Реферат
Тема: МЕХАНІЗМИ загальної анестезії
План
Введення
1. Ранні теорії загальної анестезії
2. Сучасне розуміння механізмів загальної анестезії
Список літератури
У цьому відношенні один з перших висловив свою точку зору Н.І. Пирогов У 1848 р., грунтуючись на результатах численних експериментів на тваринах і досвід застосування наркозу у хворих, він прийшов до висновку, що наркотичний ефект ефіру виявляється лише тоді, коли насичена його парами кров "прийде в зіткнення з органами нервової системи". Вже в той період Н.І. Пирогов встановив, що при сильному насиченні нервової системи ефіром зберігаються лише ті регуляторні функції, які реалізуються структурами довгастого мозку.
Надалі дослідниками в цій області був запропонований ряд концепцій пояснюють своєрідний ефект наркотичних речовин. За ними закріпилася назва "теорії наркозу". Деякі з них в даний час представляють лише історичний інтерес, тому нижче подано коротку характеристику тільки тих ранніх теорій, які мають певне значення для сучасного розуміння механізму розвитку загальної анестезії.
Однією з перших теорій наркозу була коагуляційна [Кюн, 1864). Передумовою для неї стало властивість діетилового ефіру і хлороформу викликати своєрідне згортання внутрішньоклітинного білка з утворенням зернистості в протоплазмі. Ці значні зміни в структурі клітини і розглядалися в якості основної причини порушення її функції. Однак пізніше з'ясувалося, що зазначені зміни виникають лише при концентраціях анестетиків в тканинах, які значно перевищують рівень, який досягається в клінічних умовах.
До цього ж періоду відноситься і розробка ліпоїдному теорії [Германн, 1866]. Надалі вона отримала розвиток в роботах Мейєра і Овертон (1899-1901). Ця теорія була заснована на двох встановлених на той час факти:
1) значною ліпоідотропності використовувалися тоді наркотичних речовин;
2) високому вмісті ліпоїдів в нервових клітинах. Згідно теорії, що розглядається, насичення анестетиками багатих ліпоїдами клітинних мембран створює бар'єр для обміну речовин в клітині. Певним підтвердженням правильності гіпотези вважали залежність вираженості наркотичного ефекту анестетиків, тобто їх сили дії, за ступенем спорідненості до ліпоїдами (закон Мейєра - Овертон). Надалі було з'ясовано, що така закономірність простежується щодо більшості інгаляційних анестетиків. Поряд з цим виявилися виключення. Таким чином, зв'язок між розчинністю наркотичних речовин в жирах і силою їх дії виявилася не універсальною.
Незважаючи на те, що ліпоїдний теорія є багато в чому неспроможною, накопичені в процесі розробки її факти в значній мірі сприяли успіху подальших пошуків.
На початку XX ст. була зроблена спроба пояснити наркотичний ефект застосовувалися тоді загальних анестетиків на основі змін, званих ними на кордоні водної та липопротеиновой фаз мембрани нервових клітин. Дослідження в цьому напрямку показали, що анестетики жирного ряду мають властивість знижувати поверхневий натяг на межі між ліпоїдному оболонкою клітини в навколишньому її рідини [Траубе, 1904-1913]. Наслідком такого впливу є підвищення проникності мембрани взагалі і для молекул анестетиків зокрема. Ця концепція, що отримала назву теорії поверхневого натягу, в деякій мірі близька розробленої також у той період адсорбційної теорії. Автор її [Лові, 1912] виходив з властивості анестетиків підвищувати проникність клітинних мембран і високої сорбційної здатності їх відносно внутрішньоклітинних ліпоїдів, що знаходяться в колоїдному стані. Передбачалося, що саме внаслідок високого насичення анестетиком ліпопротеїнових структур нервових клітин блокується їх специфічна функція.
Адсорбційна теорія створила передумови для побудови черговий гіпотези, що пояснює наркотичний ефект анестетиків їх інгібуючим впливом на ферментні комплекси, що займають ключове положення в забезпеченні окислювально-відновних процесів у клітинах [Варбург, 1911; Ферворна, 1912].
Деякі наукові матеріали, що свідчили про такого роду вплив анестетиків на метаболізм клітин, призвели до формування гіпоксичної теорії наркозу. Відповідно до неї гальмування функції ЦНС при насиченні анестетиками жирного ряду виникає в результаті порушення енергетики клітин. У 30-50-х роках ця теорія знайшла численних прихильників. Однак при всій принадності і докладності висунутих на користь цієї теорії обгрунтувань з часом виявилися слабкі сторони її. Зокрема, було з'ясовано, що в умовах загальної анестезії клітинний метаболізм порушується далеко не завжди. Характерні для гіпоксії метаболічні зміни в клітині зазвичай виникають лише при високій концентрації деяких анестетиків в тканинах, що значно перевищує використовувану в клінічних умовах. Не отримано також переконливих даних про зниження споживання кисню клітинами. Результати деяких досліджень свідчать, що в нейронах наркотизованих тварин зміст аденозинтрифосфату (АТФ) залишається близьким до нормального. Багато в чому не узгоджується з гіпоксичної теорією наркозу і динаміка (КОС) тканин і відтікає від ЦНС крові. Не вкладається в неї також швидке відновлення функції нейронів після видалення з них анестетика. Якби анестетики викликали суттєві метаболічні зрушення, які неминучі при гіпоксії тканин, швидке відновлення функції ЦНС при видаленні анестетика з організму було б маловірогідним. Усі зазначені моменти викликають серйозний сумнів у правильності основних положень гіпоксичної теорії наркозу.
У 1961 р. Полінг запропонував теорію водних мікрокристалів, що пояснює розвиток наркотичного стану під впливом загальних анестетиків властивістю останніх утворювати у водній фазі тканин своєрідні кристали. Вони, як з'ясувалося, створюють перешкоду для переміщення катіонів через мембрану клітини і тим самим блокують процес деполяризації і формування потенціалу дії.
Однак подальші дослідження показали, що властивістю кристаллообразования володіють не всі загальні анестетики. Ті ж з них, для яких характерний цей феномен, утворюють кристали при концентраціях, що перевищують використовувані в клінічній практиці.
З усіх теорій наркозу, запропонованих до першого століття з часу початку вивчення механізму дії наркотичних засобів, найбільший розвиток у подальшому набула мембранна теорія. На ранньому етапі формування [Хобер, 1907; Винтерштейн, 1916] вона, як і деякі інші теорії наркозу, базувалася на даних про вплив наркотичних речовин на фізико-хімічні властивості клітинних мембран. Розвиток наркотичного стану автори пов'язували з порушенням проникності мембран нервових клітин для метаболітів. У такому вигляді розглянута теорія не містила в собі нових істотних елементів у порівнянні з раніше розробленими теоріями наркозу.
