В В Е Д Е Н Н Я

Проблема болю і анальгезії займає одне з центральних місць у сучасній медицині і є предметом широкомасштабного мультидисциплінарного дослідження (1, 2). В даний час ця проблема переживає період інтенсивного вивчення, характеризується надзвичайно швидким появою нових даних, концепцій, теорій, які часом навіть не встигають отримати належної смислової асиміляції, як у

Біль - не тільки симптом більшості фундаментальному, так і в теоретичному плані (1, 2, 3, 4) гострих і хронічних захворювань, але і складний психофізіологічний феномен, що залучає механізми регуляції та формування емоцій, моторні, гуморальні і гемодинамічні прояви (1, 3 , 4).

Серед різноманіття болезаспокійливих засобів провідне місце, як найбільш ефективні і специфічно діють препарати, займають наркотичні аналгетики (1, 2, 3, 4, 5).

Опіоїди завжди грали фундаментальну роль у практичній анестезіології. Включення опіоїдів в якості специфічного компонента збалансованої анестезії широко прийнято і несе в собі певні переваги (2, 4, 5). При використанні опіоїдів під час вступного наркозу індукція стає більш гладкою, менше потрібно препарату для виключення свідомості, знижується серцево-судинна реакція на ларингоскопію та інтубацію трахеї (1, 3). Сучасне уявлення про нейрофізіології болю з усією очевидністю зумовлює, що анальгетический і інші ефекти опіатів і опіоїдів представляють собою результуючі їх дії на різних рівнях центральної нервової системи (1, 3, 4).

Актуальність

Наркотичні анальгетики займають центральне місце в системі анестезіологічного забезпечення хірургічних втручань (2, 6). Їх використовують в премедикації, для потенціювання наркозу (3, 4, 6, 7, 8, 9), в якості основного компонента загальної анестезії (6, 7, 8, 9, 10), для післяопераційного знеболювання і купірування больових синдромів (2, 3, 5).

Біль є одним з найбільш поширених клінічних симптомів, що зустрічаються в практиці лікаря будь-якої спеціальності, тому проблеми знеболювання мають общемедичний характер. Складність природи проявів болю в житті і «боротьби» з нею завжди викликали інтерес клініцистів (1, 3, 4, 5, 9).

Актуальність розробок у цьому напрямку сучасної медицини демонструється щорічним кількістю наукових публікацій, присвячених проблемам болю і сталістю організацій міжнародних та регіональних з'їздів, конгресів і симпозіумів (3, 11, 12).

В останнє десятиліття клінічна фармакологія змогла запропонувати для клінічного застосування високоефективні селективні препарати і розширити показання до використання досить відомих і апробованих засобів (1, 3, 4). Сказане повною мірою відноситься і до аналгетичним препаратів. Однак, незважаючи на існуюче велика кількість коштів рекомендованих для лікування та лікування болю, проблеми лікування больового синдрому, тобто знеболювання, на жаль, і сьогодні далекі від повного вирішення (2, 3). Слід зазначити, що окрім появи нових засобів у різних областях знань відбулися істотні зрушення в підходах до розуміння механізмів розвитку больового синдрому, оцінками дії різних препаратів і методів знеболення, починаючи зі способів місцевої, загальної анестезії та завершуючи різними варіантами електростімуляціонной аналгезії і способів акупунктурних впливу ( 3, 4, 13, 14).

В даний час саме синтез коштів, передбачуваних до використання в широкій практиці, як правило, становить інтерес для анестезіології, оскільки вони не тривіальні і значно відрізняються від класичних засобів для наркозу (2, 3, 14).

Сьогодні навряд чи розумно віддавати перевагу якомусь одному методу анестезії або аналгезії, оскільки є різні способи забезпечення болеутоленія в конкретних випадках і найбільш показаних пацієнтові (3, 13, 15, 16).

Від інших областей клінічної медицини анестезіологію відрізняє те, що в межах її предмета можливе проведення досконалого вивчення особливостей механізму дії, фармакокінетики та фармакодинаміки наркотичних і аналгетических коштів, без чого неможливо широке впровадження їх у практику (1, 2, 3, 8).

Арсенал засобів для загальної анестезії за останній час значно розширився, оскільки процес створення нових препаратів стимулюється успіхами дослідників, що поглиблюють наше розуміння механізмів формування болю, фізіології процесів, що супроводжують розвиток загальної анестезії (9, 10).

Рівень розвитку сучасної анестезіології визначається успіхами фармацевтичної і медичної промисловості, важко порівняти з рівнем 20-річної давності (3, 4, 14).

Революційним моментом для анестезіології стало створення теорії про багатокомпонентності загальної анестезії, яка в даний час загальноприйнятою. Основними компонентами загальної анестезії, як відомо є: виключення свідомості, аналгезія, нейровегетативная захист, міорелаксації, управління кровообігом і метаболізмом (3, 13, 15).

Компоненти загальної анестезії тісно пов'язані між собою, свідченням чому є той факт, що в епоху мононаркозу всі вони забезпечувалися застосуванням єдиного засобу для наркозу, правда в максимальних концентраціях. Саме тому адекватне забезпечення такого компонента при комбінованій загальної анестезії, як пригнічення свідомості, підвищує ефективність аналгезії (ефекту від застосування «чистих» анальгетиків), і, певною мірою, нейровегетативної захисту (3, 4, 9, 14).

У анестезіологічному аспекті пригнічення свідомості супроводжується зниженням альгогнозіі (знання почуття болю), анальготоміей (впізнавання і диференціюванням болю) і викликає ретроградну амнезію (4, 5).

Другим, не менш важливим компонентом загальної анестезії є аналгезія, яка визначається станом медикаментозної блокади на різних рівнях центральних шляхів ноціцепціі: в термінальних відділах-місцева анестезія, на протязі - провідникова, регіонарна, на рівні центральних синапсів (ретикулярної формації) - загальна анестезія. Найбільш детальні та скрупульозні дослідження цього компонента загальної анестезії почалися лише після впровадження в практику потужних морфіноміметіков (1, 3, 4, 5).

Для забезпечення адекватної аналгезії в практичній діяльності більшість фахівців використовують такі препарати, як морфін, промедол, фентаніл, меперідін та ін (3, 9, 10, 14).

Клініцистам давно відомо, що при застосуванні морфіноміметіков в дозах, які забезпечують центральну Анальгезію, дуже високий ризик виникнення на операційному столі вагусних ускладнень, депресії дихання у післяопераційному періоді, підвищення тонусу сфінктерів шлунково-кишкового тракту та інших побічних ефектів (2, 3, 8, 13 ).

Тому, безумовно, перспективним слід вважати пошук і розробку можливостей застосування сучасних селективних препаратів на основі апробованих і зарекомендували себе схем загальної анестезії (4).

Однак вибір цих препаратів невеликий, тому створення і впровадження нових наркотичних анальгетиків представляє безперечний інтерес. В останнє десятиліття клінічна фармакологія, використовуючи сучасні можливості дослідження, змогла запропонувати для клінічного застосування високоефективні, селективні препарати і розширити показання до використання досить відомих і апробованих засобів (3, 4).

У відділі анестезіології та реаніматології НЦХ ім. Сизганова О.М. проведена клінічна апробація наркотичного анальгетика Просидол, розробленого в Інституті хімічних наук ім.Бектурова А.Б. МН АН РК, під керівництвом члена-кореспондента АН РК професора д.х.н. К.Д. Праліева.

Мета роботи: дослідити клінічну ефективність нового наркотичними аналгетиками Просидол при його застосуванні в премедикацію, як компонент наркозу і для купірування післяопераційного і хронічного больового синдрому.

Завдання:

1. Розробити спосіб застосування Просидол в премедикацію, як компонента наркозу, а також для післяопераційного знеболювання.

2. Вивчити вплив Просидол на основні функціональні системи організму.

3. Провести порівняльний аналіз ефективності Просидол з відомими анальгетиками.

Наукова новизна.

Вперше проведено комплексне дослідження двох форм нового наркотичного анальгетика Просидол в анестезіологічної практиці, як компонент премедикації, наркозу та післяопераційного знеболення. Виявлено, що Просидол не поступається за своїми фармакодинамічним параметрами промедол і фентаніл і може з успіхом застосовуватися для премедикації, інтра - та післяопераційного знеболення.

Практична цінність.

Здійснено впровадження в клінічну практику нового наркотичними аналгетиками Просидол в премедикацію, як компонента загальної анестезії, для післяопераційного знеболення та лікування хронічних больових синдромів.

1 ХАРАКТЕРИСТИКА наркотичними аналгетиками

(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Роль наркотичних аналгетиків в анестезіології (механізм дії, вплив на організм).

Арсенал засобів для загальної анестезії за останній час значно розширився, оскільки процес створення нових препаратів стимулюється успіхами дослідників, що поглиблюють наше розуміння механізмів формування болю, фізіології процесів, що супроводжують розвиток загальної анестезії (1, 2, 3). В даний час створені лікарські препарати, з наперед заданими властивостями, що забезпечують той чи інший компонент захисту пацієнта від хірургічного стресу (3, 13, 14). Природничі успіхи в фармакохіміі, фармакології і токсикології сприяють впровадженню в клінічну практику все нових і нових як інгаляційних, так і неінгаляційного анестетиків які з часом або замінюються новими, більш сучасними засобами, або широко починають використовуватися в клінічній практиці (2, 3, 9). Тим не менш, до цих пір спостерігається стійка тенденція до переважного використання неінгаляційного способів загальної анестезії (1, 3, 4, 9).

