Ім'я файлу: Клиническая_фармакология_учебник.docx
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
2.5.4. β1-адреноблокаторы (кардиоселективные) с внутренней симпатомиметической активностью
Ацебутолол (международное название — acebutolol)
Фирменные названия: Acebutolol, Sectral..
Форма выпуска: таблетки по 0,2 г; 0,4 г; 0,5% раствор в ампулах по 1 мл.
Фармакологические свойства. В связи с наличием внутренней симпатомиметической активности ацебутолол, блокируя β2-адренорецепторы, не изменяет ЧСС, сократительную способность миокарда и сердечный выброс в покое. Препятствует возрастанию ЧСС при физической и эмоциональной нагрузке, а также вызывает уменьшение сердечного выброса. Ацебутолол оказывает гипотензивное действие, которое стабилизируется к концу второй недели курсового лечения. Терапевтические дозы препарата существенно не влияют на β2-адренорецепторы бронхов и гладких мышц сосудов, в связи с чем бронхоспазм и нарушения периферического артериального кровообращения в этих случаях практически не наблюдаются. Средние терапевтические дозы ацебутолола также не влияют на углеводный и липидный обмен. Препарат способен нормализовать активность ренина плазмы крови.
Всасывание ацебутолола при приеме внутрь составляет 90-100 %; биодоступность — 20-60 %, что связано с эффектом первого прохождения через печень, где препарат метаболизирует с образованием фармакологически активного (в равной степени) диацетолола. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2-3 ч. Связывание с белками плазмы крови слабое и составляет не более 10 % как для ацебутолола, так и для диацетолола. Период полувыведения для ацебутолола — 13 ч, а для диацетолола — 16 ч. У лиц с нарушением функции почек Т 1/2для ацебутолола неизменен, однако увеличен для диацетолола. Около 40-50 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде или в виде метаболита, остальная часть — через ЖКТ. Препарат проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.
Показания к применению. АГ, ИБС, тахиаритмия, симптоматическая терапия при тиреотоксикозе.
Применение. Назначают ацебуталол в средней суточной дозе 0,4 г, которая в случае недостаточной эффективности может быть увеличена до 0,8 г (максимальная суточная доза). Доза 0,4 г может быть принята в 1-2 приема.
Противопоказания. АV-блокада II и III степени, выраженная брадикардия (менее 50 ударов в минуту), хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, беременность и лактация.
Побочные эффекты. Побочные эффекты наблюдаются довольно редко, из них могут отмечаться синдром Рейно, появление признаков сердечной недостаточности, АV-блокада, выраженная брадикардия, резкое снижение АД, парестезии конечностей, астения, бронхоспазм, гипогликемия, кожные аллергические реакции.
Передозировка. Могут наблюдаться выраженная брадикардия, артериальная гипотония, бронхоспазм. Лечение: симптоматическое. В зависимости от клинической ситуации возможно введение атропина, глюкагона, добутамина и изопреналина.
Особые указания. Препарат должен с осторожностью применяться у больных бронхиальной астмой и другими бронхообструктивными заболеваниями легких; при нарушениях периферического кровообращения; у больных с феохромоцитомой. Необходимо уменьшать дозу ацебутолола при появлении брадикардии. При нарушении выделительной функции почек дозу препарата устанавливают в зависимости от степени нарушения, так как в этом случае возможно быстрое развитие брадикардии. Отмена препарата должна осуществляться постепенно, дозу снижают в течение 2 недель или более.