Велике значення для подальшого розвитку мембранної теорії наркозу мали результати фундаментальних досліджень електричного трансмембранного потенціалу та ролі електричних процесів, що відбуваються на мембрані клітини, в формуванні потенціалу дії і поширенні порушення як в межах одного нейрона, так і при міжнейронних контактах. Перша гіпотеза, що зв'язує збудження клітини зі зміною чрезмембранного електричного потенціалу, належить Бернштейна (1912). Він представляв збудження як результат поширення потенціалу дії, але розвиток його в зоні впливу збудливого фактора пояснював деполяризацією мембрани на основі однакового за інтенсивності потоку Na + всередину клітини і К + у зворотному напрямку.
Надалі з'ясувалося, що при такому розумінні процесів, що відбуваються в клітині у відповідь на роздратування її, величина потенціалу на кордоні деполяризованої та поляризованої зон мембрани не може бути вище потенціалу спокою і, відповідно, не може викликати поширення порушення, так як потенціал дії повинен перевищувати трансмембранний потенціал спокою (60-80 мВ) не менш ніж в 1,5 рази Відповідь на виниклі питання був знайдений після того, як A Hodgkin і В. Katz (1949) встановили, що переміщення К + і Na + через мембрану при подразненні клітини відбувається нерівномірно: виходу К + з клітини передує інтенсивний струм Na + в клітину. При цьому в зоні подразнення на мембрані клітини виникає зворотне звичайному розподіл зарядів, тобто зовні електричний заряд стає негативним, а з внутрішньої поверхні - позитивним. Виникає на кордоні порушення потенціал при такій зміні електричного заряду мембрани значно перевищує потенціал спокою, що й обумовлює здатність його поширювати збудження. Повернення К + в клітину і витяг з неї Na + (катіонний насос) відбувається в наступній фазі і супроводжується витратою АТФ. У механізмі переходу клітини зі стану спокою в стан збудження з наступним відновленням трансмембранного потенціалу спокою важливу роль надають Са 2 +. З впливом їх пов'язують інтенсивності струму Na + і К + через мембрану під час її деполяризації і відновлення потенціалу спокою.
Інтимний механізм переміщення катіонів через клітинну мембрану при формуванні потенціалу дії, його поширення та відновленні вихідного стану клітини залишається не зовсім зрозумілим. Існує думка, що потік іонів йде не через фосфоліпідних структур мембрани, а через своєрідні "канали", утворені білковими молекулами. Причому припускають наявність молекул-провідників, які переміщують по цих "каналах" Na + і К + [Gage PW, Hammil О.Р., 1981; Roth S.Н., 1979].
Крім розглянутих вище уявлень про електричні процесах, що супроводжують порушення клітин, викладу сучасного розуміння механізмів дії загальних анестетиків доцільно предпославши короткі відомості про структуру і функції міжнейронних контактів. Для них характерні специфічна чутливість до певних ендогенних речовин (медіаторів) і також певним фармакологічним засобам, деяке уповільнення проведення збудження в порівнянні з нервовим волокном, однобічність проведення імпульсів. Крім цього, синапси мають здатність підсумувати імпульси і трансформувати ритмічне збудження. За будовою та функціональної характеристиці синапси ЦНС надзвичайно різноманітні. Основними структурними елементами їх є термінали приводить і відводить нервових волокон, пресинаптическая і постсинаптичної мембрани, синаптична щілину. У пресинаптичних закінченнях нервових волокон (переважно на кордоні з синаптичної щілиною) зосереджені дрібні бульбашки з медіатором. Є дані про те, що медіатор виробляється знаходяться в пресинаптичних терміналях мітохондріями. Розповсюджується по нервовому волокну порушення у вигляді потенціалу дії, досягаючи пресинаптичної мембрани, викликає виділення первинної дуже невеликої порції медіатора. Останній своєю дією на рецептори пресинаптичної мембрани приводить до вступу в синаптичну щілину такої кількості медіаторів, яке здатне забезпечити передачу імпульсу на інший нейрон. При цьому в результаті порушення медіатором рецепторів постсинаптичної мембрани формується постсинаптичний потенціал, а потім і потенціал дії, який, поширюючись, призводить нейрон в збудження. Більшість нейронів ЦНС через синапси пов'язано з сотнями і тисячами інших нейронів, і кожен з надходять від них імпульсів призводить до утворення збудливого або гальмуючого постсинаптичного потенціалу. У результаті функціональний стан того чи іншого нейрона в кожен даний момент залежить від взаємодії потенціалів різного характеру.
Припущення про те, що загальні анестетики реалізують своє специфічне дію в основному через синапси, вперше висловив в 1906 р. відомий англійський фізіолог Ch. Sherrington. У подальшому було встановлено, що загальні анестетики чинять виражену гальмує дію на синаптичну передачу в дозах, які істотно не впливають на поширення збудження по мембрані нейрона. Для гальмування поширення потенціалу дії на мембрані необхідні більш значні концентрації анестетика, хоча сам механізм гальмування в тому і в іншому випадку аналогічний.
Механізм пригнічення збудливості нейронів і гальмування синаптичної передачі збудження під впливом анестетиків повністю не розкритий. При поясненні його деякі дослідники виходять з того, що молекули анестетика утворюють на мембрані нейрона своєрідний плащ, що утруднює проходження через неї іонів і, отже, перешкоджає процесу деполяризації мембрани. Інше уявлення сформоване на зміні під впливом анестетиків функції катіонних "каналів" клітинних мембран [Mullins LJ, 1975; Kendic JJ, Tradell J., 1976]. Ці автори припускають два варіанти такого роду блокади. Перший з них зводиться до перекриття молекулами анестетика входу в "канали", призначені для транспорту Na +. Другий варіант передбачає такі зміни в структурі ліпідів мембрани або білкових її елементів, які позбавляють натрієві "канали" здібності розкриватися у відповідь на збудження (рис.1). Є припущення, що в цьому процесі відіграють значну роль Са 2 +, які під впливом анестетиків втрачають рухливість і затримуються в мембрані.