Загальну анестезію, як відомо, характеризують декілька компонентів, основними з яких є: амнезія, аналгезія, нейровегетативная блокада, міорелаксації, управління кровообігом і метаболізмом (4, 5).

З моменту формування понять про компоненти загальної анестезії ці уявлення міцно увійшли в клінічну анестезіологію і сприяли розробці сучасних комбінованих методів наркозу (4, 5).

Аналгетіческій компонент загальної анестезії в даний час забезпечується в основному препаратами морфінової ряду: петидином, метадоном, рацеморфіном, фентанілом, суфентанілом, альфентанілом та ін (1, 3, 9). Анестезіологічна практика досить довго і певною мірою успішно обходилася без цих препаратів, проте після ери безроздільного «панування» інгаляційних засобів для наркозу, успіхи фармакології визначили розвиток і широке впровадження в практику неінгаляційного препаратів, за допомогою яких в подальшому були розроблені нові неінгаляційний методи загальної анестезії (1, 2, 3, 4, 5).

З певністю можна сказати, що результати досліджених механізмів аналгезії (при забезпеченні цього компонента загальної анестезії), стимулювали пошук і створення нових препаратів з певними заданими властивостями, при чому дослідники, як правило, планували створення засобів, які мають при максимальному анальгетичну ефекті дії мінімумом побічних і токсичних властивостей, а також відсутністю звикання (4, 6, 8, 13, 15).

Незважаючи на успіхи електроанальгезії, рефлексотерапії, інших методів знеболення, фармакотерапія болю не втрачає своєї актуальності. Проблема болю є однією з найважливіших в медичній науці, оскільки вона має велике не тільки медико-біологічекі, але соціально-економічне значення (2, 3, 5, 15).

Відкриття опіатних рецепторів і антагоністів наркотичних аналгетиків, типу налоксону, в значній мірі збільшувало можливості вишукування нових анальгетиків та їх антагоністів, вивчення механізму анальгетического ефекту морфіноподібних речовин, а також з'ясування причин психічної та фізичної залежності, що виникають під їх впливом (3, 17, 18, 19).

В останні роки в створенні нових анальгезирующих коштів досягнуто певних успіхів. Дуже значні вони і у вивченні механізмів дії анальгетиків (3, 20). Виявлення простогландинов, енкефалінів, з'ясування альгогенів й анальгетичної ролі цих та ряду інших ендогенних речовин, а також відкриття опіатних рецепторів створили нову основу для розуміння механізмів болю і процесів знеболювання і стимулювали пошук нових аналгетичних засобів (3, 13).

За сучасними уявленнями клітинні рецептори, у тому числі рецептори нейронів, є білкові ділянки клітинної мембрани, селективно зв'язують відповідні біологічно активні речовини (17, 18). При цьому відбувається зміна її проникності, що супроводжується пересуванням іонів, а отже, переміщення електричних зарядів, що змінюють функцію і метаболізм клітини в цілому (1, 2, 4, 17, 18, 20).

Зрозуміло можливі й інші принципи впливу хімічних сполук на нейрони та інші клітини, прикладом чого може бути фізико-хімічний спосіб дії загальних і місцевих анестетиків (20, 21).

В останні роки поруч авторів (17, 18, 22) було доведено наявність у структурах ЦНС спеціальних рецепторів для деяких нейротропних речовин, в тому числі і для опіатних анальгетиків. Точкою дії наркотичних анальгетиків в ЦНС є рецептори опіатів (17, 20, 23, 24). Вони розташовані гетерогенно в різних структурах ЦНС і в деяких внутрішніх органах, при цьому найбільша щільність опіатних рецепторів відзначається в аферентних шляхах проведення больової чутливості (наприклад, в желатинової субстанції спинного мозку, в деяких ядрах таламуса) (17, 24, 25, 26, 27 ). Характерним для рецепторів опіатів є стереоспеціфічность і оборотність зв'язування з наркотичними аналгетиками (17, 20). Антагоністи наркотичних анальгетиків, маючи більший аффинитет (число зайнятих речовиною рецепторів) до рецепторів опіатів, витісняють їх і самі зв'язуються з цими рецепторами (3, 4, 26). Однак, незважаючи на появу в клінічній практиці нових синтетичних анальгетиків, велике значення в практиці продовжують мати наркотичні анальгетики (група морфіну і його аналогів) внаслідок їх неперевершеною здатності до болеутоленія (1, 14, 15, 28).

Класичним представником наркотичних анальгетиків - опіатів - є морфін, виділений з опійного маку ще в 1803 році. Морфін - основний алкалоїд опійного маку, де його вміст коливається від 3 до 23% (3, 4, 24, 25).

В останні роки уточнені термінологічні критерії, згідно з якими болезаспокійливі сполуки, що містяться в соку опійного маку прийнято називати опіатами, речовини іншої хімічної будови, близькі за фармакологічних ефектів до опіатів, - опиоидами або опіатоподбнимі речовинами (25, 26, 29).

За вибірковості і характером їх впливу на опіатні рецептори наркотичні анальгетики поділяються на кілька груп: морфіноподібні агоністи - морфін і його похідні, промедол, фентаніл та його похідні, метадон, еторфін, трамадол; змішані агоністи - антагоністи - пентазоцин, налбуфін, налорфін, корфанол; часткові (парціальні агоністи) - бупренорфін (1, 3, 29, 30, 31)

Формули наркотичних анальгетиків: (1, 3)

Нейрональні механізми болезаспокійливого дії наркотичних аналгетиків і опіоїдних пептидів

Сучасні уявлення про нейрофізіології болю з усією очевидністю зумовлюють, що аналгетичний ефект опіатів і опіоїдів представляє собою, по суті, результуючу їх дії на різних рівнях центральної нервової системи (2, 4). Слід зазначити, що з'явилися 6 - 8 років тому дані про периферичному механізмі їх болезаспокійливого дії не підтверджуються дослідженнями останніх років, у яких переконливо показано, що морфін і фентаніл не змінюють активність полімодальних ноцицептивних С-волокон ні при внутрішньовенному введенні, ні при аплікації на аферентні нерви (1, 32, 33, 34). В даний час слід вважати загальновизнаним, що передача ноцицептивних сигналів первинно змінюється вже на рівні спинного мозку і що сегментарні механізми дії опіатів і опіоїдів грають істотну роль у реалізації їх болезаспокійливого ефекту (34, 35, 36).

Виборчі впливу опіатів на ноцицептивних відповіді відповідають добре відомим клінічним даними про зменшення перцепції болю без зміни інших сенсорних відчуттів (34, 36, 37).

Гнітюче дію опіатів і опіоїдних пептидів на нейрональну активність спинного мозку може реалізуватися різними механізмами (29). Встановлено, що значне пригнічення клітин V шару під впливом морфіну відбувається лише тоді, коли він вводиться в область желатінозной субстанції (1, 17, 34, 37, 38). При введенні в желатинозную субстанцію-енкефалінів, на відміну від морфіну, пригнічував відповіді клітин V шару не тільки на ноцицептивную, але і на неноціцептівную стимуляцію і навіть зменшував їх спонтанну активність (1, 17, 36).

Болезаспокійливий ефект опіатів і опіоїдів при внутрішньовенному введенні може значно варіювати, що, мабуть, обумовлено різною роллю сегментарного компонента аналгезії в окремих препаратів (24, 26). Так, бупренорфін, у якого при парентеральному введенні анальгетическая активність в 1000 разів вище, ніж у морфіну, при інтратекальному введенні викликає аналгезії, рівну морфінової (1, 4, 8, 38). Досить імовірно, що болезаспокійливу дію бупренорфіну в більшій мірі в порівнянні з морфіном реалізується на супрасегментарних рівні, оскільки при мікроін'єкції в періакведуктальную область він викликає Анальгезію в 1000 разів більшу, ніж морфін (1, 8, 13, 36). Крім того, значення сегментарного компонента в механізмі болезаспокійливого дії опіатів при субарахноїдальному їх введення має оцінюватися дуже обережно, оскільки аналгезія в цих випадках виникає в результаті досить високої локальної концентрації опіатів і може варіювати в окремих препаратів в залежності від їх ліпофільності, як було показано у відношенні морфіну і петидину (1, 36, 37, 39, 40, 41).

Болезаспокійливу дію опіатів при системному введенні обумовлено їх впливом як на сегментарному, так і супрасегментарних рівнях, причому в останньому випадку змінюються впливу, що регулюють формування висхідного ноцицептивного потоку в спинному мозку (36, 39, 41, 42). Про сегментарному дії системно введених опіатів свідчать дані про збереження їх анальгетичного ефекту після перерізання дорсолатеральних канатиків спинного мозку або після повної спіналізаціі. Показано, що морфін, промедол, фентаніл, пентазоцин, дозозалежно і налоксонобратімо гнітили флексорний рефлекс і імпульсну активність у вентролатеральних трактах спинного мозку (1, 41, 43).