Взаимодействие с препаратами других групп
| лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| α- и β-адреномиметики | Снижение действия обоих препаратов |
| Аминофиллин | Снижение действия обоих препаратов |
| Амиодарон | Нарушение автоматизма, проводимости и сократимости сердца |
| Анальгетики наркотические | Усиление действия наркотических анальгетиков |
| Антагонисты кальция | Потенцирование гипотензивного действия; усиление отрицательного действия (нежелательная комбинация) |
| Диуретики (тиазидные) | Потенцирование гипотензивного действия |
| Ингибиторы МАО | Одновременное применение не рекомендуется. Возможно развитие выраженной гипертензивной реакции в течение 14 дней после отмены ингибитора МАО |
| Инсулин и пероральные противодиабетические средства | Потенцирование гипогликемического действия |
| Клонидин | Потенцирование гипотензивного действия |
| Наркозные средства (галогенсодержащие) | Усиление отрицательного инотропного действия |
| Органические нитраты | Возможно развитие выраженной гипотен-зии |
| Резерпин | Потенцирование гипотензивного действия. Возможно развитие депрессии |
| Сердечные гликозиды | Возможно развитие аритмий |
| Теофиллин | Снижение эффекта обоих препаратов |
| Хинидин | Возможно развитие брадиаритмий |
2.5.5. β1- и β2-адреноблокаторы (кардионеселективные) с α1-адреноблокируюшей активностью
Карведилол (международное название — carvedilol)
Фирменные названия: Coriol, Dilatrend.
Форма выпуска: таблетки по 0,025 и 0,05 г.
Фармакологические свойства. Карведилол — неселективный β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Пренадлежит к третьему поколению β-адреноблокаторов. Препарат обладает вазодилятирующей активностью за счет одновременной блокады α1-адренорецепторов. Карведилол обладает антиоксидантным и цитопротективным эффектами, что проявляется в защите эндотелиальных клеток от повреждения свободными радикалами (за счет их связывания). Препарат также ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, опосредованную макрофагами и эндотелиальным фактором роста.
Карведилол после перорального приема хорошо всасывается. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Уровень концентрации в плазме прямо пропорционален принятой дозе препарата. Период полувыведения карведилола составляет 7-10 ч. Концентрация препарата в плазме крови пожилых больных в среднем на 50 % выше, чем у молодых, поэтому им следует уменьшать дозу. Прием пищи замедляет всасывание карведилола, не изменяя при этом его биодоступность. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 1-2 ч после приема карведилола.
Показания к применению. АГ, ИБС, кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность, профилактика инфаркта миокарда.
Применение. Начальная доза препарата — 0,0125 г в сутки (утром) или по 0,00625 г 2 раза в сутки. В дальнейшем дозу можно увеличивать до 0,025 г 1 раз в сутки (утром) или до 0,0125 г 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 0,05 г в 2 приема.
Противопоказания. АV-блокада II-III степени, выраженная брадикардия, декомпенсированая хроническая сердечная недостаточность, период беременности и кормления грудью, повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты. В начале лечения (эффект первой дозы) и при повышении дозы возможно выраженное снижение АД. При применении карведилола возможны общая слабость, повышенная утомляемость, головная боль, брадикардия, повышение тонуса и моторики кишечника; реже отмечается нарушение периферического кровотока, а также аллергическая экзантема, кожный зуд, крапивница. В отдельных случаях отмечается нарушение сна, парестезии, "заложенность" носа, тромбоцитопения, лейкопения, повышение трансаминаз в сыворотке крови.
Особые указания. У пациентов с эндокринными нарушениями карведилол может маскировать симптомы гипертиреоидизма и гипогликемии. В начале лечения, а также при повышении дозы карведилола в процессе лечения следует воздерживаться от управления транспортом и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстрой реакции. В период лечения следует исключить употребление алкоголя.
Взаимодействие с препаратами других групп
| лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| Анестетики | Усиление отрицательного инотропного и гипотензивного действия карведилола |
| Антагонисты кальция | Карведилол несовместим с внутривенным введением антагонистов кальция |
| Дигоксин | Увеличение содержания дигоксина в плазме крови. Возможно замедление АV-проводимости |
| Ингибиторы АПФ | Потенцирование гипотензивного действия |
| Рифампицин | Ускорение метаболизма карведилола и снижение его концентрации в плазме крови |
| Салуретические диуретики | Потенцирование гипотензивного действия |
| Фенобарбитал | Ускорение метаболизма карведилола и снижение его концентрации в плазме крови |
2.5.6. β1 -адреноблокаторы (кардиоселективные) с вазодилятируюшей активностью
Небиволол (международное название - nebivololum)
Фирменное название: Nebilet.