Той факт, що гальмівний вплив загальних анестетиків на поширення порушення більше проявляється в синапсах, ніж у межах самого нейрона, викликав інтерес ряду дослідників. У цій області накопичено деякі дані [Шаповалов А.І., 1966; Gage PW, Hammil О. R., 1981], свідчать про вірогідність дії анестетиків на різні ланки синаптичної передачі збудження (рис.6.2). З'ясовано, що гальмування передачі збудження під впливом деяких анестетиків починає проявлятися на підході до пресинаптичної мембрани. Тут, в термінальної частини нервового волокна, анестетики знижують гарантійний фактор потенціалу дії. У самому синапсі вплив анестетиків може виявлятися пригніченням освіти медіатора, зниженням чутливості до нього рецепторів пресинаптической і постсинаптичної мембран [Alper M., Flock W., 1969; Franks N., Lieb W., 1982; Souter SQ et al., 1980]. У результаті зменшується можливість формування постсинаптичного збудливого потенціалу, необхідного для поширення збудження. Однак і в тих випадках, коли постсинаптичний потенціал призводить до формування потенціалу дії, при невеликому гарантійному факторі він може гаснути в результаті дії анестетика на терміналь нервового волокна нейрона, що сприймає збудження.
Природно, що різні анестетики неоднаково впливають на основні функціональні ланки синапсів. Це пов'язано як з неоднорідністю останніх, так і з особливостями властивостей окремих анестетиків. Одні з них гальмують передачу збудження переважно на рівні терминалей нервових волокон, інші - шляхом зниження чутливості рецепторів мембран до медіатора або пригнічення його освіти.
Рис. 1. Натрієві канали мембрани нейрона у фізіологічних умовах (а), при насиченні мембрани загальним анестетиком (б). I - до збудження, II - під впливом потенціалу дії, 1 - мембрана нейрона 2 - іони Na +, 3 - молекули анестетика.
Рис.2. Ймовірні зони дії загальних анестетиків на симпатичну передачу збудження J. 1 - пресинаптическая терміналь нервового волокна, 2 - зона освіти медіатора 3 - рецептори пресинаптичної мембрани, 4 рецептори посінаптіческой мембрани, 5 зона формування постсинаптичного потенціалу дії 6 терміналь постсинаптичного нервового волокна.
Непрямим підтвердженням переважної дії загальних анестетиків у зоні міжнейронних контактів може служити функціонування нещодавно відкритої антиноцицептивной системи організму. Вона, в сучасному розумінні, являє собою сукупність механізмів, що регулюють больову чутливість і надають гальмівний вплив на ноціцетівную імпульсацію в цілому. Більше за інших до цього часу вивчений антиноцицептивной механізм, що функціонує на основі взаємодії наявних у центральній нервовій системі специфічних рецепторів з оделеннимі опіатами [Ігнатов Ю.Д., 1984; Калюжний Л.В., 1984; Лиманський Ю.П., 1986]. Оскільки за хімічною структурою останні близькі морфіну, ці рецептори, взаємодіючи з екзогенними опіатами, також дають аналгетичний ефект. Припускають, що він виникає внаслідок гальмування ноцицептивної імпульсації на рівні синапсів спинного та головного мозку, тобто на основі такого ж механізму, який вважають характерним і для наркотичних речовин.
Незважаючи на те що розглянуте вище розуміння механізму дії загальних анестетиків ще не повністю обгрунтовано фактичними відомостями, порівняно з розробленими раніше теоріями наркозу, ця концепція представляється більш цілісною і в більшій мірі відповідає сучасному стану нейрофізіології.
Однак при всій цінності відомостей про інтимний механізмі дії анестетиків на електричні процеси в мембрані, з якими пов'язані формування і поширення збудження, вони не розкривають сутності загальної анестезії як своєрідного функціонального стану нервової системи організму. Оскільки в клінічних умовах використовувана концентрація анестетиків не викликає повної ареактивності нейронів і блокади синаптичної передачі, а лише робить гальмуючий вплив на їх функцію, важливо знати напрямок і послідовність функціональних змін в залежності від насичення нервової системи наркотичними речовинами. Дати науково обгрунтовану відповідь на питання, що виникли виявилося дуже складно. Істотний внесок у з'ясування характеру нейрофізіологічних процесів, пов'язаних з дією на організм наркотичних речовин, внесли Н.Є. Введенський (1901), А.А. Ухтомський (1933), В.С. Галкін (1955) і ін
Особливої уваги заслуговує пояснення впливу загальних анестетиків на функцію нервової системи, яке дав і в значній мірі науково обгрунтував Н.Є. Введенський. Виходячи з розробленої ним теорії парабіозу, він прийшов до висновку, що наркотичні речовини діють на нервову систему як сильні подразники і, подібно до останніх, викликають відповідні фази парабіозу, які характеризуються послідовним зниженням фізіологічної лабільності окремих нейронів і нервової системи в цілому. При визначеному для кожного анестетика рівні насичення мозку зниження лабільності механізмів, що лежать в основі формування і поширення нервових імпульсів, досягає такого ступеня, яка обумовлює гальмування функцій ЦНС, що виявляється клінічно станом наркозу. Надалі ця концепція отримала розвиток у працях А.А. Ухтомського та деяких інших вітчизняних вчених.
В аспекті розглянутої концепції заслуговують на увагу наукові факти, отримані Т. Biscoe і R. Millar (1966) при з'ясуванні впливу наркотичних речовин на проведення викликаних імпульсів різної частоти. Автори встановили, що на тлі однакового насичення загальними анестетиками блокуючий ефект їх тим значніше, чим більше частота наносяться подразнень.
Концепція про зміну під впливом наркотичних речовин фізіологічної лабільності нейронів і, особливо, синапсів дозволила наблизитися до розуміння того, що в кожен даний момент загальної анестезії ступінь гальмування функції різних відділів мозку виявляється неоднаковою. Цей феномен може бути пояснений неоднаковою вихідною функціональною лабільністю відділів мозку. Таке розуміння знайшло переконливе підтвердження у тому, що поряд з корою великих півкуль найбільш схильною гальмуючому впливу наркотичних речовин виявилася функція ретикулярної формації, це стало передумовою для розробки ретикулярної теорії наркозу.
Розвитку ретикулярної теорії сприяли два важливих наукових факту, встановлених при вивченні функції ретикулярної формації:
1) вона грає активну роль в відношенні що лежать вище відділів ЦНС;
2) руйнування певних зон ретикулярної формації викликає стан, близький до медикаментозного сну або наркозу.
