1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   135
Ім'я файлу: Клиническая_фармакология_учебник.docx
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати

Доксазозин (международное название — doxazosin)

Фирменное название: Cardura, Cardura XL, Tonocardin.

Форма выпуска: таблетки по 0,001 г; 0,002 г; 0,004 и 0,008 г.

Фармакологические свойства. Доксазозин — селективный конкурентный блокатор постсинаптических α1-адренорецепторов артериол. Его гипотензивный эффект в основном обусловлен снижением общего периферического сопротивления сосудов. После однократного приема препарата максимальное снижение АД наблюдается через 2-6 ч; гипотензивный эффект при этом сохраняется в течение 24 ч. Доксазозин снижает концентрацию атерогенных липидов. Наблюдается рост коэффициента ЛПВП/общий холестерин, снижение суммарного уровня триглицеридов и холестерина. Такое благоприятное влияние на липидный обмен, а также гипотензивный эффект препарата способствуют уменьшению риска развития ИБС. При длительном лечении доксазозином наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка, подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активатора плазминогена.

Доксазозин хорошо абсорбируется из ЖКТ; время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови — 2 ч. Биодоступность составляет порядка 65 %. Связывание с белками крови — около 98 %. Метаболизм доксазозина осуществляется в печени путем о-деметилирования и гидроксилирования. Период полувыведения препарата составляет около 22 ч, что позволяет использовать доксазозин 1 раз в сутки. Препарат выводится в основном с калом преимущественно в виде метаболитов и лишь 5 % — в неизмененном виде.

Показания к применению. Эссенциальная или симптоматическая артериальная гипертензия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (как при сопутствующей АГ, так и при нормальном АД).

Применение. Назначение прапарата начинают с 0,001 г в сутки. В дальнейшем, при недостаточной эффективности, в течение 1-2 недель доза может быть увеличена до 0,002 г в сутки. При недостаточной выраженности гипотензивного эффекта возможно дальнейшее увеличение дозы доксазозина до 0,004 г, 0,008 или 0,016 г в сутки. Увеличение дозы должно осуществляться постепенно, в течение последующих 1-2 недель. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 0,016 г.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к доксазозину, другим производным хиназолона.

Побочные эффекты. Из побочных эффектов, возникающих при применении доксазозина, необходимо отметить возможное развитие ортостатической гипотонии, головокружение, иногда — обморок. Ортостатическая гипотония в начале лечения доксазозином аналогична таковой при применении других селективных блокаторов постсинаптических α1-адренорецепторов. Реже возникают тахикардия, головная боль, слабость, астения. При длительном применении препарата возможно возникновение отеков, связанных с задержкой Nа+ и воды в организме.

Особые указания. В начале курса лечения желательно воздержаться от всех потенциально опасных видов деятельности, в частности от управления транспортными средствами и механизмами.

Безопасность применения доксазозина в период беременности и лактации не установлена. Данных о применении препарата у детей не имеется.

Взаимодействие с препаратами других групп

лекарственные средства

Результат взаимодействия

α- и β-адреномиметики

Снижение гипотензивного действия доксазозина

Антагонисты кальция

Потенцирование гипотензивного действия, увеличение риска ортостатической гипотензии. Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно в первые дни комбинации с антагонистами кальция

β-адреноблокаторы

Потенцирование гипотензивного действия, устранение рефлекторной тахикардии, увеличение опасности развития эффекта первой дозы. Целесообразная комбинация; показан контроль АД, при необходимости снижение дозы, особенно в начале лечения

НПВП

Снижение гипотензивного действия доксазозина

Производные фенилэтиламина

Снижение гипотензивного действия доксазозина

Средства для общей анестезии

Возможно усиление гипотензивного действия. Необходим контроль АД

Эстрогены

Снижение гипотензивного действия доксазозина


Пирроксан (международное название — pirroxan)
Форма выпуска: таблетки по 0,015 г.

Фармакологические свойства. Оказывает периферическое и центральное α1- и α2-адреноблокирующее действие. Понижая тонус гладких мышц сосудов, снижает ОПСС. Уменьшает тонус структур мозга, регулирующих активность симпатоадреналовой системы. В результате этого снижается АД.

Показания к применению. Артериальная гипертензия, купирование гипертонического и диэнцефального кризов, зудящие дерматозы, воздушная болезнь, морфинная абстиненция.