Зазвичай аналгетичний ефект опіатів і опіоїдних пептидів пояснюють їх постсинаптическим дією (44, 45). Як показано з використанням методу внутрішньоклітинної реєстрації, опіати і опіоїди викликають гіперполяризацію мембрани як нейронів заднього рогу спинного мозку, так і нейронів мезентериального сплетення і війчастого ганглія in vitro (1, 41, 45, 46). Крім того, наркотичні анальгетики та опіоїди налоксонобратімо усували деполяризацію і збільшення провідності мембрани, викликані глутаматом і ацетилхоліном (45, 46, 47, 48). З іншого боку, вже сам факт виборчого пригнічення відповідей клітин заднього рогу спинного мозку на ноцицептивних стимули дає підставу вважати, що воно обумовлено впливом анальгетиків і на пресинаптичних рівні. Крім того, відомо, що опіатні рецептори в спинному мозку локалізуються не тільки пост -, а й пресинаптичних (1, 48, 49, 50).

Однак дані про електрофізіологічних проявах пресинаптичного дії опіатів, що лежить в основі їх болезаспокійливого ефекту, досить суперечливі, що в першу чергу визначається різноманітністю уявлень про пресинаптичних механізмах формування висхідного ноцицептивного потоку на сегментарному рівні (50, 51, 52, 53).

Болезаспокійливу дію опіатів і опіоїдних пептидів реалізується і на супрасегментарних рівні за рахунок порушення проведення збудження по дифузної афферентной системі на рівні таких її основних релейних ланок, як ретикулярна формація стовбура головного мозку і середнього мозку (52, 53, 54, 55).

ноціцеп-сходячи-структур

Принциповим механізмом специфічного болезаспокійливого дії опіатів і опіоїдів слід вважати пригнічення нейронів, пов'язаних з ноцицептивної афферентаціей, і зниження їх активації через конвергірующіе на них високопорговие ноцицептивних входи (46, 49). Так, Електрофоретичне підведення морфіну і метенкефаліна завжди стереоспеціфіческі і налоксонобратімо пригнічує активність нейронів блакитної плями, що має велику щільність опіатних рецепторів і бере участь у регуляції больової чутливості (1, 3, 46, 54, 55, 56, 57).

Можна вважати, що в останні роки в цілому сформульовано уявлення про болеутоляющем дії опіатів і опіоїдів і досягнуто спільне розуміння зайвої категоричності існували раніше контраверсій про виключно сегментарних або супрасегментарних механізмах опіатної аналгезії (56, 57, 58, 59, 60, 61). Запропоновано досить багато функціональних схем, згідно з якими ця аналгезія формується як за рахунок безпосереднього гноблення релейних нейронів спинного мозку і особливо їх активації через високопорогова ноцицептивних входи, так і в результаті посилення опіатами низхідного гальмування з різних антіноціцептівних структур центральної нервової системи (1, 55, 56 , 57, 58, 59)

ВИСНОВКИ

1 Просидол має виражену аналгетичну активність, підвищуючи пороги больової чутливості на 25-45%, зменшуючи психоемоційний сприйняття болю, попереджаючи і коррегіруя гемодинамічні та метаболічні прояви больового синдрому.

2 У ряду відомих наркотичних анальгетиків по ефективності Просидол займає наступну позицію:

фентаніл> Просидол> промедол.

3 Просидол слід застосовувати для премедикації, інтра-і післяопераційної аналгезії, а також для лікування гострих і хронічних больових синдромів у різних категорій хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1 Для премедикації Просидол слід застосовувати в дозі 142 мкг / кг (у середньому 1 мл 1% розчину), що вводиться внутрішньом'язово за 1 годину до операції.

Для премедикації Просидол також застосовують у вигляді таблеток у дозі

0,01-0,025 г (в середньому 1-2 таблетки) за 1 годину до ввідного наркозу.

2 Як компонента наркозу Просидол застосовують у дозі 200-300 мкг / кг / год, для кардіохірургічних операцій на відкритому серці-500-600 мкг / кг / год.

3 Для лікування больових синдромів Просидол застосовують у дозі 10 мг (1,0 мл 1% розчину) 1-2 рази на добу або сублінгвально - у дозі 0,025-0,075 г / добу.

Список використаної літератури

1. Михайлович В.А., Ігнатов Ю.Д. Больовий синдром / / Л., 1990 - 336 с.

2. Белоярцев Ф.Ф. Компоненти загальної анестезії / / М., 1979 - 215 c.

3. Вейн А.М., Авруцький М.Я. Біль та знеболювання / / М., 1997 - 280 с.

4. Авруцький М.Я., Ширяєв В.С., Смольников П.В. Морадол / / М., 1990 - 80 с.

5. Алієв М.А., Храпов А.В., Кургузкін А.В., Верболовіч В.П. Адекватність загальної анестезії / / Алма-Ата, 1992 - 168 с.

6. Белоярцев Ф.Ф. та ін Критерії адекватності загальних компонентів анестезії / / Матеріали 3-го Всесоюзного з'їзду анестезіологів і реаніматологів, Рига - 1983 - с. 9-10

7. Бунятян А.А. та ін Застосування моніторної - комп'ютерних систем для оцінки адекватності анестезії / / Матеріали 3-го Всесоюзного з'їзду анестезіологів і реаніматологів, Рига - 1983 - с.13-14

8. Белоярцев Ф.Ф. Центральна аналгезія - один з методів захисту організму від операційної травми / / Анестезіологія і реаніматологія - 1977 - № 3 - с. 41-47

9. Женіло В.М., Белявський А.Д., Лисов І.П. Сучасна концепція загальної анестезії / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.111

10. Женіло В.М., Бичков А.А. До питання про механізм потенціювання загальної анестезії / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.111

11. Бунятян А.А. та ін Атаралгезія / / Будапешт, 1983 - с. 3-5

12. Дарбінян Т.М. Критерії адекватності загальної анестезії / / Матеріали 3-го Всесоюзного з'їзду анестезіологів і реаніматологів, Рига - 1983 - с. 31-32

13. Осипова Н.М. Місце внутрішньовенної анестезії в анестезіології / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.195

14. Осипова Н.А., Береснєв В.А., Абузарова Г.Р., Лосєва Н.А. Нові аспекти лікування больових синдромів / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.195

15. Голуб І.Є., Малишев В.В., Чижова Є.О., Скатов Б.В. Нові аспекти підвищення якості анестезіологічної захисту при оперативних втручаннях / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.91

16. Войтович О.В., Кустов В.М., Кияшко О.Л., Лопушан А.І. Анестезіологічне посібник хворим похилого віку / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.81

17. Татів А.А., Карелін А.А. Опіатні рецептори, ендорфіни та їх антагоністи / / Анестезіологія і реаніматологія - 1984 - № 3 - с. 52-60

18. Stanly TH Opiates, receptors and the new anesthetic deliveri systems / / Cardithorac Anesth. - 1987 - p. 503-509

19. Hug CC, Jr. Djts opioid anesthesia exist / / Anesthesiolоgy - 1990 - № 73 - p. 1-4

20. Овечкін М.А., Гнєздилов А.В. Біль в Європі / / Огляд матеріалів 2-го конгресу Європейської асоціації з вивчення болю / / Анестезіологія і реаніматологія - 1998 - № 5 - с. 64-67

21. Авакян О.М. Фармакологічна регуляція адренорецепторв - М., 1988 112с.

22. Балткайс Я.Я., Фатєєв В.А. Взаємодія лікарських засобів - М., 1991 - 145С.

23. Гологірський В.А. Метаболічні зміни як критерій адекватності деяких видів комбінованої загальної анестезії / / Анестезіологія і реаніматологія - М., 1984 - с.16-19

24. Беркович О.М., Кузнєцова О.Ю. Патофізіологія та фармакологія болю - М., 1993 - с. 153

25. Бутакова С.С., Дмитрієв А.В., Дарінскій Ю.А. Фармакологія болезаспокійливих засобів в експерименті і клініці - Л., 1990 - с. 200-207

26. Бутакова С.С., Ігнатов Ю.Д. Патофізіологія та фармакологія болю - 1993 - с. 155

27. Денисенко П.П. Холінергічні елементи в механізмі болю та фармакотерапії болю / / Фармакологічні аспекти знеболювання - Л. 1983 - 140 с.

28. Татів А.А., Петров О.В., Какурін Ф.Ф., Вагіна М.А., Зетілов В.Б. Дослідження анальгетичної компонента премедикації методом теплової сенсометріі / / Анестезіологія і реаніматологія - 1983 - № 1 - с. 18-20

29. Громов Л.А. Шляхи створення знеболюючих засобів на основі опіоїдних нейропептидів / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород, 1991 - с. 56

30. Никода В.В., Лебедєва Р.Н., Маячкін Р.Б. Застосування контрольованої пацієнтом аналгезії в ранньому післяопераційному періоді / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень - Москва, 1998 - с.188

31. Осипова Н.М., Ветшева М.С., Данильченко Т.А., Євдокимов Є.А. Операційний ризик, загальне знеболювання та інтенсивна терапія в онкологічних хворих з обмеженими функціональними резервами / / Методичні рекомендації - М., 1994 - 24 с.

32. Панов А.В. Болезаспокійливу дію наркотичних анальгетиків, клофеліну та їх вплив на зрушення артеріального тиску при вісцеральної болю / / Дисертація канд. мед. Наук 1989 - 140 с.