Це призвело до висновку про ймовірну зв'язку специфічної дії наркотичних речовин з впливом їх передусім на функцію ретикулярної формації. Експериментальні дослідження показали, що на тлі дії деяких загальних анестетиків не виникає характерна для звичайних умов десинхронізація біострумів мозку у відповідь на електричне подразнення ретикулярної формації. Цей факт, встановлений вперше G. Moruzzi і Н. Magoun (1949), в подальшому був підтверджений іншими дослідниками.
Таким чином, сформувалося уявлення про те, що ефект загальних анестетиків є результатом гальмування рефлекторних процесів на рівні сетевидной субстанції мозку. При цьому усувається висхідний активізуючий вплив її, що призводить до деафферентаціі вищерозташованих відділів ЦНС.
Незважаючи на переконливі дані на користь ретикулярної теорії наркозу, яка в даний час отримала широке визнання, результати деяких досліджень свідчать про те, що вона не може бути визнана універсальною. Зокрема, Т.М. Дарбінян і В.Б. Головчинський (1976) на підставі експериментальних даних показали, що при наркотизації діетіловим ефіром і циклопропаном гальмування функції мозку поширюється не від ретикулярної формації вгору, а відповідно до раніше усталеним уявленням, тобто зверху вниз.
Крім цього, заслуговують на увагу повідомлення про те, що при загальній анестезії барбітуратами більш раннє гальмування ретикулярної формації в порівнянні з корою може бути результатом впливу анестетика не так на неї, скільки на структури спинного мозку, що забезпечують аферентних потік імпульсів [Белоярцев Ф.Ф., 1974].
Таким чином, з часу відкриття наркозу і визнання великого значення його в забезпеченні умов для оперативних втручань вченими, теоретиками і клініцистами витрачено багато зусиль з метою з'ясування механізму дії наркотичних речовин та розкриття фізіологічної сутності загальної анестезії в цілому. У цій області досягнуто дуже багато чого. Однак проблема виявилася надзвичайно складною. Багато пов'язані з нею питання залишаються без переконливої відповіді.
2. Белоярцев Ф.Ф. Компоненти загальної анестезії. - М.: Медицина, 1974. - С.114-130.
3. Введенський Н.Є. Порушення, гальмування і наркоз 1901 / / Вибрані твори. - М., 1951. - Т.4.
4. Дарбінян Т.М., Головчинський В.Б. Механізми наркозу. - М.: Медицина, 1972.
5. Галкін В.С. Короткий нарис теорії наркозу: Лекції для лікарів. - Л., 1953.
6. Калюжний Л.В. Фізіологічні механізми регуляції больової чутливості. - М.: Медицина, 1984.
7. Лиманський Ю.П. Фізіологія болю. - Київ: Здоров'я, 1986.
8. Ухтомський А.А. Фізіологічний спокій і лабільність як біологічні фактори - Собр соч. - Л, 1952. - Т.4.
9. Albrecht RF, Miletich D. J Speculations on the molecular nature of anaesthesia / / Gen. Pharmacol. - 1988. - Vol. 19, N 3. - P.339 - 346.
10. Alper M., Flack W The peripheral effects of anesthetics / / Amer. Rev. Pharm. 19 (59 Vol 9 P.274 279
11. Biscoe Т., Millar R. The effect of cyclopropane, halothane and ether on simpathetic ganglionic transmission / / Brit. J. Anaesth. - 1966. - Vol.38. - P.3-9.
12. Franks N. Lieb W. Molecular mechanism of general anesthesia / / Nature. - 1982. - Vol 300. - P.487-493.
13. Gage PW, Hammil OP Effects of anesthetics on ion channels and synapses / / Intern. Rev. Physiol / Ed. R. Porter. - Baltimore, 1981. - Vol.25. - P.1-45. Hodgkin A., Katz B. The effect of sodium ions on the electrical activity of the giant axon of the squid / / J. Physiol. - 1949. - Vol.108. - P.37-45.
14. Halsey MJ Anaesthetic mechanisms / / Brit. J. Hosp. Med. - 1986. - Vol.36. - N 6. - P.445 - 447.
15. Kendig JJ, Tradell J. Approaches to a theory of anaesthetic action / / Scientific foundation anaesthesia / Ed. C. Feldman. - London, 1976. - P.280-288.
16. Kendig JJ, Grossman Y., Maclver MB Pressure reversal of anaesthesia: a synaptic mechanism / / Brit. J. Anaesth. - 1988. - Vol.60, N 7. - P.806-816.
17. Maclver M.В., Roth SH Anaesthetics produce differential actions on the discharge activity of a single neuron / / Europ. J. Pharm. - 1987. - Vol.139, N 2. - P.43-52.
18. Maclver M.В., Roth SH Inhalation anaesthetics exhibit pathway-specific and differential actions on hippocampal synaptic responses in vitro / / Brit. J. Anaesth. - 1988. - Vol.60, N 6. - P.680-691.
19. Moruzzi G., Magoun H. Brain stem reticular formation and activation of the EEG / / Electroencephal. clin. Neurophysiol. - 1949. - Vol.1. - P.455-473.
20. Mullins LJ Anesthesia / / Molecular mechanisms of anesthesia / Ed. B. Fink. - New York, 1975. - P.237-243.
21. Roth SH Physical mechanisms of anesthesia / / Ann. Rev. Pharm. Toxicol. - 1979. - Vol. 19. - P.159-178.
22. Sauter SG, Elliot /., Raftery MA Actions of anethetics and high divssure on cholinergic membranes. Molecular mechanisms of anesthesia / / Progress in anesthesiology / Ed. BP Fink. New York, 1980. - Vol.2. - P. 199-207.
23. Trudell JR Molecular Basis for unitary theories of inhalation anaesthesia / / Inhalation anaesthesia today and tomorrow / Ed. K. Peter, F. Jesch. - New York, 1982. - P.45-53.
Тема: МЕХАНІЗМИ загальної анестезії
План
Введення
1. Ранні теорії загальної анестезії
2. Сучасне розуміння механізмів загальної анестезії
Список літератури
Введення
У перші десятиліття після відкриття наркозу, коли з'ясувалося надзвичайно важливе значення його для розвитку хірургії, перед натуралістами постало питання про сутність цього загадкового явища. Важливо було з'ясувати місце програми та механізм дії наркотичних речовин.У цьому відношенні один з перших висловив свою точку зору Н.І. Пирогов У 1848 р., грунтуючись на результатах численних експериментів на тваринах і досвід застосування наркозу у хворих, він прийшов до висновку, що наркотичний ефект ефіру виявляється лише тоді, коли насичена його парами кров "прийде в зіткнення з органами нервової системи". Вже в той період Н.І. Пирогов встановив, що при сильному насиченні нервової системи ефіром зберігаються лише ті регуляторні функції, які реалізуються структурами довгастого мозку.