Форма выпуска: таблетки по 0,005 г.
Фармакологические свойства. Небиволол обладает исключительной β1-селективностью, которая превосходит таковую у бисопролола и метопролола в 10-12 раз. Отличительной особенностью небиволола является его способность стимулировать высвобождение NO эндотелием сосудов, который, диффундируя к гладкомышечным клеткам, стимулирует продукцию цГМФ. В результате уменьшается концентрация свободных ионов кальция, и тонус гладких мышц сосудов снижается. Таким образом, гипотензивный эффект небиволола обеспечивается селективной блокадой β1-адренорецепторов и влиянием на NO систему. В результате уменьшается артериальное и венозное сосудистое сопротивление. Небиволол не обладает α-адреноблокирующим действием и соответственно не вызывает ортостатическую гипотензию. В терапевтических дозах препарат не обладает ни внутренней симпатомиметической активностью, ни мембраностабилизирующим действием.
Небиволол быстро абсорбируется в кишечнике и на 98 % связывается с белками плазмы, в основном с альбуминами. Пик концентрации в плазме достигается через 0,5-2 ч. В печени препарат метаболизируется путем ароматического гидроксилирования. Скорость этого процесса зависит от генетического полиморфизма. Выделяют быстрые и медленные метаболизаторы. У быстрых метаболизаторов биодоступность небиволола составляет всего около 12 %, но в плазме концентрация его гидроксиметаболитов очень высокая. У медленных метаболизаторов биодоступность препарата достигает 96 % изплазме обнаруживается в основном неизмененный препарат, а не гидроксиметаболиты. Фармакологическое действие небиволола не отличается от действия его метаболитов.
Таким образом, концентрация активного препарата в плазме остается неизменной и его эффективность не зависит от фенотипа пациента. Т1/2 небиволола составляет в среднем 10 ч, и оно увеличивается в 5 раз у медленных метаболизаторов. T1/2гидроксиметаболитов составляет в среднем 24 ч для быстрых метаболизаторов и почти 48 ч для медленных. Насыщение небивололом достигается к концу первых суток, его гидроксиметаболитами — через несколько дней. К концу первой недели приема препарата 38 % принимаемой дозы экскретируется с мочой и 48 % с фекалиями. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи, что позволяет назначать его и до, и после еды.
Показания к применению. Эссенциальная АГ.
Применение. Средняя доза небиволола — 5 мг в сутки. Назначают препарат однократно в сутки. У лиц пожилого возраста при наличии патологии печени и почек рекомендуется начинать терапию препаратом с дозы 2,5 мг в сутки.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к небивололу, тяжелые заболевания печени, период беременности и кормления грудью, кардиогенный шок, декомпенсированная сердечная недостаточность, синдром слабости синусового узла, АV-блокада II и III степени, бронхиальная астма и бронхоспазм в анамнезе, метаболический ацидоз, нелеченная феохромоцитома.
Побочные эффекты. Наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, парестезии, диарея, запор, тошнота, одышка, периферические отеки; реже (менее чем в 1 % случаев) — брадикардия, артериальная гипотензия, нарушение АV-проводимости или АV-блокада, нарушение зрения, импотенция, психоз, спутанность сознания.
Особые указания. Препарат следует отменить за 24 ч до введения в наркоз и хирургического вмешательства. Прекращать терапию препаратом у пациентов с ИБС следует постепенно, в течение 1-2 нед. Небиволол не влияет на психомоторные реакции, однако при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами следует учитывать, что прием препарата иногда может вызывать головокружение.