Применение. Для профилактики воздушной (морской) болезни по 1 таблетке за 30-40 мин до путешествия. Для лечения АГ применяют по 0,015-0,03 г 2-3 раза в день. Детям назначают 2-3 раза в день: в возрасте 0,5-1 мес. — 0,003-0,004 г; 1-2 лет — 0,007-0,01 г; 3-4 лет - 0,01 г; 5-7 лет - 0,015 г; 8-14 лет -0,015-0,02.

Противопоказания. Тяжелые формы атеросклероза, тяжелая форма ИБС, нарушения мозгового кровообращения, сердечная недостаточность, возраст до 6 мес.

Побочные эффекты. Возможно выраженное снижение АД, брадикардия, усиление ишемических болей у больных стенокардией.

Взаимодействие с препаратами других групп

лекарственные средства

Результат взаимодействия

Антигистаминные средства

Потенцирование действия антигистаминных препаратов

Антипсихотические средства

Усиление действия пирроксана

М-холиноблокаторы

Потенцирование действия М-холиноблокаторов

Новокаинамид

Снижается ударный объем сердца

Производные бутирофенона, тиоксантена и фенотиазина

Усиление действие пирроксана


Бутироксан (международное название — butyroxan)

Форма выпуска: таблетки по 0,01 г; 1% раствор в ампулах по 1 мл.

Фармакологические свойства. Бутироксан — блокатор центральных и периферических α1-адренорецепторов. Препарат также оказывает центральное Н-холинолитическое действие. Снижение АД осуществляется преимущественно за счет уменьшения ОПСС.

Показания к применению. Симптоматическая и эссенциальная АГ.

Применение. Назначают бутироксан по 1-3 таблетки 2-4 раза в сутки. Подкожно или внутримышечно по 1-2 мл 1-4 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 0,15 г.

Противопоказания. Сердечная недостаточность, алкоголизм.

Побочные эффекты. Возможно развитие коллапса, брадикардии.

Взаимодействие с препаратами других групп

лекарственные средства

Результат взаимодействия

α-адреномиметики

Взаимное ослабление эффектов. Нецелесообразная комбинация

Антигистаминные средства

Взаимное усиление эффектов

Бендазол

Потенцирование гипотензивного действия. Необходим контроль АД

β-адреноблокаторы

Потенцирование гипотензивного действия, устранение рефлекторной тахикардии. Целесообразная комбинация; показан контроль АД, при необходимости снижение дозы, особенно в начале лечения

Гуанетидин

Потенцирование гипотензивного действия. Необходим контроль АД

Ингибиторы АПФ

Взаимное ослабление эффектов. Нецелесообразная комбинация

М-холиноблокаторы

Усиление действия М-холиноблокаторов и бутироксана

Папаверина гидрохлорид

Потенцирование гипотензивного действия. Необходим контроль АД


Фентоламин (международное название — phentolamine)

Фирменные названия: Regetine, Dibasin, Rogatin.

Форма выпуска: таблетки по 0,025 г; 1% и 0,5% раствор в ампулах по 1 и 5 мл.

Фармакологические свойства. Фентоламин — неселекгивный блокатор α-адренергических рецепторов. Блокирует как постсинаптические α1-адренорецепторы, так и пресинаптические α2-адренорецепторы. В результате блокады α1-адренорецепторов артериол и венул фентоламин снижает ОПСС и вызывает возрастание венозной емкости, снижение давления в малом круге крообращения и давление наполнения левого желудочка. Фентоламин вызывает увеличение сердечного выброса, что связано с блокадой пресинаптических α2-адренорецепторов. В результате этой блокады увеличивается высвобождение медиатора НА из пресинаптических окончаний адренергических нейронов, что ведет к привыканию, т.е. снижению эффективности препарата и необходимости увеличения его дозы. Увеличение высвобождения НА определяет усиление симпатических влияний на β1-адренорецепторы сердца и предрасполагает к возникновению аритмий. Блокадой α2-адренорецепторов холинергических нейронов и увеличением высвобождения медиатора ацетилхолина обусловлены парасимпатомиметические эффекты фентоламина: саливация, усиление перистальтики и диарея. Фентоламин проявляет также гистаминоподобные эффекты: стимулирует секрецию желудочного сока, расширяет капилляры и увеличивает их проницаемость. При острой сердечной недостаточности, особенно при инфаркте миокарда, препарат оказывает не только благоприятный гемодинамический эффект, но и улучшает метаболизм миокарда за счет стимуляции секреции инсулина.