Надалі дослідниками в цій області був запропонований ряд концепцій пояснюють своєрідний ефект наркотичних речовин. За ними закріпилася назва "теорії наркозу". Деякі з них в даний час представляють лише історичний інтерес, тому нижче подано коротку характеристику тільки тих ранніх теорій, які мають певне значення для сучасного розуміння механізму розвитку загальної анестезії.
1. Ранні теорії загальної анестезії
Механізм розвитку наркотичного стану при вдиханні парів діетилового ефіру, хлороформу та деяких інших засобів вчені аж до початку XX ст. намагалися зв'язати в основному з тими чи іншими фізико-хімічними змінами в тканинах, не проявляючи великого інтересу до сутності нейрофізіологічних зрушень, що викликаються цими речовинами. Оскільки клінічна картина наркозу, що досягається різними речовинами, в основних проявах мала багато спільного, дослідники виходили з уявлення про єдиному механізмі дії загальних анестетиків.Однією з перших теорій наркозу була коагуляційна [Кюн, 1864). Передумовою для неї стало властивість діетилового ефіру і хлороформу викликати своєрідне згортання внутрішньоклітинного білка з утворенням зернистості в протоплазмі. Ці значні зміни в структурі клітини і розглядалися в якості основної причини порушення її функції. Однак пізніше з'ясувалося, що зазначені зміни виникають лише при концентраціях анестетиків в тканинах, які значно перевищують рівень, який досягається в клінічних умовах.
До цього ж періоду відноситься і розробка ліпоїдному теорії [Германн, 1866]. Надалі вона отримала розвиток в роботах Мейєра і Овертон (1899-1901). Ця теорія була заснована на двох встановлених на той час факти:
1) значною ліпоідотропності використовувалися тоді наркотичних речовин;
2) високому вмісті ліпоїдів в нервових клітинах. Згідно теорії, що розглядається, насичення анестетиками багатих ліпоїдами клітинних мембран створює бар'єр для обміну речовин в клітині. Певним підтвердженням правильності гіпотези вважали залежність вираженості наркотичного ефекту анестетиків, тобто їх сили дії, за ступенем спорідненості до ліпоїдами (закон Мейєра - Овертон). Надалі було з'ясовано, що така закономірність простежується щодо більшості інгаляційних анестетиків. Поряд з цим виявилися виключення. Таким чином, зв'язок між розчинністю наркотичних речовин в жирах і силою їх дії виявилася не універсальною.
Незважаючи на те, що ліпоїдний теорія є багато в чому неспроможною, накопичені в процесі розробки її факти в значній мірі сприяли успіху подальших пошуків.
На початку XX ст. була зроблена спроба пояснити наркотичний ефект застосовувалися тоді загальних анестетиків на основі змін, званих ними на кордоні водної та липопротеиновой фаз мембрани нервових клітин. Дослідження в цьому напрямку показали, що анестетики жирного ряду мають властивість знижувати поверхневий натяг на межі між ліпоїдному оболонкою клітини в навколишньому її рідини [Траубе, 1904-1913]. Наслідком такого впливу є підвищення проникності мембрани взагалі і для молекул анестетиків зокрема. Ця концепція, що отримала назву теорії поверхневого натягу, в деякій мірі близька розробленої також у той період адсорбційної теорії. Автор її [Лові, 1912] виходив з властивості анестетиків підвищувати проникність клітинних мембран і високої сорбційної здатності їх відносно внутрішньоклітинних ліпоїдів, що знаходяться в колоїдному стані. Передбачалося, що саме внаслідок високого насичення анестетиком ліпопротеїнових структур нервових клітин блокується їх специфічна функція.
Адсорбційна теорія створила передумови для побудови черговий гіпотези, що пояснює наркотичний ефект анестетиків їх інгібуючим впливом на ферментні комплекси, що займають ключове положення в забезпеченні окислювально-відновних процесів у клітинах [Варбург, 1911; Ферворна, 1912].
Деякі наукові матеріали, що свідчили про такого роду вплив анестетиків на метаболізм клітин, призвели до формування гіпоксичної теорії наркозу. Відповідно до неї гальмування функції ЦНС при насиченні анестетиками жирного ряду виникає в результаті порушення енергетики клітин. У 30-50-х роках ця теорія знайшла численних прихильників. Однак при всій принадності і докладності висунутих на користь цієї теорії обгрунтувань з часом виявилися слабкі сторони її. Зокрема, було з'ясовано, що в умовах загальної анестезії клітинний метаболізм порушується далеко не завжди. Характерні для гіпоксії метаболічні зміни в клітині зазвичай виникають лише при високій концентрації деяких анестетиків в тканинах, що значно перевищує використовувану в клінічних умовах. Не отримано також переконливих даних про зниження споживання кисню клітинами. Результати деяких досліджень свідчать, що в нейронах наркотизованих тварин зміст аденозинтрифосфату (АТФ) залишається близьким до нормального. Багато в чому не узгоджується з гіпоксичної теорією наркозу і динаміка (КОС) тканин і відтікає від ЦНС крові. Не вкладається в неї також швидке відновлення функції нейронів після видалення з них анестетика. Якби анестетики викликали суттєві метаболічні зрушення, які неминучі при гіпоксії тканин, швидке відновлення функції ЦНС при видаленні анестетика з організму було б маловірогідним. Усі зазначені моменти викликають серйозний сумнів у правильності основних положень гіпоксичної теорії наркозу.
У 1961 р. Полінг запропонував теорію водних мікрокристалів, що пояснює розвиток наркотичного стану під впливом загальних анестетиків властивістю останніх утворювати у водній фазі тканин своєрідні кристали. Вони, як з'ясувалося, створюють перешкоду для переміщення катіонів через мембрану клітини і тим самим блокують процес деполяризації і формування потенціалу дії.
Однак подальші дослідження показали, що властивістю кристаллообразования володіють не всі загальні анестетики. Ті ж з них, для яких характерний цей феномен, утворюють кристали при концентраціях, що перевищують використовувані в клінічній практиці.
З усіх теорій наркозу, запропонованих до першого століття з часу початку вивчення механізму дії наркотичних засобів, найбільший розвиток у подальшому набула мембранна теорія. На ранньому етапі формування [Хобер, 1907; Винтерштейн, 1916] вона, як і деякі інші теорії наркозу, базувалася на даних про вплив наркотичних речовин на фізико-хімічні властивості клітинних мембран. Розвиток наркотичного стану автори пов'язували з порушенням проникності мембран нервових клітин для метаболітів. У такому вигляді розглянута теорія не містила в собі нових істотних елементів у порівнянні з раніше розробленими теоріями наркозу.
