1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ... 135 Ім'я файлу: Клиническая_фармакология_учебник.docx Розширення: docx Розмір: 1432кб. Дата: 16.09.2022 скачати Доксазозин (международное название — doxazosin) Фирменное название: Cardura, Cardura XL, Tonocardin. Форма выпуска: таблетки по 0,001 г; 0,002 г; 0,004 и 0,008 г. Фармакологические свойства. Доксазозин — селективный конкурентный блокатор постсинаптических α1-адренорецепторов артериол. Его гипотензивный эффект в основном обусловлен снижением общего периферического сопротивления сосудов. После однократного приема препарата максимальное снижение АД наблюдается через 2-6 ч; гипотензивный эффект при этом сохраняется в течение 24 ч. Доксазозин снижает концентрацию атерогенных липидов. Наблюдается рост коэффициента ЛПВП/общий холестерин, снижение суммарного уровня триглицеридов и холестерина. Такое благоприятное влияние на липидный обмен, а также гипотензивный эффект препарата способствуют уменьшению риска развития ИБС. При длительном лечении доксазозином наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка, подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активатора плазминогена. Доксазозин хорошо абсорбируется из ЖКТ; время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови — 2 ч. Биодоступность составляет порядка 65 %. Связывание с белками крови — около 98 %. Метаболизм доксазозина осуществляется в печени путем о-деметилирования и гидроксилирования. Период полувыведения препарата составляет около 22 ч, что позволяет использовать доксазозин 1 раз в сутки. Препарат выводится в основном с калом преимущественно в виде метаболитов и лишь 5 % — в неизмененном виде. Показания к применению. Эссенциальная или симптоматическая артериальная гипертензия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (как при сопутствующей АГ, так и при нормальном АД). Применение. Назначение прапарата начинают с 0,001 г в сутки. В дальнейшем, при недостаточной эффективности, в течение 1-2 недель доза может быть увеличена до 0,002 г в сутки. При недостаточной выраженности гипотензивного эффекта возможно дальнейшее увеличение дозы доксазозина до 0,004 г, 0,008 или 0,016 г в сутки. Увеличение дозы должно осуществляться постепенно, в течение последующих 1-2 недель. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 0,016 г. Противопоказания. Повышенная чувствительность к доксазозину, другим производным хиназолона. Побочные эффекты. Из побочных эффектов, возникающих при применении доксазозина, необходимо отметить возможное развитие ортостатической гипотонии, головокружение, иногда — обморок. Ортостатическая гипотония в начале лечения доксазозином аналогична таковой при применении других селективных блокаторов постсинаптических α1-адренорецепторов. Реже возникают тахикардия, головная боль, слабость, астения. При длительном применении препарата возможно возникновение отеков, связанных с задержкой Nа+ и воды в организме. Особые указания. В начале курса лечения желательно воздержаться от всех потенциально опасных видов деятельности, в частности от управления транспортными средствами и механизмами. Безопасность применения доксазозина в период беременности и лактации не установлена. Данных о применении препарата у детей не имеется. Взаимодействие с препаратами других групп
Пирроксан (международное название — pirroxan) Форма выпуска: таблетки по 0,015 г. Фармакологические свойства. Оказывает периферическое и центральное α1- и α2-адреноблокирующее действие. Понижая тонус гладких мышц сосудов, снижает ОПСС. Уменьшает тонус структур мозга, регулирующих активность симпатоадреналовой системы. В результате этого снижается АД. Показания к применению. Артериальная гипертензия, купирование гипертонического и диэнцефального кризов, зудящие дерматозы, воздушная болезнь, морфинная абстиненция. Применение. Для профилактики воздушной (морской) болезни по 1 таблетке за 30-40 мин до путешествия. Для лечения АГ применяют по 0,015-0,03 г 2-3 раза в день. Детям назначают 2-3 раза в день: в возрасте 0,5-1 мес. — 0,003-0,004 г; 1-2 лет — 0,007-0,01 г; 3-4 лет - 0,01 г; 5-7 лет - 0,015 г; 8-14 лет -0,015-0,02. Противопоказания. Тяжелые формы атеросклероза, тяжелая форма ИБС, нарушения мозгового кровообращения, сердечная недостаточность, возраст до 6 мес. Побочные эффекты. Возможно выраженное снижение АД, брадикардия, усиление ишемических болей у больных стенокардией. Взаимодействие с препаратами других групп