Для фентоламина характерна плохая абсорбция из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет порядка 20 %. С мочой выводится в неизмененном виде около 10 % введенной дозы препарата.

Показания к применению. Лечение острой и хронической сердечной недостаточности, купирование гипертонических кризов при феохромоцитоме; нарушения периферического кровообращения (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, атеросклероз сосудов конечностей). У детей с пороками сердца: недостаточностью митрального и аортального клапанов, дефектом межжелудочковой перегородки, атриовентрикулярной коммуникацией, а также при хронических неспецифических миокардитах.

Применение. При острой сердечной недостаточности фентоламин вводят внутривенно капельно со скоростью 0,0001-0,002 г в минуту в дозе 0,005-0,06 г на 5 % глюкозе. При артериальной гипертонии скорость введения в первую минуту может быть повышена до 0,005 г в минуту. Обычно хороший эффект оказы­вает начальное введение 0,01 г фентоламина в течение 30 мин. В зависимости от реакции больного лечение можно продолжать непрерывно в течение нескольких часов или повторять его с определенными интервалами. Систолическое АД при этом не должно опускаться ниже 80 мм рт.ст. При нарушениях периферического кровообращения назначают по 1-2 таблетки 3 раза в сутки до еды; в тяжелых случаях по 0,005-0,01 г внутривенно или внутримышечно 1-2 раза в сутки.

Средняя суточная доза фентоламина для детей составляет 0,002-0,003 г на килограмм массы тела (внутрь после еды). Дозу назначают в 3-5 приемов, курс лечения 3-4 недели и более.

Противопоказания. Тяжелые органические изменения сердца и сосудов.

Побочные эффекты. Тахикардия, возможны также головокружение, покраснение и зуд кожи, набухание слизистой оболочки носа, иногда тошнота и рвота, понос. Эти явления проходят при уменьшении дозы.
Взаимодействие с препаратами других групп

лекарственные средства

Результат взаимодействия

α-адреномиметики

Взаимное ослабление эффектов. Нецелесообразная комбинация

Ангиотензинамид

Взаимное ослабление эффектов. Нецелесообразная комбинация

Бендазол

Потенцирование гипотензивного действия

β-адреноблокаторы

Потенцирование гипотензивного действия, устранение рефлекторной тахикардии. Целесообразная комбинация

Гуанетидин

Потенцирование гипотензивного действия

Миотропные спазмолитики

Потенцирование гипотензивного действия


2.5. β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы находят свое применение в клинической практике как антигипертензивные, антиангинальные и противоаритмические лекарственные средства. Здесь рассмотрены только те эффекты и механизмы действия β-адреноблокаторов, которые имеют отношение к их антигипертензивному действию.

Как правило, в органах представлены оба типа β-адренорецепторов (β1 и β2) с преимущественным преобладанием одного из них. Возбуждение β-адренорецепторов медиатором (или адреномиметиком) сопровождается стимуляцией фермента АЦ, которая способствует повышению внутриклеточной концентрации цАМФ и активации цАМФ-зависимых протеинкиназ. В результате этого усиливается сократительная способность миокарда (β1-эффект), расширяются сосуды скелетных мышц, расширяются бронхи, подавляются ритмические сокращения беременной матки (β2-эффекты) и др.

Вещества, способные оккупировать β-адренорецепторы (β-адреноблокаторы), делают невозможным взаимодействие НА с этими рецепторами. В результате этого устраняется влияние на мембранную аденилатциклазу и задерживается образование цАМФ. ЛС, блокирующие как β1-, так и β2-адренорецепторы (неселективные β-адреноблокаторы) способны устранять эффекты эндогенных катехоламинов, вызываемые их влиянием на оба типа β-адренорецепторов.

Препараты, способные блокировать только β1-адренорецепторы, называются кардиоселективными (селективными β1-адреноблокаторами).

Они устраняют преимущественно влияние симпатомиметиков, оказываемое на сердце. Влияние этих лекарственных средств на β2-адренорецепторы в терапевтических дозах практически не наблюдается, но может отмечаться при увеличении дозы препарата. С клинико-фармакологической точки зрения также большое значение имеет характеристика β-адреноблокаторов как веществ, обладающих или не обладающих внутренней симпатомиметической активностью. Под внутренней симпатомиметической активностью β-адреноблокаторов понимается их способность не только блокировать, но и активировать β-адренорецепторы (частичный агонизм). Внутренняя симпатомиметическая активность β-адреноблокаторов значительно уступает адреномиметическому действию эндогенного медиатора НА. В то же время, благодаря этой активности, некоторые β-адреноблокаторы не проявляют выраженного кардиодепрессивного действия, обладают меньшей способностью вызывать бронхоспазм и брадикардию. Это имеет существенное значение при использовании названных средств у больных с нарушениями сократительной функции миокарда и бронхообструктивными заболеваниями.