Велике значення для подальшого розвитку мембранної теорії наркозу мали результати фундаментальних досліджень електричного трансмембранного потенціалу та ролі електричних процесів, що відбуваються на мембрані клітини, в формуванні потенціалу дії і поширенні порушення як в межах одного нейрона, так і при міжнейронних контактах. Перша гіпотеза, що зв'язує збудження клітини зі зміною чрезмембранного електричного потенціалу, належить Бернштейна (1912). Він представляв збудження як результат поширення потенціалу дії, але розвиток його в зоні впливу збудливого фактора пояснював деполяризацією мембрани на основі однакового за інтенсивності потоку Na + всередину клітини і К + у зворотному напрямку.
Надалі з'ясувалося, що при такому розумінні процесів, що відбуваються в клітині у відповідь на роздратування її, величина потенціалу на кордоні деполяризованої та поляризованої зон мембрани не може бути вище потенціалу спокою і, відповідно, не може викликати поширення порушення, так як потенціал дії повинен перевищувати трансмембранний потенціал спокою (60-80 мВ) не менш ніж в 1,5 рази Відповідь на виниклі питання був знайдений після того, як A Hodgkin і В. Katz (1949) встановили, що переміщення К + і Na + через мембрану при подразненні клітини відбувається нерівномірно: виходу К + з клітини передує інтенсивний струм Na + в клітину. При цьому в зоні подразнення на мембрані клітини виникає зворотне звичайному розподіл зарядів, тобто зовні електричний заряд стає негативним, а з внутрішньої поверхні - позитивним. Виникає на кордоні порушення потенціал при такій зміні електричного заряду мембрани значно перевищує потенціал спокою, що й обумовлює здатність його поширювати збудження. Повернення К + в клітину і витяг з неї Na + (катіонний насос) відбувається в наступній фазі і супроводжується витратою АТФ. У механізмі переходу клітини зі стану спокою в стан збудження з наступним відновленням трансмембранного потенціалу спокою важливу роль надають Са 2 +. З впливом їх пов'язують інтенсивності струму Na + і К + через мембрану під час її деполяризації і відновлення потенціалу спокою.
Інтимний механізм переміщення катіонів через клітинну мембрану при формуванні потенціалу дії, його поширення та відновленні вихідного стану клітини залишається не зовсім зрозумілим. Існує думка, що потік іонів йде не через фосфоліпідних структур мембрани, а через своєрідні "канали", утворені білковими молекулами. Причому припускають наявність молекул-провідників, які переміщують по цих "каналах" Na + і К + [Gage PW, Hammil О.Р., 1981; Roth S.Н., 1979].
Крім розглянутих вище уявлень про електричні процесах, що супроводжують порушення клітин, викладу сучасного розуміння механізмів дії загальних анестетиків доцільно предпославши короткі відомості про структуру і функції міжнейронних контактів. Для них характерні специфічна чутливість до певних ендогенних речовин (медіаторів) і також певним фармакологічним засобам, деяке уповільнення проведення збудження в порівнянні з нервовим волокном, однобічність проведення імпульсів. Крім цього, синапси мають здатність підсумувати імпульси і трансформувати ритмічне збудження. За будовою та функціональної характеристиці синапси ЦНС надзвичайно різноманітні. Основними структурними елементами їх є термінали приводить і відводить нервових волокон, пресинаптическая і постсинаптичної мембрани, синаптична щілину. У пресинаптичних закінченнях нервових волокон (переважно на кордоні з синаптичної щілиною) зосереджені дрібні бульбашки з медіатором. Є дані про те, що медіатор виробляється знаходяться в пресинаптичних терміналях мітохондріями. Розповсюджується по нервовому волокну порушення у вигляді потенціалу дії, досягаючи пресинаптичної мембрани, викликає виділення первинної дуже невеликої порції медіатора. Останній своєю дією на рецептори пресинаптичної мембрани приводить до вступу в синаптичну щілину такої кількості медіаторів, яке здатне забезпечити передачу імпульсу на інший нейрон. При цьому в результаті порушення медіатором рецепторів постсинаптичної мембрани формується постсинаптичний потенціал, а потім і потенціал дії, який, поширюючись, призводить нейрон в збудження. Більшість нейронів ЦНС через синапси пов'язано з сотнями і тисячами інших нейронів, і кожен з надходять від них імпульсів призводить до утворення збудливого або гальмуючого постсинаптичного потенціалу. У результаті функціональний стан того чи іншого нейрона в кожен даний момент залежить від взаємодії потенціалів різного характеру.
2. Сучасне розуміння механізмів загальної анестезії
З'ясування складних механізмів дії загальних анестетиків на процеси, пов'язані з формуванням і розповсюдженням збудження в нервовій системі, незважаючи на різко збільшені в останні десятиліття методичні можливості, пов'язані з великими труднощами. Сформоване уявлення про ці механізми передбачає вплив анестетиків насамперед на процеси утворення і поширення потенціалу дії на рівні самих нейронів і, особливо, міжнейронних контактів. Оскільки синапси є в рефлекторної ланцюга ланкою не тільки найбільш складним, але і найбільш схильним до впливу на його функцію різного роду ендогенних і екзогенних факторів, гальмівний вплив анестетиків на передачу імпульсів в них виявляється більше, ніж на збудливість мембрани нейрона.Припущення про те, що загальні анестетики реалізують своє специфічне дію в основному через синапси, вперше висловив в 1906 р. відомий англійський фізіолог Ch. Sherrington. У подальшому було встановлено, що загальні анестетики чинять виражену гальмує дію на синаптичну передачу в дозах, які істотно не впливають на поширення збудження по мембрані нейрона. Для гальмування поширення потенціалу дії на мембрані необхідні більш значні концентрації анестетика, хоча сам механізм гальмування в тому і в іншому випадку аналогічний.
Механізм пригнічення збудливості нейронів і гальмування синаптичної передачі збудження під впливом анестетиків повністю не розкритий. При поясненні його деякі дослідники виходять з того, що молекули анестетика утворюють на мембрані нейрона своєрідний плащ, що утруднює проходження через неї іонів і, отже, перешкоджає процесу деполяризації мембрани. Інше уявлення сформоване на зміні під впливом анестетиків функції катіонних "каналів" клітинних мембран [Mullins LJ, 1975; Kendic JJ, Tradell J., 1976]. Ці автори припускають два варіанти такого роду блокади. Перший з них зводиться до перекриття молекулами анестетика входу в "канали", призначені для транспорту Na +. Другий варіант передбачає такі зміни в структурі ліпідів мембрани або білкових її елементів, які позбавляють натрієві "канали" здібності розкриватися у відповідь на збудження (рис.1). Є припущення, що в цьому процесі відіграють значну роль Са 2 +, які під впливом анестетиків втрачають рухливість і затримуються в мембрані.