33. Половинкин П.В., Марютіна П.В., Кондратьєв О.М., Тихомиров Д.М. Післяопераційне знеболення хворих (від наркотичних до ненаркотичні аналгетики) / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень - Москва, 1998 - с.203

34. Шварц Г.Я. Актуальні проблеми лікарського знеболювання - Л., 1988 - с. 61-62

35. Петрова В.В., Осипова Н.А., Береснєв В.А. Оптимальні компоненти післяопераційного знеболювання / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень - Москва, 1998 - с.198

36. Зайцев А.А. Актуальні проблеми лікарського знеболювання - Л., 1988 - с.24-28

37. Freye E. Opioid in der Medicin. Wirkung und Einsatzgebiete centraler Analgetika (Springer, Berlin - Heidelberg - New-York - Tokyo - London - Paris, 1990)

38. Freye E. Opioid Agonists, Antagonists and Mixed Narcotic Analgesics. Theoretical backrgound and consederations for practical use (Springer, Berlin - Heidelberg - New-York - Tokyo - London - Paris, 1987)

39. Muller H. et al. Intra and post - operative interaktions zwischen den beiden opioiden Fentanyl and Budivnorphin / / Anatsthesist, 1986 - vol.35 - р. 219-225

40. Sear JW et al. Disposition of nalbufine in patients undergoing general anesthesia / / Br. S. Anesth., 1987 - vol. 59 - р.572-575

41. Wite PF et al. Comparison of alfentanyl with fentanyl of out patient anesthesia / / Anesthesiology, 1986 - vol. 64 - р. 99-105

42. Freye E. Klinische Imdikationsbereiche der opioid Agonisten, Agonisten - Antagonisten and der reinch Antagonisten / / Schmers., 1986 - vol. 2 - р. 44-45

43. Закусов В.В. та ін Новий клас антагоністів наркотичних анальгетиків / / Вісник АМН СРСР, 1980 - № 9 - с. 48-51

44. Калюжний Л.В. Фізіологічні механізми регуляції больової чутливості / / М., 1984 - 216 с.

45. Freye E., Ciaramelli F. New aspect in der schmers therapie mit opioiden-theoretischer Hintergrungen / / Anesthesiol. Reanim., 1987 - vol. 12 - р. 3-18

46. Чурюканов В.В. Болезаспокійливі засоби: порівняльна оцінка, механізми дії, перспективи / / Анестезіологія і реаніматологія - 1998 - № 5 с.5

47. Блінов А.В., Литовченко В.С. Особливості післяопераційного знеболювання у хворих з високим ступенем невротизації / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998, с.65

48. Raja SN et all. Peripheral mechanisms of somatic pain / / Anesthesiology-1988-№ 68, p. 571-590

49. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія - М., 1997 - 289 с.

50. Рудіченко В.М., Славнов В.М., Комісаренко І.В. Опіоїди та їх антагоністи у регуляції секреції вазопресину: огляд / / Анестезіологія і реаніматологія - 1992 - № 4 - с. 74-78

51. Керівництво з профілактичної медицини постійного комітету США з профілактичної медицини: Переклад з англійської - М.: Нова слобода, 1993

52. Рід А.П., Каплан Дж. А. Клінічні випадки в анестезіології - М., 1995 - 183 с.

53. Лоуренс Д.Р., Беніта П.М. Клінічна фармакологія М., 1991 - 322 с.

54. Hardman JG, Limbird LE Goodman and Gilmans the Phаrmacological Basis of Therapuitics 9-th Ed. / Eds-in-chief / / 1996

55. Брагін Є.О. Нейрохимические механізми регуляції больової чутливості / / Успіхи фізіологічних наук - 1985 - № 1 - с.21-42

56. Вальдман А.В., Бабаян Е.А., Звартау Е.Е. Психофармакологические та медико-правові аспекти токсикоманій / / М., 1988 - с. 288

57. Виноградов В.А., Смагін В.Г., Тітов М.І. Синтетичні пептиди як лікарські речовини / / Нейропептиди в експерименті та клінічній практиці - М., 1986 - с. 3-7

58. Дмитрієв О.В. Оцінка спектру активності болезаспокійливих засобів за допомогою багатофакторного регресивного аналізу / / нейрофармакологічні регуляція больової чутливості - Л., 1984 - с. 34-53

59. Дурінян Р.А., Решетняк В.К., Брагін Є.О. Нейрофізіологічні і нейрохимические механізми рефлекторної анальгезії / / Сенсорні системи, сенсорне взаємодія, протезування - Л.: Наука - 1983 - с. 110-120

60. Булаєв В.М. Рецептори опіатів і їх ліганди / / Підсумки науки і техніки - 1982 - Т. 13 - с. 101-144

61. Звартау Е.Е. Рецепторні аспекти опіатної толерантності / / нейрофармакологічні регуляція больової чутливості - Л., 1984 - с. 129 - 140

62. Ігнатов Ю.Д. Сегментарні механізми болезаспокійливого дії опіатів і опіоїдних пептидів / / Нйропсіхофармакологія болезаспокійливих засобів - Л., 1986 - с. 9-29

63. Лиманський Ю.П. Фізіологія болю / / Київ, 1986 - 96 с.

64. Kehlet H. Surgical stress: the role of pain and analgesia / / Br.J.Anetsth., 1989; 63, p.189-195

65. Баден Д. Фармакогенетіческіе аспекти анестезії / / Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переклад з англійської мови) - Архангельськ - 1993 - с. 5-8

66. Олккола К. Часто зустрічаються лікарські взаємодії в анестезіології / / Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переклад з англійської мови) - Архангельськ - 1993 - с. 9-12

67. Стенлі Т. Основи фармакології фармакокінетики опіоїдів / / Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переклад з англійської мови) - Архангельськ - 1993 - с. 55-57

68. Бовілл Дж. Використання опіоїдів для анестезії / / Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переклад з англійської мови) - Архангельськ - 1993 - с. 58-60

69. Цибуляк Г.Н., Корнілов В.А., Губар Л.М. Загальні принципи лікування травматичної хвороби / / Дерябін Р.І., Насонкін О.С. Травматична хвороба - Л., 1987 - с. 178-200

70. Бєляков В.А., Амбрамян А.Х., Загреков В.І., Соловйов І.К., Колесов М.В. та ін Купірування гострого больового синдрому після операцій у травматолого - ортопедичних хворих / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень - Москва, 1998 - с.64

71. Dahl JB, Kehlet H. Et all. Prevention of postoperative pain by balansed anesthesia / / Br.J.Anetsth., 1990; 64 p.518-520

72. Сафронов А.Г., Кузьмін А.В., Пчелінцев М.В. та ін Клініко-експериментальне вивчення наркогенний властивостей агоніст - антагоністів опіатних рецепторів і досвід їх застосування в наркологічній практиці - М., 1994 - № 4 - с. 13-16

73. Фрей Є. До питання про практичне застосування опіоїдних антагоністів / / Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переклад з англійської мови) - Архангельськ - 1993 - с. 62-67

74. Осипова Н.А. Оцінка ефекту наркотичних, аналгетичних та психотропних засобів в клінічній анестезіології / / Л., 1988 256 с.

75. Davis P., Cook D. Clinical pharmacokinetics of the newer intravenous anaesthetic agents / / Clinical Pharmacokinetics - 1986 - р. 18-35

76. Mehlich D. Narcotic agonist - antagonist: a brief historical reviaw with clinical application / / Clinical Res. Pract. and Drug Regul. Affairs-1986-vol. 4 - р. 367-379

77. Freye E. Opioidagonists, antagonists and mixed narcotic analgesics: Theoretical background and considerations for practical use / / Berlin: Springer Verlag - 1987 - р. 108

78. Зайцев А.А., Ігнатов Ю.Д. Нейропсіхофармакологія болезаспокійливих засобів - Л., 1986 - с. 20 - 43

79. Бунятян А.А. Актуальні питання тотальної внутрішньовенної анестезії / / Вісник інтенсивної терапії; Актуальні питання загальної анестезії і седації - М., 1998 - с. 1-5

80. Прошина І.В. з співавт. Анестезіологічне забезпечення оперативних лапароскопій в гінекології / / Вісник асоціації акушерів - гінекологів - 1995 - № 3 - с. 76-80

81. Трифонова Н.А. з співавт. Особливості анестезіологічного забезпечення лапароскопічних втручань / / Вісник інтенсивної терапії - 1996 - № 1 - с. 11-16

82. Hare BD The opioid analgesics: rational selectional of agents for acute and chronic pain / / Hosp. Formul., 1987 - vol.22 - р. 64-86

83. Ігнатов Ю.Д. Сегментарні механізми болезаспокійливого дії опіатів і опіоїдних пептидів / / Нейропсіхофармакологія болезаспокійливих засобів - Л., 1986 - с. 9-29

84. Duggan AW Pharmacology of descending control systems / / Phil. Trans. R. Soc. London, 1985 - vol. 308 - р. 375-391

85. Martin WR Pharmacology of opioids / / Pharmacol. Rew. - 1984 - vol.35 - р. 283-322

86. Yaksh TL, Noneihed R. The physiology and pharmacology of spinal opiates / / Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1985 - vol.25 - р.433-467