Бутироксан (международное название — butyroxan) Форма выпуска: таблетки по 0,01 г; 1% раствор в ампулах по 1 мл. Фармакологические свойства. Бутироксан — блокатор центральных и периферических α1-адренорецепторов. Препарат также оказывает центральное Н-холинолитическое действие. Снижение АД осуществляется преимущественно за счет уменьшения ОПСС. Показания к применению. Симптоматическая и эссенциальная АГ. Применение. Назначают бутироксан по 1-3 таблетки 2-4 раза в сутки. Подкожно или внутримышечно по 1-2 мл 1-4 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 0,15 г. Противопоказания. Сердечная недостаточность, алкоголизм. Побочные эффекты. Возможно развитие коллапса, брадикардии. Взаимодействие с препаратами других групп
Фентоламин (международное название — phentolamine) Фирменные названия: Regetine, Dibasin, Rogatin. Форма выпуска: таблетки по 0,025 г; 1% и 0,5% раствор в ампулах по 1 и 5 мл. Фармакологические свойства. Фентоламин — неселекгивный блокатор α-адренергических рецепторов. Блокирует как постсинаптические α1-адренорецепторы, так и пресинаптические α2-адренорецепторы. В результате блокады α1-адренорецепторов артериол и венул фентоламин снижает ОПСС и вызывает возрастание венозной емкости, снижение давления в малом круге крообращения и давление наполнения левого желудочка. Фентоламин вызывает увеличение сердечного выброса, что связано с блокадой пресинаптических α2-адренорецепторов. В результате этой блокады увеличивается высвобождение медиатора НА из пресинаптических окончаний адренергических нейронов, что ведет к привыканию, т.е. снижению эффективности препарата и необходимости увеличения его дозы. Увеличение высвобождения НА определяет усиление симпатических влияний на β1-адренорецепторы сердца и предрасполагает к возникновению аритмий. Блокадой α2-адренорецепторов холинергических нейронов и увеличением высвобождения медиатора ацетилхолина обусловлены парасимпатомиметические эффекты фентоламина: саливация, усиление перистальтики и диарея. Фентоламин проявляет также гистаминоподобные эффекты: стимулирует секрецию желудочного сока, расширяет капилляры и увеличивает их проницаемость. При острой сердечной недостаточности, особенно при инфаркте миокарда, препарат оказывает не только благоприятный гемодинамический эффект, но и улучшает метаболизм миокарда за счет стимуляции секреции инсулина. Для фентоламина характерна плохая абсорбция из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет порядка 20 %. С мочой выводится в неизмененном виде около 10 % введенной дозы препарата. Показания к применению. Лечение острой и хронической сердечной недостаточности, купирование гипертонических кризов при феохромоцитоме; нарушения периферического кровообращения (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, атеросклероз сосудов конечностей). У детей с пороками сердца: недостаточностью митрального и аортального клапанов, дефектом межжелудочковой перегородки, атриовентрикулярной коммуникацией, а также при хронических неспецифических миокардитах. Применение. При острой сердечной недостаточности фентоламин вводят внутривенно капельно со скоростью 0,0001-0,002 г в минуту в дозе 0,005-0,06 г на 5 % глюкозе. При артериальной гипертонии скорость введения в первую минуту может быть повышена до 0,005 г в минуту. Обычно хороший эффект оказывает начальное введение 0,01 г фентоламина в течение 30 мин. В зависимости от реакции больного лечение можно продолжать непрерывно в течение нескольких часов или повторять его с определенными интервалами. Систолическое АД при этом не должно опускаться ниже 80 мм рт.