Взаимодействие с препаратами других групп
| лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| Амиодарон | Удлиняется время проведения возбуждения по предсердиям |
| Антагонисты кальция | Возможно развитие AV-блокады |
| Антиаритмические препараты Iа класса | Удлиняется время проведения возбуждения по предсердиям |
| Средства для общей анестезии | Увеличение риска развития гипотонии |
2.6. Антагонисты кальция
Не углубляясь в полемику по поводу терминологии, вещества, препятствующие эффектам кальция в сократительных (миокардиоциты, гладкомышечные клетки), пейсмекерных и проводящих структурах сердца, будем называть "антагонисты кальция". Диапазон механизмов действия антагонистов кальция, как известно, намного шире, чем только блокада кальциевых каналов. Многие из них способны оказывать непосредственное влияние на кальмодулин, ингибировать фосфодиэстеразу, угнетать высвобождение кальция из внутриклеточных депо (саркоплазматического ретикулума) и др. Одно из основных свойств этих веществ — ингибиция функции ионов кальция в электромеханическом сопряжении как гладкомышечных клеток сосудов, так и миокардиоцитов, что в большей степени свидетельствует в пользу термина "антагонисты кальция".
В настоящей главе рассматриваются вопросы, касающиеся только механизмов и эффектов, вызываемых антагонистами кальция и приводящих к снижению АД. Поэтому при клинико-фармакологической характеристике препаратов будут отмечаться аспекты, касающиеся только их использования в качестве АГЛС.
Известно, что оба типа сокращения гладких мышц стенки артерий (фазическое и тоническое) находятся в зависимости от свободных ионов кальция, которые либо поступают из внеклеточного пространства через потенциалзависимые или связанные с рецепторами кальциевые каналы, чувствительные к электрическим, механическим или фармакологическим воздействиям, либо высвобождаются из внутриклеточных депо механизмом, который не связан с электрическим возбуждением. Антагонисты кальция блокируют потенциалзависимый вход кальция, угнетая его трансмембранное движение. Таким образом, антагонисты кальция угнетают все типы сократительной активности гладких мышц. Наиболее значительно сосудорасширяющее действие этих препаратов проявляется в коронарных сосудах и в периферических артериолах большого круга кровообращения.
В результате уменьшения содержания свободных ионов кальция в гладких мышцах стенки сосудов при использовании антагонистов кальция происходит разобщение электромеханического сопряжения. Понижается кальцийзависимый тонус, устраняются спастические сокращения и спазм сосудов. Расслабление гладких мышц резистивных сосудов системного кровообращения способствует снижению ОПСС и, следовательно, снижению АД. Эффект этот, как правило, дозозависим, в то же время дилятация сосудов при действии антагонистов кальция происходит уже при дозах, находящихся в пределах 10-30 %, необходимых для развития отрицательного инотропного эффекта в сердце in situ.
Антагонисты кальция обладают различной тканевой специфичностью. Нифедипин и дилтиазем в большей степени тропны к гладким мышцам сосудов, чем верапамил. Также среди антагонистов кальция выделяются ЛС, оказывающие преимущественное влияние на сосуды головного мозга (нимодипин, циннаризин, флунаризин). Антагонисты кальция уже давно (около 30 лет) с успехом используются в качестве АГЛС, антиангинальных и антиаритмических средств.
Верапамил (международное название — verapamil)
Фирменные названия: Azupamil, Verapmil, Veranorm, Verapabene, Verapamil, Verapamil-ratiopharm, Dignover, Isoptin, Isoptin SR 120 mg, Isoptin SR 240 mg, Lekoptin, Novo-Veramil, Falicard, Finoptin.
Форма выпуска: таблетки (или драже) по 0,04 г; 0,08 г; 0,12 г; таблетки депо 0,2 г; таблетки ретард 0,12 г, 0,24 г; капсулы ретард 0,12 г; 0,18 г; 0,24 г; 0,25% раствор в ампулах по 2 мл.
Фармакологические свойства. Снижение АД связано в первую очередь со снижением тонуса гладких мышц периферических артерий, уменьшением ОПСС. Препарат также способен уменьшать ЧСС, сократительную способность миокарда, что, однако имеет большее значение для его антиангиналъного действия.