87. Ігнатов Ю.Д. Ендогенні болезаспокійливі системи мозку та їх зміни під впливом опіатів і опіоїдів / / Актуальні проблеми лікарського знеболювання - Л. - 1988 - с.7-29

88. Ігнатов Ю.Д., Зайцев А.А., Михайлович В.А., Старшнов В.І. Адренергічні аналгезія / / СП.б - 1994 - с. 32-46

89. Лемін Є.Ю. Експериментальна та клінічна фармакологія - М., 1995 т.58 - № 4 - с. 58-60

90. Berge OG Regulation of pain seusitivity - Cefalgia - 1986 - Supll. 4 - р. 21-31

91. Hammond DL Pharmacology of central pain-modulating network (diogenic amines and nonopioid analgetics) / / Adv. Pain. Res. Ther. - 1985 - vol. 9 - р. 499-511

92. Зайцев А.А. Фармакологігіческій аналіз опіоїд - і адренергічних механізмів регуляції гемодинамічних ноцицептивних реакцій / / нейрофармакологічні регуляція больової чутливості - Л., 1984 - с. 53-74

93. Келет Х. Анальгезія і відповідна реакція на хірургічний стрес / / Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переклад з англійської мови) - Архангельськ - 1993 - с. 43-46

94. Лемнанн К. Післяопераційне знеболювання / / Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переклад з англійської мови) - Архангельськ - 1993 - с. 69-71

95. Зайцев А.А., Ігнатов Ю.Д. Нейрохімічних аналіз ролі адренергічних процесів у регуляції болю / / Нейропсіхофармакологія болезаспокійливих засобів - Л., 1986 - с. 30-43

96. Fields HL, Heinricher MM Anatomy and physiology of a nociceptive modulatory system / / Phil.-Trans. R. Soc. London - 1985 - vol. 308 - р. 361-375

97. Shipley M. Болі в області кисті і зап'ястя / / Російський медичний журнал - 1995 - Т. 2 - № 4 - р. 221-226

98. Wetchler BV, General anesthesia for the ambulatory surgery patiens / / Clin.in Anesth. Proc. of a Symp. - 1986 - Vol 132 - р. 37-47

99. Ветшева М.С. Адренергічних засобів клофелін, як компонент загального та післяопераційного знеболювання / / Автореферат дисертації кандидата медичних наук - М., 1990

100. Осипова Н.А., Ветшева М.С., Долгополова Т.В. Спеціальні компоненти загальної анестезії та післяопераційної інтенсивної терапії в онкології / / Посібник для лікарів - М., 1997 - 218 с.

101. Davison JK, Gaudon M., Malledant Y. et al. Clinical Anesthesia Procedures of the Massachusetts General Hospital. 4-th Edition - 1993 - 711 p.

102. Koch E., Treed RD, Schulte am Esch J., Broom B. Modulation of Pain - Related Somatosensory Evoked Potential by General Anesthesia / / Anesth. Analg. - 1990 - v. 71 - p. 225-230

103. Осипова Н.М., Петрова В.В., Ветшева М.С. Синтетичні опіоїди в онкохірургії (трамадол, налбуфін, бупренорфін, буторфанол) / / Посібник для лікарів - М., 1997 - 168 с.

104. Артамошіна М.П., ​​Никодим В.В., Судьін В.І. Знеболювання налбуфіном, бупренорфіном і морфіном пацієнтів з травмою опорно-рухового апарату в умовах швидкої допомоги / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.57

105. Гольятіна І.А., Палехова А.В. Оцінка ефективності буторфанолу в лікуванні хронічного больового синдрому / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с. 92

106. Богданов О.Г. Вплив морфіну на нейрофізіологічні механізми регуляції гемодинамічних ноцицептивних реакцій / / Нейропсіхофармакологія болезаспокійливих засобів - Л., 1986 - 208 с.

107. Osborne R., Joels S. Morphine and metabolite behavior after different routes of morphine administraition: demonstraition of the active metabolite morphine - 6 - glucuronide / / Clin. Pharm. - 1990 - № 47 - 12-19

108. Свиридов С.В. Спеціальні неопіатних компоненти загального знеболювання при великих абдомінальних операціях в онкології / / Автореферат дисертації кандидата медичних наук - М., 1992 - 22 с.

109. Зільбер А.П. Клінічна фізіологія для анестезіолога - М., 1984 - 480 с.

110. Зільбер А.П. Респіраторна медицина / / Етюди критичної медицини том 2 - Петрозаводськ, 1996 - 479 с.

111. Semenkovich CF Clinical effect of morphine sulfate / / Am. J. Med. - 1985 - vol. 79 - р. 325-330

112. Schurig JE, Cananagh RL The effects of butorphanol and morphine on pulmonary mechanics, arterial blood divssure and venous plasma histamine levels in anesthesiology dogs / / Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1978 - р.296-304

113. Осипова Н.М. Сучасні принципи клінічного застосування анальгетиків центральної дії / / Анестезіологія і реаніматологія - 1994 - № 4 - с. 16-21

114. Лебедєва Р.Н., Никодим В.В. Сучасні аналгетичний засіб і нові методи їх застосування / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.151

115. Ліхванцев В.В. Практичний посібник з анестезіології / / М., 1998 - 283 с.

116. Greeley WJ, de Bruin NP Changes in sufentanyl pharmacokinetcs within the neonatal period / / Anest. Analg. -1988 - № 67 - p. 86-90

117. Осипова Н.А., Абрамов Ю.Б., Єфімова Н.В., Рибакова Л.В., Сергієнко С.І. Об'єктивна оцінка анальгетічеського ефекту фентанілу і деякі фактори, що впливають на ефективність анальгетиків / / Анестезіологія і реаніматологія - № 2 - с.44-48

118. Фрей Є. До питання про практичне застосування опіоїдних антагоністів / / Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переклад з англійської мови) - Архангельськ - 1993 - с. 62-67

119. Чіченков О.М. Аналгетичні властивості різних лігандів опіоїдних рецепторів / / Анестезіологія і реаніматологія - 1994 - № 4 - с. 5-9

120. Ackerman WE, Juneja MM, Colclough CW, Guiler JM A comparison of epidural fentanyl, budivnorphin and butorphanol for the mentgement of post cesarean section pain / / Anesth. Rev. - Vol / Iss Pg. - 1989 - № 16 / 3 - р. 37-40

121. Wite PF, Coc V., Shafer A. Comparison of alfentanyl with fentanyl for outpatient anеsthesia / / Anesth. - 1986 - Vol 64 - р. 99-105

122. Freye E. Klinisch indikationsbereiche der opioid Agonisten, Agonisten-Antagonisten und der reinch Antagonisten / / Schmer. - 1986 - Vol 1.2 - р. 44-54

123. Матросов В.І., Карташов О.М. Модифікована методика анестезії з використанням препаратів для НЛА / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, Москва - 1998 - с.169

124. Грінберг Б.І., Левіт А.Л. Коіндукція в наркоз медозаламом і фентанілом / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей та повідомлень, Москва - 1998 - с.95

125. Davis PJ, Cook DR Clinical pharmacocinetics of the newer intravenous anesthetic agents / / Clin. Pharmacokinet. - 1986 - vol.11 - р. 18-35

126. Coldstein G. Pentazocine / / Drug and Alcohol Depend. - 1985 - vol. 14 - р. 313-323

127. Fredman M. A comparison of bydivnorphine and pentazocine for the relief of postoperative pain / / Atr. Med. J. - 1986 - vol - р. 27-29

128. Никода В.В., Лебедєва Р.Н., Артамошін М.П., ​​Стороженко І.М. Порівняльна оцінка застосування налбуфін і бупренорфіну в умовах надання догоспітальної допомоги / / Анестезіологія і реаніматологія - 1998 - № 5 - с. 23-27

129. Freye E., Ciaramelli F., Fournel M. Nalbuphine versus pentazocin in postoperative pain after orthopedic surgery. A double-blind study / / Schmers. - 1986 - Vol 3 - р. 101 - 105

     
     

130. Joyse TH, Kubiek MF, Skjonsby BS, Jones MM Efficacy of transnasal butorfanol tartraet in postepicistostomy pain; a model to assess analgesia / / Clin.Ther. - 1993 - Vol 15 (1) - р.160-167

131. Phillip BK, Scot DA, Freiberger D., Gibbs A., Hunt C., Murray E. Butorphanol compared with RR fentanyl in general anesthesia for ambulatory laparoscopy / / Canad. J. Anesth. - 1991 - Vol 33 (2) - р. 183-189

132. Schwesinger WH, Reynolds JC, Harshaw L., Frakes A. Transnasal butorphfanol and DH intramuscular meperidin in the treatment of postoperative pain / / Adv. Ther. - 1992 - Vol / Iss / Pg. 9 / 3 - р. 123-129

133. Авруцький М.Я., Смольников П.В., Ширяєв В.С. Стодоли - альтернатива наркотичних анальгетиків - М.: Ультра-Мед, 1994 - 186 с.