ст. При нарушениях периферического кровообращения назначают по 1-2 таблетки 3 раза в сутки до еды; в тяжелых случаях по 0,005-0,01 г внутривенно или внутримышечно 1-2 раза в сутки. Средняя суточная доза фентоламина для детей составляет 0,002-0,003 г на килограмм массы тела (внутрь после еды). Дозу назначают в 3-5 приемов, курс лечения 3-4 недели и более. Противопоказания. Тяжелые органические изменения сердца и сосудов. Побочные эффекты. Тахикардия, возможны также головокружение, покраснение и зуд кожи, набухание слизистой оболочки носа, иногда тошнота и рвота, понос. Эти явления проходят при уменьшении дозы. Взаимодействие с препаратами других групп
2.5. β-адреноблокаторы β-адреноблокаторы находят свое применение в клинической практике как антигипертензивные, антиангинальные и противоаритмические лекарственные средства. Здесь рассмотрены только те эффекты и механизмы действия β-адреноблокаторов, которые имеют отношение к их антигипертензивному действию. Как правило, в органах представлены оба типа β-адренорецепторов (β1 и β2) с преимущественным преобладанием одного из них. Возбуждение β-адренорецепторов медиатором (или адреномиметиком) сопровождается стимуляцией фермента АЦ, которая способствует повышению внутриклеточной концентрации цАМФ и активации цАМФ-зависимых протеинкиназ. В результате этого усиливается сократительная способность миокарда (β1-эффект), расширяются сосуды скелетных мышц, расширяются бронхи, подавляются ритмические сокращения беременной матки (β2-эффекты) и др. Вещества, способные оккупировать β-адренорецепторы (β-адреноблокаторы), делают невозможным взаимодействие НА с этими рецепторами. В результате этого устраняется влияние на мембранную аденилатциклазу и задерживается образование цАМФ. ЛС, блокирующие как β1-, так и β2-адренорецепторы (неселективные β-адреноблокаторы) способны устранять эффекты эндогенных катехоламинов, вызываемые их влиянием на оба типа β-адренорецепторов. Препараты, способные блокировать только β1-адренорецепторы, называются кардиоселективными (селективными β1-адреноблокаторами). Они устраняют преимущественно влияние симпатомиметиков, оказываемое на сердце. Влияние этих лекарственных средств на β2-адренорецепторы в терапевтических дозах практически не наблюдается, но может отмечаться при увеличении дозы препарата. С клинико-фармакологической точки зрения также большое значение имеет характеристика β-адреноблокаторов как веществ, обладающих или не обладающих внутренней симпатомиметической активностью. Под внутренней симпатомиметической активностью β-адреноблокаторов понимается их способность не только блокировать, но и активировать β-адренорецепторы (частичный агонизм). Внутренняя симпатомиметическая активность β-адреноблокаторов значительно уступает адреномиметическому действию эндогенного медиатора НА. В то же время, благодаря этой активности, некоторые β-адреноблокаторы не проявляют выраженного кардиодепрессивного действия, обладают меньшей способностью вызывать бронхоспазм и брадикардию. Это имеет существенное значение при использовании названных средств у больных с нарушениями сократительной функции миокарда и бронхообструктивными заболеваниями. Механизм антигипертензивного действия β-адреноблокаторов неоднозначен. Лекарственные вещества этой группы, не имеющие собственной симпатомиметической активности, уменьшают ЧСС (на 10-30 %), а также сократимость миокарда. В результате этого уменьшается сердечный выброс. Вероятно, уменьшение сердечного выброса не является единственным механизмом, обеспечивающим β-адреноблокаторам антигипертензивное действие. Снижение АД при применении пропранолола развивается намного позже, чем уменьшение сердечного выброса. В то же время β-адреноблокаторы, не обладающие кардиодепрессивным действием (пиндолол, окспренолол, ацебутолол), сердечный выброс практически не