Той факт, що гальмівний вплив загальних анестетиків на поширення порушення більше проявляється в синапсах, ніж у межах самого нейрона, викликав інтерес ряду дослідників. У цій області накопичено деякі дані [Шаповалов А.І., 1966; Gage PW, Hammil О. R., 1981], свідчать про вірогідність дії анестетиків на різні ланки синаптичної передачі збудження (рис.6.2). З'ясовано, що гальмування передачі збудження під впливом деяких анестетиків починає проявлятися на підході до пресинаптичної мембрани. Тут, в термінальної частини нервового волокна, анестетики знижують гарантійний фактор потенціалу дії. У самому синапсі вплив анестетиків може виявлятися пригніченням освіти медіатора, зниженням чутливості до нього рецепторів пресинаптической і постсинаптичної мембран [Alper M., Flock W., 1969; Franks N., Lieb W., 1982; Souter SQ et al., 1980]. У результаті зменшується можливість формування постсинаптичного збудливого потенціалу, необхідного для поширення збудження. Однак і в тих випадках, коли постсинаптичний потенціал призводить до формування потенціалу дії, при невеликому гарантійному факторі він може гаснути в результаті дії анестетика на терміналь нервового волокна нейрона, що сприймає збудження.
Природно, що різні анестетики неоднаково впливають на основні функціональні ланки синапсів. Це пов'язано як з неоднорідністю останніх, так і з особливостями властивостей окремих анестетиків. Одні з них гальмують передачу збудження переважно на рівні терминалей нервових волокон, інші - шляхом зниження чутливості рецепторів мембран до медіатора або пригнічення його освіти.
Рис. 1. Натрієві канали мембрани нейрона у фізіологічних умовах (а), при насиченні мембрани загальним анестетиком (б). I - до збудження, II - під впливом потенціалу дії, 1 - мембрана нейрона 2 - іони Na +, 3 - молекули анестетика.
Рис.2. Ймовірні зони дії загальних анестетиків на симпатичну передачу збудження J. 1 - пресинаптическая терміналь нервового волокна, 2 - зона освіти медіатора 3 - рецептори пресинаптичної мембрани, 4 рецептори посінаптіческой мембрани, 5 зона формування постсинаптичного потенціалу дії 6 терміналь постсинаптичного нервового волокна.
Непрямим підтвердженням переважної дії загальних анестетиків у зоні міжнейронних контактів може служити функціонування нещодавно відкритої антиноцицептивной системи організму. Вона, в сучасному розумінні, являє собою сукупність механізмів, що регулюють больову чутливість і надають гальмівний вплив на ноціцетівную імпульсацію в цілому. Більше за інших до цього часу вивчений антиноцицептивной механізм, що функціонує на основі взаємодії наявних у центральній нервовій системі специфічних рецепторів з оделеннимі опіатами [Ігнатов Ю.Д., 1984; Калюжний Л.В., 1984; Лиманський Ю.П., 1986]. Оскільки за хімічною структурою останні близькі морфіну, ці рецептори, взаємодіючи з екзогенними опіатами, також дають аналгетичний ефект. Припускають, що він виникає внаслідок гальмування ноцицептивної імпульсації на рівні синапсів спинного та головного мозку, тобто на основі такого ж механізму, який вважають характерним і для наркотичних речовин.
Незважаючи на те що розглянуте вище розуміння механізму дії загальних анестетиків ще не повністю обгрунтовано фактичними відомостями, порівняно з розробленими раніше теоріями наркозу, ця концепція представляється більш цілісною і в більшій мірі відповідає сучасному стану нейрофізіології.
Однак при всій цінності відомостей про інтимний механізмі дії анестетиків на електричні процеси в мембрані, з якими пов'язані формування і поширення збудження, вони не розкривають сутності загальної анестезії як своєрідного функціонального стану нервової системи організму. Оскільки в клінічних умовах використовувана концентрація анестетиків не викликає повної ареактивності нейронів і блокади синаптичної передачі, а лише робить гальмуючий вплив на їх функцію, важливо знати напрямок і послідовність функціональних змін в залежності від насичення нервової системи наркотичними речовинами. Дати науково обгрунтовану відповідь на питання, що виникли виявилося дуже складно. Істотний внесок у з'ясування характеру нейрофізіологічних процесів, пов'язаних з дією на організм наркотичних речовин, внесли Н.Є. Введенський (1901), А.А. Ухтомський (1933), В.С. Галкін (1955) і ін
Особливої уваги заслуговує пояснення впливу загальних анестетиків на функцію нервової системи, яке дав і в значній мірі науково обгрунтував Н.Є. Введенський. Виходячи з розробленої ним теорії парабіозу, він прийшов до висновку, що наркотичні речовини діють на нервову систему як сильні подразники і, подібно до останніх, викликають відповідні фази парабіозу, які характеризуються послідовним зниженням фізіологічної лабільності окремих нейронів і нервової системи в цілому. При визначеному для кожного анестетика рівні насичення мозку зниження лабільності механізмів, що лежать в основі формування і поширення нервових імпульсів, досягає такого ступеня, яка обумовлює гальмування функцій ЦНС, що виявляється клінічно станом наркозу. Надалі ця концепція отримала розвиток у працях А.А. Ухтомського та деяких інших вітчизняних вчених.
В аспекті розглянутої концепції заслуговують на увагу наукові факти, отримані Т. Biscoe і R. Millar (1966) при з'ясуванні впливу наркотичних речовин на проведення викликаних імпульсів різної частоти. Автори встановили, що на тлі однакового насичення загальними анестетиками блокуючий ефект їх тим значніше, чим більше частота наносяться подразнень.
Концепція про зміну під впливом наркотичних речовин фізіологічної лабільності нейронів і, особливо, синапсів дозволила наблизитися до розуміння того, що в кожен даний момент загальної анестезії ступінь гальмування функції різних відділів мозку виявляється неоднаковою. Цей феномен може бути пояснений неоднаковою вихідною функціональною лабільністю відділів мозку. Таке розуміння знайшло переконливе підтвердження у тому, що поряд з корою великих півкуль найбільш схильною гальмуючому впливу наркотичних речовин виявилася функція ретикулярної формації, це стало передумовою для розробки ретикулярної теорії наркозу.