134. Арінова А.А., Богданов О.Г., Зайцев А.А. та ін Болезаспокійлива дію серотонінергічних засобів - М., 1994 - № 4 - с. 9-13

135. Ігнатов Ю.Д., Страшнов В.І., Зайцев А.А. Нові можливості застосування центральних адренопозітівних препаратів в анестезіології / / Анестезіологія і реаніматологія - М., 1994 - № 4 - с. 33-36

136. Кукшкін М.Л., Решетняк В.К., Воробейчік Я.М. Нейрогенні больові синдроми та їх патогенетична терапія / / Анестезіологія і реаніматологія - 1994 - № 4 - с.36-41

137. Маркевич А. Клінічна хронофармакологіі. Значення біоритмів у терапії / / Новини фармації та медицини - 1994 - № 6 - с. 130-137

138. Машковский М.Д. Лікарські засоби - М., 1993

139. Осипова Н.А., Петрова В.В., Новиков Г.А. та ін Норфін в онкологічній клініці - М., 1992 - с. 3-7

140. Осипова Н.А. Сучасні принципи клінічного застосування анальгетиків центральної дії / / Анестезіологія і реаніматологія - 1994 - № 4 - с. 16-21

141. Осипова Н.А., Чиссов В.І. Пропозиція по модифікації традиційної триступеневої схеми фармакотерапії хронічного болю у інкурабельних онкологічних хворих / / Анестезіологія і реаніматологія - 1994 - № 4 - с. 30-33

142. Осипова Н.А., Новіков Г.Н., Ветшева М.С., Прохоров Б.М. та ін Перший досвід застосування нового вітчизняного наркотичного анальгетика Просидол в онкології / / Анестезіологія і реаніматологія - 1994 - № 4 - с. 53-57

143. Хліенко Ж.Н., Моїсеєва Л.М., Куриленко В.М., Прале К.Д., Ю В.К., Попова В.Ф., Іванова Р.А. Фармакологічні властивості Просидол - нового ефективного анальгетика / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с. 103

144. Прале К.Д., Ю В.К., Фомічова Є.Є. та ін Похідні пиперидина: взаємозв'язок структури з знеболюючою активністю / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с. 106

145. Осипова Н.М., Новіков Г.А., Петрова В.В., Береснєв В.А. Опіатні і опіоїдні анальгетики в лікуванні гострого та хронічного больового синдрому / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с.140

146. Кулик В.Ф., Белогорохов С.А., Слепушкин В.Д., Макаренко А.М. Клінічне вивчення ефективності нового центрального анальгетика Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с. 141

147. Храпов А.В., Кургузкін А.В., Мінаков В.А. Перший досвід застосування Просидол в анестезіологічної практиці / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с. 148

148. Мальцева Л.Ф., Романова Т.В., Муратова Г.П., Фільцанова Г.А. та ін Доклінічна оцінка Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с. 166

149. Хліенко Ж.Н., Лук'янова М.С., Моїсеєва Л.М., Пагнуева С.В. Кореляція між показниками фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських форм Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с.167

150. Башмаков А.І., Чімбаев Т.Є., Маркова Є.Т. Оцінка адекватності центральної аналгезії Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с. 169

151. Іскаков К.М., Тукешева Б.Ш., Камінський А.Л., Юлдашев А.А. та ін Клінічна оцінка знеболюючої дії Просидол при гострому інфаркті міокарда / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с.171

152. Корпань А.І., Іленко В.М., Хліенко Ж.Н. Вплив Просидол на деякі функції центральної нервової системи / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с. 172

153. Муллов А.Б., Слепушкин В.Д., Михайлова Н.І., Баєв В.В. та ін Досвід застосування букального форми Просидол на догоспітальному етапі в підземних умовах шахти у постраждалих з травмою і шоком / / Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень - Москва, 1998 - с.179

154. Никода В.В. Застосування вітчизняного анальгетика Просидол в післяопераційному періоді / / Анестезіологія і реаніматологія - 1997 - М. - № 5, с. 102-103

155. Лук'янова М.С., Попова В.Ф., Моїсеєва Л.М., Хліенко Ж.Н., Іванова Р.А. Про деякі сторони побічної дії Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991 - с. 104

156. Осипова Н.А., Абрамова Ю.Б., Рибакоава Л.В., Єфімова Н.В., Багдат М.Г. Сенсометрія в оцінці ефективності премедикації / / Анестезіологія і реаніматологія - 1984 - № 1 - с.54-59

157. Біохімічні методи дослідження в клініці / / під редакцією Покровського А.А. - М., 1969 - 651с.

158. Баєвський Р.М., Кирилов О.І., Кльоцкін С.З. Математичний аналіз змін серцевого ритму при стресі - М., 1984 - 221 с.

159. Архипова Г.П., Лаврова І.Г., Трошина І.М. Деякі сучасні методи статистичного аналізу в медицині - М., 1971 - 115 с.

160. Рябов ................................................. .................................................. .

Боротьба з болем була однією з нагальних завдань медицини з моменту її зародження і залишається такою до наших днів. Крім тих страждань, які завдає людям болю, її значення велике у розвитку та прогресуванні низки психосоматичних, та й просто соматичних захворювань. У сучасному суспільстві біль створює ряд важких соціальних та економічних проблем. До цих пір немає «ідеального» кошти, усуває біль. Найбільш активні і специфічно діють знеболюючі засоби-наркотичні анальгетики-часто викликають важкі побічні ефекти. Практично неможливо визначити втрати, які приносить поширення наркоманії, обумовлює застосуванням опіатів і опіоїдів. Все це обумовлює необхідність розширення досліджень, спрямованих на вдосконалення наших уявлень про механізми формування болю і пошук нових засобів і методів болеутоленія.

Біль являє собою вкрай складний феномен, утворений переплетенням анатомічного, психічного, фізіологічного, біохімічного та соціального компонентів, кожен з яких включає в себе цілий ряд складових елементів. Розгляд болю повинно здійснюватися з позицій функціональних систем і аналізу процесів саморегуляції як головного принципу їх діяльності, що дозволяє виявити функціональні зв'язки, що визначають експериментальні та клінічні прояви патології. Проте до останнього часу системний підхід до організації ноціцепціі використовувався, як правило, в якості постулату, а не ідеології досліджень. Типовим прикладом подібного підходу є розгляд гемодинамічних ноцицептивних реакцій тільки в якості корреляторов емоційно-афективних проявів болю і формування на цій основі аксіоматичного подання про ідентичність механізмів регуляції по-різному-модальних компонентів больових реакцій.

Детальний аналіз нейрофізіологічних і нейрохімічних механізмів болю і анальгезії дозволив висунути концепцію про роз'єднаність емоційних і вегетативних, зокрема гемодинамічних, проявів болю і виявив детермінованість цієї роз'єднаності вже на рівні опіатних рецепторів різних структур центральної нервової системи, перш за все спинного мозку. Отже, проблема опиоидергическая регуляції гемодинамічних ноцицептивних реакцій не може бути повністю вирішена пошуком нових морфіноподібних анальгетиків, оскільки резистентність реакцій кровообігу до цих препаратів зумовлена ​​їх недостатньою селективністю до m-опіатним рецепторів.

В останні роки залучили до себе увагу наркотичні анальгетики, що володіють змішаним агоніст-антагоністичним властивістю. Для цих препаратів характерне розширення діапазону між дозами, що викликають знеболення, і дозами, що формують побічні ефекти, перш за все пригнічення дихання. Однак вони викликають аналгезію за рахунок впливу на m-опіатні рецептори, одночасно впливаючи на d-рецептори як антагоністи, чим і пояснюється відсутність у них вегетокоррігірующего ефекту при болю. З цих позицій клінічно найбільш перспективними представляються з'єднання з направленим на m-рецептори агоністичних дією.

Крім вишукування нових сполук, робляться спроби вдосконалення опіатної аналгезії за допомогою більш раціонального використання існуючих препаратів. Існуюча залежність ефекту знеболюючих засобів від конкретних показників вихідного стану організму може бути використана для прогнозування впливу опіатів на прояви больового синдрому у конкретного пацієнта і тим самим стати основою для індивідуалізованої болезаспокійливої ​​терапії. Новим етапом у розвитку опіатної аналгезії слід визнати так звану регіонарну Анальгезію, здійснювану шляхом безпосередньої доставки препаратів до структур спинного мозку. При цьому створюється можливість досягнення унікальної концентрації препаратів в області введення при зменшенні їх загальної дози, а значить-і зниження можливостей розвитку побічних реакцій. Вивчаються й інші можливості вдосконалення опіатної аналгезії, наприклад введення препаратів в депо-формі, використання автоматизованих систем для внутрішньовенних або епідуральних інфузій, регульованих комп'ютером і спрацьовують «на вимогу» хворого.

Література

1. Алієв М.А., Храпов А.В., Кургузкін А.В., Верболовіч В.П. Адекватність загальної анестезії / / Алма-Ата, 1992 - 168с.