уменьшают. В начальный период применения β-адреноблокаторов ОПСС повышается за счет вазоконстрикции, обусловленной подавлением вазодилятации, реализуемой через β-адренорецепторы. Через неоккупированные α-адренорецепторы эндогенные катехоламины реализуют свое сосудосуживающее действие. Кроме того, β-адреноблокаторы увеличивают высвобождение катехоламинов надпочечниками, что объясняет возникающее в начальный период их применения повышение ОПСС. Уменьшение ОПСС при использовании β-адреноблокаторов развивается после их длительного применения. Считают, что снижение ОПСС связано с возбуждением компенсаторных ауторегулирующих механизмов в ответ на уменьшение сердечного выброса. Антирениновое действие β-адреноблокаторов также, видимо, не является определяющим в их гипотензивном эффекте. Отмечено, что возникающее в ответ на применение β-адреноблокаторов снижение активности ренина плазмы крови не всегда сопровождается гипотензивным эффектом. Не обнаружено корреляции между снижением АД и изменением АРП. В ряде случаев, в частности, на фоне предшествущей терапии диуретиками, отмечено повышение активности ренина плазмы. Считается также, что антигипертензивная активность β-адреноблокаторов частично обусловлена уменьшением высвобождения ренина из ЮГА почек, в том числе высвобождения, стимулируемого β-адренергическими агонистами (адреналином и др.) или индуцируемого путем истощения запасов Nа+ в организме (при приеме диуретиков). Следовательно, механизм антигипертензивного действия β-адреноблокаторов остается неясным. Вероятно, этот механизм включает в себя в той или иной степени ряд перечисленных факторов, а также еще неизвестные в настоящее время аспекты действия β-адреноблокаторов. При применении неселективных β-адреноблокаторов антигипертензивное действие возникает через некоторое время (1,5-2 недели), что характеризуется снижением сАД. В дальнейшем, при длительном приеме препаратов, через 6-8 недель развивается отдаленный гипотензивный эффект, характеризуемый также снижением дАД. Вероятно, этот механизм обусловлен усиленным высвобождением ПГ Е2 из стенок сосудов, одним из свойств которого является вазодилятация, обусловленная подавлением чувствительности α1-адренорецепторов; снижением активности ренина плазмы крови и за счет этого — уменьшением прессорных эффектов АТП; уменьшением активности СНС, следовательно, снижением ОПСС. Таким образом, окончательная оценка антигипертензивной эффективности назначенных больному β-адреноблокаторов, т.е. уточнение их дозировки, должны осуществляться только спустя несколько дней (как правило, не раньше конца первой недели с начала лечения). Практически все β-адреноблокаторы, за исключением надолола, повышают сопротивление сосудов почек и уменьшают почечный кровоток, а также гломерулярную фильтрацию, способствуя задержке натрия и воды в организме. Диуретики предупреждают вызываемое β-адреноблокаторами увеличение объема циркулирующей крови. В свою очередь β-адреноблокаторы снижают вызываемые диуретиками повышение АТП и гипокалиемию. Сочетание β-адреноблокаторов с вазодилятаторами также способствует повышению антигипертензивного эффекта. β-адреноблокаторы устраняют вызываемые вазодилятаторами рефлекторную тахикардию и увеличение сердечного выброса. Важным для лечения АГ β-адреноблокаторами является их влияние на обмен жиров и углеводов. β-адреноблокаторы тормозят периферический липолиз, предотвращают повышение уровня свободных жирных кислот, способствуют развитию гиперлипидемии — повышают уровень общих триглицеридов, апопротеида В (апо-В), но снижают уровень холестерина в ЛПВП, в результате чего повышается коэффициент атерогенности (увеличивается количественное соотношение апопротеидов апо-В/апо-А). Механизм этого неблагоприятного влияния β-адреноблокаторов (пропранолола и некоторых других) не выяснен до конца. Считают, что это атерогенное действие обусловлено угнетением главных эффектов катехоламинов, связанных с влиянием на углеводный