Розвитку ретикулярної теорії сприяли два важливих наукових факту, встановлених при вивченні функції ретикулярної формації:
1) вона грає активну роль в відношенні що лежать вище відділів ЦНС;
2) руйнування певних зон ретикулярної формації викликає стан, близький до медикаментозного сну або наркозу.
Це призвело до висновку про ймовірну зв'язку специфічної дії наркотичних речовин з впливом їх передусім на функцію ретикулярної формації. Експериментальні дослідження показали, що на тлі дії деяких загальних анестетиків не виникає характерна для звичайних умов десинхронізація біострумів мозку у відповідь на електричне подразнення ретикулярної формації. Цей факт, встановлений вперше G. Moruzzi і Н. Magoun (1949), в подальшому був підтверджений іншими дослідниками.
Таким чином, сформувалося уявлення про те, що ефект загальних анестетиків є результатом гальмування рефлекторних процесів на рівні сетевидной субстанції мозку. При цьому усувається висхідний активізуючий вплив її, що призводить до деафферентаціі вищерозташованих відділів ЦНС.
Незважаючи на переконливі дані на користь ретикулярної теорії наркозу, яка в даний час отримала широке визнання, результати деяких досліджень свідчать про те, що вона не може бути визнана універсальною. Зокрема, Т.М. Дарбінян і В.Б. Головчинський (1976) на підставі експериментальних даних показали, що при наркотизації діетіловим ефіром і циклопропаном гальмування функції мозку поширюється не від ретикулярної формації вгору, а відповідно до раніше усталеним уявленням, тобто зверху вниз.
Крім цього, заслуговують на увагу повідомлення про те, що при загальній анестезії барбітуратами більш раннє гальмування ретикулярної формації в порівнянні з корою може бути результатом впливу анестетика не так на неї, скільки на структури спинного мозку, що забезпечують аферентних потік імпульсів [Белоярцев Ф.Ф., 1974].
Таким чином, з часу відкриття наркозу і визнання великого значення його в забезпеченні умов для оперативних втручань вченими, теоретиками і клініцистами витрачено багато зусиль з метою з'ясування механізму дії наркотичних речовин та розкриття фізіологічної сутності загальної анестезії в цілому. У цій області досягнуто дуже багато чого. Однак проблема виявилася надзвичайно складною. Багато пов'язані з нею питання залишаються без переконливої відповіді.
Список літератури
1. Анохін П.К. Сучасне уявлення про фізіологічні механізми центральної дії наркотиків / / Загальне знеболення в хірургії. - М., 1955. - С.28-66.2. Белоярцев Ф.Ф. Компоненти загальної анестезії. - М.: Медицина, 1974. - С.114-130.
3. Введенський Н.Є. Порушення, гальмування і наркоз 1901 / / Вибрані твори. - М., 1951. - Т.4.
4. Дарбінян Т.М., Головчинський В.Б. Механізми наркозу. - М.: Медицина, 1972.
5. Галкін В.С. Короткий нарис теорії наркозу: Лекції для лікарів. - Л., 1953.
6. Калюжний Л.В. Фізіологічні механізми регуляції больової чутливості. - М.: Медицина, 1984.
7. Лиманський Ю.П. Фізіологія болю. - Київ: Здоров'я, 1986.
8. Ухтомський А.А. Фізіологічний спокій і лабільність як біологічні фактори - Собр соч. - Л, 1952. - Т.4.
9. Albrecht RF, Miletich D. J Speculations on the molecular nature of anaesthesia / / Gen. Pharmacol. - 1988. - Vol. 19, N 3. - P.339 - 346.
10. Alper M., Flack W The peripheral effects of anesthetics / / Amer. Rev. Pharm. 19 (59 Vol 9 P.274 279
11. Biscoe Т., Millar R. The effect of cyclopropane, halothane and ether on simpathetic ganglionic transmission / / Brit. J. Anaesth. - 1966. - Vol.38. - P.3-9.
12. Franks N. Lieb W. Molecular mechanism of general anesthesia / / Nature. - 1982. - Vol 300. - P.487-493.
13. Gage PW, Hammil OP Effects of anesthetics on ion channels and synapses / / Intern. Rev. Physiol / Ed. R. Porter. - Baltimore, 1981. - Vol.25. - P.1-45. Hodgkin A., Katz B. The effect of sodium ions on the electrical activity of the giant axon of the squid / / J. Physiol. - 1949. - Vol.108. - P.37-45.
14. Halsey MJ Anaesthetic mechanisms / / Brit. J. Hosp. Med. - 1986. - Vol.36. - N 6. - P.445 - 447.
15. Kendig JJ, Tradell J. Approaches to a theory of anaesthetic action / / Scientific foundation anaesthesia / Ed. C. Feldman. - London, 1976. - P.280-288.
16. Kendig JJ, Grossman Y., Maclver MB Pressure reversal of anaesthesia: a synaptic mechanism / / Brit. J. Anaesth. - 1988. - Vol.60, N 7. - P.806-816.
17. Maclver M.В., Roth SH Anaesthetics produce differential actions on the discharge activity of a single neuron / / Europ. J. Pharm. - 1987. - Vol.139, N 2. - P.43-52.
18. Maclver M.В., Roth SH Inhalation anaesthetics exhibit pathway-specific and differential actions on hippocampal synaptic responses in vitro / / Brit. J. Anaesth. - 1988. - Vol.60, N 6. - P.680-691.
19. Moruzzi G., Magoun H. Brain stem reticular formation and activation of the EEG / / Electroencephal. clin. Neurophysiol. - 1949. - Vol.1. - P.455-473.
20. Mullins LJ Anesthesia / / Molecular mechanisms of anesthesia / Ed. B. Fink. - New York, 1975. - P.237-243.
21. Roth SH Physical mechanisms of anesthesia / / Ann. Rev. Pharm. Toxicol. - 1979. - Vol. 19. - P.159-178.
22. Sauter SG, Elliot /., Raftery MA Actions of anethetics and high divssure on cholinergic membranes. Molecular mechanisms of anesthesia / / Progress in anesthesiology / Ed. BP Fink. New York, 1980. - Vol.2. - P. 199-207.
23. Trudell JR Molecular Basis for unitary theories of inhalation anaesthesia / / Inhalation anaesthesia today and tomorrow / Ed. K. Peter, F. Jesch. - New York, 1982. - P.45-53.