2. Башмаков А.І., Чімбаев Т.Є., Маркова Т.Ю. Оцінка адекватності центральної аналгезії Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.169

3. Іскаков К.М., Тукешева Б.Ш., Камінський А.Л. та ін Клінічна оцінка знеболюючої дії Просидол при гострому інфаркті міокарда / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.171

4. Кулик В.Ф., Белогорохов С.П. та ін Клінічне вивчення ефективності нового центрального анальгетика Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.141

5. Лук'янова М.С., Попова В.Ф., Моїсеєва Л.М. та ін Про деякі сторони побічної дії Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.104

6. Мальцева Л.Ф., Романова Т.В., Муратова Г.П. та ін Доклінічна оцінка Просидол / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.166

7. Осипова Н.М., Новіков Г.А., Петрова В.В. та ін Опіатні і опіоїдні анальгетики в лікуванні гострого та хронічного больового синдрому / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.140

8. Осипова Н.М., Новіков Г.А., Ветшева М.С. Перший досвід застосування нового вітчизняного наркотичного анальгетика Просидол в онкології / / Анестезіологія і реаніматологія - 1994 - № 4, с. 53-57

9. Прале К.Д., Ю В.К., Фомічова Є.Є. та ін Похідні пиперидина: взаємозв'язок структури з знеболюючою активністю / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.106

10. Хліенко Ж.Н., Моїсеєва Л.М., Прале К.Д. та ін Фармакологічні властивості Просидол - нового наркотичного анальгетика / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.103

11. Храпов А.В., Кургузкін А.В., Мінаков В.А. Перший досвід застосування Просидол в анестезіологічної практиці / / Синтез, фармакологія та клінічні аспекти нових знеболюючих засобів - Тези доповідей Всесоюзної конференції - Новгород - 1991, с.148

Вплив опіатів і опіоїдів на аналгетіческое системи головного мозку

Одним з найбільш дискусійних та найбільш уразливих місць гіпотези про реалізацію опіатної аналгезії через ендогенні болезаспокійливі системи є положення про здатність опіатів посилювати спадний гальмування і про способи цього підсилення з урахуванням загальновідомих даних про відсутність у них безпосереднього активуючого дії на нейрональну активність (60, 62, 63 , 64, 65).

Більшість гіпотез про здатність анальгетиків посилювати спадний гальмування базується на відомій спільності проявів стимуляційної і опіатної аналгезії, хоча ця спільність не дозволяє судити про їх тотожності по суті (1, 66, 67). Крім того, в електрофізіологічних дослідженнях відправною точкою інтерпретації дії опіатів на спадний гальмування мимоволі служило допущення про ідентичність низхідного контролю сегментарних флексорних рефлексів і активності сегментарних нейронів, які формують висхідний неціцептівний потік (3, 66, 67). Тому не дивно, що деякі дані про дію опіатів не вкладаються в рамки існуючих гіпотез (1, 3, 55, 56, 68). Так, було показано, що морфін у мінімальних дозах аналгетичних більшою мірою пригнічував відповіді нейронів V шару і активність у антеролатеральних стовпах спинного мозку, викликані брадикініном (1, 55, 56, 69).

У роботах останнього часу не знаходить підтвердження і стале уявлення про реалізацію низхідного гальмування, що підсилюється, морфіном, через дорсолатеральних канатики спинного мозку (1, 55, 56, 70).

Дискусійність гіпотези про посилення опіатами низхідного гальмування не зменшилася й після того, як була запропонована її нова модифікація (1, 70, 71), у якій спеціально зроблений акцент на те, що опіати і ендогенні опіоїди не активують нейрони антіноціцептівних зон головного мозку, а зменшують в цих зонах гальмівні процеси, тобто надають розгальмовуються дію, яка проявляється як посилення спадного гальмування (1, 3, 70, 72, 73).

Принципово нове пояснення формування опіатної аналгезії дали Д. Ле Барс та співавт. (1983, 1987) (1). Їхня модель регуляції больової чутливості передбачає, що її посилення (гиперальгезия) або пригнічення (гіпоальгезія) обумовлені фармакологічної модуляцією активності нейронів спинного мозку які високочутливі до морфіну в малих дозах, ще не впливають на передачу ноцицептивних сигналів на сегментарному рівні (1). Згідно з їхньою гіпотезою, біль виникає тоді, коли створюється певна контрастність між сигналами болю і неноціцептівних нейрональних пулів, які запускають процеси перцепції болю. Опіатна аналгезія може виникати в результаті зменшення контрастності висхідного сигналу двома способами: 1) за рахунок посилення вихідної неноціцептівной активності нейронів, яке відбувається під впливом опіатів у малих дозах 2) за рахунок безпосереднього гноблення опіатами у великих дозах передачі ноцицептивної інформації на сегментарному рівні (1) . Суммация супрасегментарних і сегментарного ефектів опіатів призводить до більшого зменшення контрастності сигналів і, отже, до посилення аналгезії (1).

Представлена ​​схема формування болезаспокійливого дії морфіну, незважаючи на її новизну і привабливість, як і будь-яка інша, не може пояснити все різноманіття проявів феномена опіатної аналгезії (73, 74, 75, 76). Неясно, як впишуться в рамки цієї схеми болезаспокійливі властивості інших опіатів і опіоїдних пептидів, що відрізняються більшою селективністю до певних типів опіатних рецепторів (75, 76, 77).

Таким чином, вся сукупність отриманих даних свідчить про те, що болезаспокійливу дію різних опіоїдів опосередковується різними механізмами і рівнями центральної нервової системи (1, 75, 76, 78, 79). Більш того, можна вважати, що кожен агоніст певного типу опіатних рецепторів має своєрідну, притаманну лише йому, послідовність залучення нейрональних субстратів і нейрофізіологічних механізмів, які формують його болезаспокійливу дію (79, 80, 81, 82). Досить імовірно, що окремі процеси опиоидергическая регуляції болю реалізуються через різні типи опіатних рецепторів і що m-, б-і c - рецептори не однаковою мірою і вельми диференційовано включаються в механізми, які модулюють ноцицептивную інформацію на супра-і сегментарному рівнях, що визначають інтенсивність висхідного больового потоку і його спадну регуляцію (1, 79, 80, 81, 82, 83).

Істотне значення у формуванні опіатної аналгезії має зміна висхідних впливів ендогенних аналгетичних зон головного мозку (83, 84, 85,86).

Нейрохимические основи болезаспокійливого дії аналгетиків та опіоїдних пептидів.

Серотонінергічні механізми болезаспокійливого дії опіатів і опіоїдів.

Роль серотонінергічних механізмів у реалізації опіатної аналгезії активно досліджується вже протягом декількох років (1, 48, 50, 86,87). Здавалося б, що в цьому питанні досягнута певна ясність, оскільки у вигляді загальноприйнятої схеми вважалося, що всі дії, які посилюють серотонінергічну медіацію, збільшують морфіну аналгезії, а гнобителі - її послаблюють (1, 84, 85). У роботах О. Berge і співавт. (1983), S. Dennis та P. Melzack (1980) узагальнено основні дані про зміни морфінової аналгезії, яка визначається у різних експериментальних тестах, при зміні серотонинергических медіації (1).

Передбачається, що серотонинергическая медіація відіграє істотну роль у реалізації анальгетичної дії морфіну тільки на супрасегментарних рівні і не має істотного значення в тому компоненті його анальгетичного ефекту, який обумовлений впливом на спинний мозок (1, 56, 57,76).

Прискорення синтезу серотоніну під впливом морфіну може бути обумовлено і підвищенням рівня триптофану, оскільки морфін змінює співвідношення пов'язаного і вільного триптофану в плазмі і збільшує вміст серотоніну (1, 76, 77, 78). Вельми цікаве припущення висловили F. Godefroy і співавт. (1980), згідно з яким морфін може активувати синтез серотоніну за рахунок впливу на опіатні рецептори (41, 56, 57, 82). Вони вважають, що в цьому процесі є опиоидергическая ланка, оскільки збільшення синтезу серотоніну з триптофану блокувалося налоксоном і в той же час налоксон практично не змінював рівень триптофану в головному мозку (1, 41, 42, 78, 86). Незважаючи на те, що неодноразово було показано прискорення кругообігу серотоніну під впливом морфіну, дуже мало зверталося уваги на два вельми істотних для інтерпретації цих даних обставини. По-перше, у всіх дослідженнях морфін вводився, як правило, в одній дозі і, як правило, в сверханалгетіческой, хоча відомо, що існує пряма залежність між концентрацією морфіну в головному мозку і його аналгетичним ефектом. По-друге, практично не досліджувалися залежність і кореляція біохімічних ефектів морфіну від його рівня в центральній нервовій системі (1, 3, 41, 56, 57, 58, 60).

Однак не всі дані вкладаються в рамки, здавалося б, добре обгрунтованою гіпотези про участь серотонінергічних систем в морфінової аналгезії (1, 41, 57, 58, 60, 80). Встановлено, що руйнування великого ядра шва, селективна блокада спадних серотонинергических шляхів інтратекальному введенням 5,7-дігідроксітріптаміна або блокада сегментарних серотонінових рецепторів знижує тільки вихідну больову чутливість і меншою мірою послаблює болезаспокійливу дію морфіну (39, 40, 41, 43). Як доказ участі серотонінсодержащіх ядер шва в реалізації морфінової аналгезії зазвичай наводилися дані про її ослабленні при їх електролітичному руйнуванні. Однак зараз ці докази слід розглядати дуже критично, оскільки при такому методі відбувається деструкція нейрональних елементів різного нейрохимического профілю (1, 41, 43).