обмен и метаболизм жиров. Вероятно, наиболее перспективным способом уменьшения и предупреждения атерогенного влияния β-адреноблокаторов является их комбинирование с лекарственными средствами, снижающими их атерогенное действие. β-адреноблокаторы оказывают весьма существенное влияние на углеводный обмен. Уровень глюкозы и инсулина в покое при приеме пропранолола не изменяется, но скорость повышения уровня глюкозы в крови после вызванной инсулином гипогликемии уменьшается. В связи с этим у больных, получающих инсулин, а также в период голодания и больших физических нагрузках β-адреноблокаторы могут вызвать гипогликемию, β-адреноблокаторы не только удлиняют гипогликемическое состояние, но также способны маскировать симптомы гипогликемии. Тахикардия — один из наиболее ранних и постоянных симптомов гипогликемии, в условиях действия β-адреноблокаторов не проявляется, так как блокированы β-адренорецепторы сердца. Это может стать причиной диагностической ошибки. Механизм влияния β-адреноблокаторов на углеводный обмен достаточно сложен. β-адреноблокаторы не являются непосредственными синергистами инсулина в отношении его гипогликемического действия, но они потенцируют его гипогликемический эффект. Связано это с тем, что β-адреноблокаторы угнетают гликогенолитическое действие эндогенных катехоламинов, которые ответственны за быстрое восстановление уровня глюкозы в крови при его понижении путем усиления распада гликогена в печени и скелетных мышцах. Одновременно β-адреноблокаторы предотвращают увеличение в плазме крови количества глицерина, что осуществляется катехоламинами через β-адренорецепторы в ответ на гипогликемию. В ряде случаев β-адреноблокаторы способны вызвать гипергликемию. У нелеченных больных, страдающих сахарным диабетом, пропранолол может вызвать гипергликемическую некетоновую кому, что связано с уменьшением высвобождения инсулина в результате блокады β-адренорецепторов поджелудочной железы (стимуляция β-адренорецепторов поджелудочной железы способствует высвобождению инсулина). Влияние β-адреноблокаторов на углеводный обмен также связано с угнетением печеночной фосфорилазы, облегчением прохождения глюкозы на периферию, увеличением секреции гормона роста и торможением секреции глюкогона. Следовательно, назначение β-адреноблокаторов в качестве АГЛС больным сахарным диабетом или при голодании и больших физических нагрузках должно осуществляться с большой осторожностью. Использование неселективных β-адреноблокаторов сопряжено также с вероятностью развития бронхоспазма у больных бронхиальной астмой, что связано с блокадой β2-адренорецепторов бронхиальных мышц. Известно, что снижение тонуса бронхиальных мышц обусловлено стимуляцией эндогенными катехоламинами β2-адренорецепторов. Блокада неселективными β-адреноблокаторами β2-рецепторов приводит к прекращению их взаимодействия с симпатомиметическими аминами. У здоровых людей такое действие неселективных β-адреноблокаторов незначительно и бронхоспазма не вызывает. В связи с этим при использовании β2-адреноблокаторов в качестве АГЛС у больных бронхиальной астмой предпочтение следует отдавать кардиосе-лективным β1-радреноблокаторам, имеющим гораздо меньшее влияние на β2-адренорецепторы. В качестве АГЛС больным, у которых имеется предрасположенность к бронхоспазму, возможно также назначение неселективных β-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол и др.). Тем не менее при этом должна соблюдаться большая осторожность, поскольку их внутренняя симпатомиметическая активность не столь велика, и полностью исключить возможность бронхоспазма нельзя. Предосторожность также должна соблюдаться при использовании кардиоселективных β-адреноблокаторов, так как их кардиоселективность относительна. Увеличение дозы кардиоселективных β-адреноблокаторов на фоне гиперреактивности бронхов может способствовать возникновению экстракардиальных эффектов (бронхоспазм). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ... 135 |