Механизм антигипертензивного действия β-адреноблокаторов неоднозначен. Лекарственные вещества этой группы, не имеющие собственной симпатомиметической активности, уменьшают ЧСС (на 10-30 %), а также сократимость миокарда. В результате этого уменьшается сердечный выброс. Вероятно, уменьшение сердечного выброса не является единственным механизмом, обеспечивающим β-адреноблокаторам антигипертензивное действие. Снижение АД при применении пропранолола развивается намного позже, чем уменьшение сердечного выброса. В то же время β-адреноблокаторы, не обладающие кардиодепрессивным действием (пиндолол, окспренолол, ацебутолол), сердечный выброс практически не уменьшают.

В начальный период применения β-адреноблокаторов ОПСС повышается за счет вазоконстрикции, обусловленной подавлением вазодилятации, реализуемой через β-адренорецепторы. Через неоккупированные α-адренорецепторы эндогенные катехоламины реализуют свое сосудосуживающее действие. Кроме того, β-адреноблокаторы увеличивают высвобождение катехоламинов надпочечниками, что объясняет возникающее в начальный период их применения повышение ОПСС. Уменьшение ОПСС при использовании β-адреноблокаторов развивается после их длительного применения. Считают, что снижение ОПСС связано с возбуждением компенсаторных ауторегулирующих механизмов в ответ на уменьшение сердечного выброса. Антирениновое действие β-адреноблокаторов также, видимо, не является определяющим в их гипотензивном эффекте. Отмечено, что возникающее в ответ на применение β-адреноблокаторов снижение активности ренина плазмы крови не всегда сопровождается гипотензивным эффектом. Не обнаружено корреляции между снижением АД и изменением АРП. В ряде случаев, в частности, на фоне предшествущей терапии диуретиками, отмечено повышение активности

ренина плазмы. Считается также, что антигипертензивная активность β-адреноблокаторов частично обусловлена уменьшением высвобождения ренина из ЮГА почек, в том числе высвобождения, стимулируемого β-адренергическими агонистами (адреналином и др.) или индуцируемого путем истощения запасов Nа+ в организме (при приеме диуретиков).

Следовательно, механизм антигипертензивного действия β-адреноблокаторов остается неясным. Вероятно, этот механизм включает в себя в той или иной степени ряд перечисленных факторов, а также еще неизвестные в настоящее время аспекты действия β-адреноблокаторов. При применении неселективных β-адреноблокаторов антигипертензивное действие возникает через некоторое время (1,5-2 недели), что характеризуется снижением сАД. В дальнейшем, при длительном приеме препаратов, через 6-8 недель развивается отдаленный гипотензивный эффект, характеризуемый также снижением дАД. Вероятно, этот механизм обусловлен усиленным высвобождением ПГ Е2 из стенок сосудов, одним из свойств которого является вазодилятация, обусловленная подавлением чувствительности α1-адренорецепторов; снижением активности ренина плазмы крови и за счет этого — уменьшением прессорных эффектов АТП; уменьшением активности СНС, следовательно, снижением ОПСС. Таким образом, окончательная оценка антигипертензивной эффективности назначенных больному β-адреноблокаторов, т.е. уточнение их дозировки, должны осуществляться только спустя несколько дней (как правило, не раньше конца первой недели с начала лечения).

Практически все β-адреноблокаторы, за исключением надолола, повышают сопротивление сосудов почек и уменьшают почечный кровоток, а также гломерулярную фильтрацию, способствуя задержке натрия и воды в организме. Диуретики предупреждают вызываемое β-адреноблокаторами увеличение объема циркулирующей крови. В свою очередь β-адреноблокаторы снижают вызываемые диуретиками повышение АТП и гипокалиемию. Сочетание β-адреноблокаторов с вазодилятаторами также способствует повышению антигипертензивного эффекта. β-адреноблокаторы устраняют вызываемые вазодилятаторами рефлекторную тахикардию и увеличение сердечного выброса.