Верапамил практически полностью всасывается в ЖКТ, но его биодоступность составляет 20-25 %, так как выражен эффект "первого прохождения" через печень. При повторных назначениях препарата его биодоступность увеличивается почти в 2 раза. Верапамил на 90 % связывается с белками плазмы крови. При однократном назначении препарата период полувыведения составляет 3-7 ч, но при длительном лечении этот показатель может увеличиваться почти вдвое (до 12 ч), особенно у детей и пожилых пациентов. Имеется активный метаболит — норверапамил, активность которого составляет около 20 % от активности верапамила. Выводится верапамил преимущественно с мочой (в том числе и норверапамил). У больных с печеночной недостаточностью биодоступность препарата повышается, а элиминация замедляется. Верапамил проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.
Показания к применению. Препарат в таблетированной форме применяют при стенокардии напряжения, стенокардии Принцметала, ранней постинфарктной стенокардии; пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, тахисистолической форме мерцания или трепетания предсердий, экстрасистолии, АГ.
В форме инъекций — при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, тахисистолических формах мерцания и трепетания предсердий, желудочковых экстрасистолах.
Применение. Для лечения АГ верапамил назначают внутрь в начальной дозе 0,04-0,08 г 3 раза в день или по 0,12 г (0,2 или 0,24 г) 2 раза в сутки (для пролонгированных форм). При длительном лечении верапамилом АГ возможен переход на однократное назначение пролонгированной формы препарата. Максимальная суточная доза препарата — 0,48 г. Принимают препарат во время или сразу после еды.
Противопоказания. Выраженная брадикардия, синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, АV-блокада II-III степени, синдром WPW хроническая сердечная недостаточность IIБ-III стадии, острая сердечная недостаточность.
Побочные эффекты. Тошнота, головокружение, головная боль, покраснение лица, запоры. Редко отмечаются повышенная утомляемость, раздражительность, снижение физической и психической реакции. При применении больших доз препарата, особенно у предрасположенных пациентов, возможно развитие выраженной брадикардии, АV-блокады, артериальной гипотонии, появление симптомов сердечной недостаточности.
По данным ГФЦ МОЗ Украины, ведущими системными расстройствами в результате развития ПД при применении верапамила являются сердечно-сосудистые расстройства, нарушения со стороны ЦНС, аллергические реакции, по данным ВОЗ — сердечно-сосудистые расстройства, аллергические реакции, нарушения функции дыхания, по данным Американской фармацевтической ассоциации — сердечно-сосудистые и гастроинтестинальные расстройства.
Особые указания. Препарат с осторожностью назначают больным с нарушениями функции печени, остром инфаркте миокарда. Применение верапамила у беременных и кормящих женщин показано лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможное негативное влияние препарата на плод или ребенка.
Взаимодействие с препаратами других групп
| лекарственные средства | Результат взаимодействия | |
| Амиодарон | Опасность остановки сердца. Сочетание недопустимо | |
| Антиаритмические препараты | Повышение риска возникновения брадикардии, АV-блокады, гипотонии | |
| β-адреноблокаторы | Повышение вероятности развития нарушений АV-проводимости, коллапса, асистолии; недопустимо внутривенное введение β-адреноблокаторов | |
| Ингаляционные наркозные средства | Повышение риска развития брадикардии, АV-блокады, гипотонии, сердечной недостаточности | |
| Карбамазепин | Усиливается действие карбамазепина за счет подавления его метаболизма, увеличивается вероятность токсического действия карбамазепина | |
| Органические нитраты | Потенцирование антиангинального и гипотензивного действия, уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой нитратами. Рациональная комбинация | |
| Препараты лития | Снижение концентрации препаратов лития в плазме крови | |
| Рифампицин | Снижение антибактериальной активности рифампицина | |
| Сердечные гликозиды | Чрезмерное урежение ЧСС, замедление АV-проводимости. Верапамил увеличивает концентрацию свободной фракции дигитоксина в крови (вследствие вытеснения его из связи с белками плазмы и снижения секреции в канальцах почек). Необходима коррекция дозы сердечных гликозидов, контроль проводимости и ЧСС | |
| Циметидин | Усиление действия циметидина | |
1 ... 6 7 8 9 10 11 12 13 ... 135