З гіпотезою про посилення опіатами низхідного гальмування не узгоджуються також дані останнього часу про вплив морфіну на серотонінсодержащіе нейрони стовбура головного мозку (1, 4, 41, 57, 58). Якщо морфін дійсно збільшує це гальмування, то він повинен підсилювати нейрональну активність нейронів - джерел спадних проекцій. Однак і раніше вже було відомо, що морфін при системному введенні або при мікроін'єкція в ядра шва не надавав однонаправленої дії на імпульсну активність цих клітин (77, 78). Не виключено, що взаємодія морфіну з опіатними рецепторами надсегментарних структур супроводжується посиленням викиду іншого медіатора (ймовірно, норадреналіну), який впливає в спинному мозку на серотонінергічні терміналії і підсилює вихід серотоніну (1, 77, 78).

Роль серотонинергических медіації може бути різною в реалізації болезаспокійливого дії агоністів різних опіатних рецепторів. Анальгетическая активність метадону, меперідін і кодеїну не змінювалась при руйнуванні ядер шва середнього мозку, що приводить до зниження рівня серотоніну в головному мозку (1, 41, 77, 78). Крім того, було показано, що вплив морфіну, леворфана, петидину, пентазоцином на вміст серотоніну в сінаптосомах головного мозку не корелює з їх болезаспокійливої ​​активністю. Більшість з цих препаратів не перешкоджали зниження вмісту серотоніну в мозку, що викликається Фенфлюрамін (50, 51, 77, 78). Отже, їх болезаспокійливу дію причинно не пов'язано зі зміною вмісту серотоніну в головному мозку (1, 3, 41, 51, 52). Ці дані дають підставу вважати, що серотонинергическая медіація має ключове значення у виникненні анальгетичної дії c - агоністів і відіграє меншу роль у болеутоляющем ефекті m - агоністів (1, 41). У зв'язку з цим закономірно постає питання, наскільки дійсно специфічні для анальгетичної дії опіатів зміни в серотоніновий медіації (1, 41, 77, 78). Безсумнівно, що серотонін необхідний для прояву центральної дії морфіну, оскільки впливу, що змінюють серотонінергічну медіацію, суттєво впливають не тільки на його анальгетичну дію, але і на гіпотермічний, локомоторним, ейфорігенний ефекти (78, 79, 80). Однак питання про те, наскільки серотонинергическая медіація специфічно втягується в реалізацію болезаспокійливого ефекту опіатів, вимагає подальшого експериментального обгрунтування (1, 41, 77, 78, 80).

Адренергічні механіз болезаспокійливого дії опіатів і опіоїдів

В даний час є вагомі докази сполученого участі опиоидергическая і адренергічних механізмів в регуляції больової чутливості. У дослідженнях (88, 89) виявлено посилення болезаспокійливого ефекту при спільному застосуванні наркотичних анальгетиків і адренопозітівних сполук, підтверджене в інших роботах (1, 41, 88, 89). Разом з тим вже протягом ряду років діскутабельним є питання про рівні та рецепторних засадах опіоідадренергіческого взаємодії (1, 41, 88, 89).

Цілком обгрунтованою видається гіпотеза про те, що пригнічення болю реакцій під впливом опіатів і опіоїдів обумовлено посиленням процесів низхідного гальмування структур спинного мозку, яке реалізується через норадренергіческіе системи (83, 88).

Однак, незважаючи на загальновизнану точку зору про важливе внесок сегментарних структур в реалізацію анальгетічеського впливу опіатів і опіоїдів, вельми суперечливі дані про можливості взаємодії власне спінальних опиоидергическая і адренергічних систем (88, 89, 90). З одного боку, про таку можливість прямо свідчать результати, що показують розвиток виразною анальгезії при одночасному введенні морфіну і адренергічних агоністів в субанальгетіческіх дозах під оболонки спинного мозку (88, 90, 91, 92). З іншого боку, з застосуванням блокаторів різних нейромедіаторних систем спинного мозку встановлено, що на цьому рівні центральної нервової системи опиоидергическая механізми тісно пов'язані з серотонінергічними, але не адренергічними процесами (88, 89, 90, 93). He вносять ясності в це питання дані про зміни рівня і обміну норадреналіну на тлі опіатної аналгезії (1, 41, 88, 90). Так, одні автори виявили збільшення концентрації в спинному мозку одного з метаболітів норадреналіну - З-метокси-4-оксіфенігліколя - під впливом морфіну, а інші виявили протилежні або двофазне зрушення в його змісті (1, 41, 57, 58, 75, 76) .

He менш суперечливі уявлення про рецепторних засадах болезаспокійливого ефекту, що розвивається при поєднанні введення агоністів опіатних та адренергічних рецепторів (87, 88, 89). Передбачається, що взаємодія між опіоїдами та адренопозітівнимі засобами не реалізується через загальний рецептор, оскільки аналгетичний ефект і гальмівну дію на ноцицептивних відповіді нейронів заднього рогу спинного мозку не усуваються налоксоном (57, 58, 75, 76, 88, 90, 91). Автори вважають, що адрено-і опіатні рецептори можуть взаємодіяти і модулювати ноцицептивную передачу в спинному мозку (1, 41, 57, 58, 88, 89).

Найбільш переконливим і значною мірою примиряє суперечливі думки є припущення про те, що взаємодія адренергічних і опиоидергическая механізмів може здійснюватися через різні рецептори, але з наступним запуском загального аналгетичної механізму (89, 92). Правомочність такого припущення підтверджується даними, які показують, що опіати пригнічують вивільнення норадреналіну з пресинаптичних закінчень і що на рівні головного мозку адреноміметики і опіати регулюють активність одних і тих же нейронів, але через різні рецептори (1, 41, 55, 57, 56, 88, 90, 92, 93. 94). Аналогічним чином взаємодія цих систем здійснюється і на сегментарному рівні, оскільки встановлено, що аналгезія розвивається при виборчої активації адренергічної і опиоидергическая систем спинного мозку (54, 55, 57, 77, 78, 88, 92).

З цих же позицій пояснюють істотну роль адренергічних механізмів у формуванні залежності і в реалізації проявів абстинентного синдрому (41, 78, 79, 88, 92). Вважають, що існує загальний механізм пресинаптической регуляції норадренергической передачі збудження в центральній нервовій системі, до якого залучені опіатні рецептори, їх активація пригнічує вивільнення нейромедіаторів. Тому адренопозітівние кошти і опіати діють через незалежні один від одного місця зв'язування, хоча при цьому може запускатися загальний механізм, що обумовлює корекцію підвищеного обороту норадреналіну при скасуванні опіатів (44, 45, 55, 56, 57, 88, 92, 93).

Необхідно підкреслити, що, незважаючи на суперечливість уявлень про механізми опіоідадренергіческого взаємодії, сам факт синергічного функціонування цих болезаспокійливих систем не викликає сумніву (1, 41, 88, 92, 95). У свою чергу, очевидно, його прикладне значення, що полягає в можливості зменшення дозування наркотичних анальгетиків і, отже, їх побічних ефектів при одночасному застосуванні опіатних та адренопозітівних препаратів. Важливим практичним аспектом є також пролонгація медикаментозного знеболення адренопозітівнимі засобами у пацієнтів з толерантністю до опіатів і опіоїдів (1, 41, 45, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 88).

Морфін

Великий досвід клінічного застосування морфіну показав, що препарат володіє безперечними достоїнствами: забезпечує глибоке знеболювання, не супроводжується амнезією, не викликає сенсибілізації міокарда катехоламинами, не порушує регуляції кровотоку в головному мозку, серці, нирках, не чинить токсичного впливу на печінку, нирки та ін (1, 3, 41, 103). Разом з тим морфін не можна визнати ідеальним анальгетиком насамперед у зв'язку з його високим наркогенний потенціалом, здатністю пригнічувати дихання, викликати обстипации і деякими іншими властивостями (1, 41, 96, 97, 98, 104, 106, 107, 108). Внутрішньом'язове введення морфіну забезпечує оптимальну тривалість дії морфіну, тоді як після його внутрішньовенного введення період полувведенія (Т 1 / 2) становить близько 100 хвилин (1, 41, 97, 98). Морфін частково зв'язується з білками плазми. Поріг анальгетичну дію розвивається при концентрації вільного морфіну в плазмі крові 30 нг / мл. Лише незначна частина від введеного морфіну (менше 0,01%) виявляється в тканини головного мозку, що ймовірно пов'язано з відносно низькою ліпоідотропностью препарату. Виводиться морфін з організму головним чином через нирки переважно у вигляді глюкуроніду. В експериментах встановлено, що активність морфіну може змінюватися в 7 разів залежно від часу доби і фази менструального циклу у жінок (1, 41, 97, 98, 99, 100, 101, 106, 107).

Високий наркогенний потенціал обмежує тривале (за винятком інкурабельних хворих) застосування морфіну (101). На жаль, вже при його 1-2-кратному введенні виявляється велика кількість побічних реакцій, серед яких найбільш виражені пригнічення дихання, нудота і блювота, спазми гладком'язових органів (101, 102). Примітно, що негативні ефекти морфіну прямо корелюють з його концентрацією в крові (1, 104, 105, 106). На підставі клінічних спостережень у ряді досліджень було показано, що оптимальною одноразової дозою морфіну є доза 10 мг на 70 кг маси тіла пацієнта, тому ця доза прийнята як еталон для оцінки інших існуючих та досліджуваних болезаспокійливих засобів ІТабліца 1І (1, 4, 41) .