Важным для лечения АГ β-адреноблокаторами является их влияние на обмен жиров и углеводов. β-адреноблокаторы тормозят периферический липолиз, предотвращают повышение уровня свободных жирных кислот, способствуют развитию гиперлипидемии — повышают уровень общих триглицеридов, апопротеида В (апо-В), но снижают уровень холестерина в ЛПВП, в результате чего повышается коэффициент атерогенности (увеличивается количественное соотношение апопротеидов апо-В/апо-А). Механизм этого неблагоприятного влияния β-адреноблокаторов (пропранолола и некоторых других) не выяснен до конца. Считают, что это атерогенное действие обусловлено угнетением главных эффектов катехоламинов, связанных с влиянием на углеводный обмен и метаболизм жиров. Вероятно, наиболее перспективным способом уменьшения и предупреждения атерогенного влияния β-адреноблокаторов является их комбинирование с лекарственными средствами, снижающими их атерогенное действие.

β-адреноблокаторы оказывают весьма существенное влияние на углеводный обмен. Уровень глюкозы и инсулина в покое при приеме пропранолола не изменяется, но скорость повышения уровня глюкозы в крови после вызванной инсулином гипогликемии уменьшается. В связи с этим у больных, получающих инсулин, а также в период голодания и больших физических нагрузках β-адреноблокаторы могут вызвать гипогликемию, β-адреноблокаторы не только удлиняют гипогликемическое состояние, но также способны маскировать симптомы гипогликемии. Тахикардия — один из наиболее ранних и постоянных симптомов гипогликемии, в условиях действия β-адреноблокаторов не проявляется, так как блокированы β-адренорецепторы сердца. Это может стать причиной диагностической ошибки. Механизм влияния β-адреноблокаторов на углеводный обмен достаточно сложен. β-адреноблокаторы не являются непосредственными синергистами инсулина в отношении его гипогликемического действия, но они потенцируют его гипогликемический эффект. Связано это с тем, что β-адреноблокаторы угнетают гликогенолитическое действие эндогенных катехоламинов, которые ответственны за быстрое восстановление уровня глюкозы в крови при его понижении путем усиления распада гликогена в печени и скелетных мышцах. Одновременно β-адреноблокаторы предотвращают увеличение в плазме крови количества глицерина, что осуществляется катехоламинами через β-адренорецепторы в ответ на гипогликемию. В ряде случаев β-адреноблокаторы способны вызвать гипергликемию. У нелеченных больных, страдающих сахарным диабетом, пропранолол может вызвать гипергликемическую некетоновую кому, что связано с уменьшением высвобождения инсулина в результате блокады β-адренорецепторов поджелудочной железы (стимуляция β-адренорецепторов поджелудочной железы способствует высвобождению инсулина). Влияние β-адреноблокаторов на углеводный обмен также связано с угнетением печеночной фосфорилазы, облегчением прохождения глюкозы на периферию, увеличением секреции гормона роста и торможением секреции глюкогона. Следовательно, назначение β-адреноблокаторов в качестве АГЛС больным сахарным диабетом или при голодании и больших физических нагрузках должно осуществляться с большой осторожностью.

Использование неселективных β-адреноблокаторов сопряжено также с вероятностью развития бронхоспазма у больных бронхиальной астмой, что связано с блокадой β2-адренорецепторов бронхиальных мышц. Известно, что снижение тонуса бронхиальных мышц обусловлено стимуляцией эндогенными катехоламинами β2-адренорецепторов. Блокада неселективными β-адреноблокаторами β2-рецепторов приводит к прекращению их взаимодействия с симпатомиметическими аминами. У здоровых людей такое действие неселективных β-адреноблокаторов незначительно и бронхоспазма не вызывает. В связи с этим при использовании β2-адреноблокаторов в качестве АГЛС у больных бронхиальной астмой предпочтение следует отдавать кардиосе-лективным β1-радреноблокаторам, имеющим гораздо меньшее влияние на β2-адренорецепторы. В качестве АГЛС больным, у которых имеется предрасположенность к бронхоспазму, возможно также назначение неселективных β-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол и др.). Тем не менее при этом должна соблюдаться большая осторожность, поскольку их внутренняя симпатомиметическая активность не столь велика, и полностью исключить возможность бронхоспазма нельзя. Предосторожность также должна соблюдаться при использовании кардиоселективных β-адреноблокаторов, так как их кардиоселективность относительна. Увеличение дозы кардиоселективных β-адреноблокаторов на фоне гиперреактивности бронхов может способствовать возникновению экстракардиальных эффектов (бронхоспазм).
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   135

скачати

© Усі права захищені
написати до нас