Ім'я файлу: Клиническая_фармакология_учебник.docx
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Гуанетидина сульфат (международное название guanethidini sulfas
Фирменныеназвания: Octadinum, Isobarin, Ipoguanin, Sanotesin, Pressedin.
Форма выпуска: таблетки по 0,025 г.
Фармакологические свойства. Гуанетидина сульфат больше известен под названием октадин. Октадин синтезирован в 1961 году (Maxwell, Mull et Plummer). Октадин, как и резерпин, является симпатолитиком, но отличается от последнего механизмом действия. Из синаптической щели октадин переносится транслоказой НА, которая расположена на пресинаптической мембране адренергических синапсов и предназначена для транспорта (возврата) НА из синаптической щели в пресинапс (варикозное утолщение адренергических аксонов).
Таким образом, занимая транспортную систему, октадин ухудшает обратный захват НА, который разрушается КОМТ, ферментом, локализованным на мембранах клеток исполнительных органов. Накапливаясь в пресинапсе, октадин вытесняет НА из везикулярных и вневезикулярных депо. При этом НА частично разрушается МАО — ферментом, находящимся в аксонах адренергических нейронов. Часть вытесненного НА высвобождается в синаптическую щель и взаимодействует с адренорецепторами клеток исполнительных органов, в частности сосудов артериального бассейна, вызывая вазоконстрикцию. Этим объясняется возможная (через 2-3 ч после приема) кратковременная адреномиметическая начальная фаза действия октадина. Но в конечном итоге запасы медиатора истощаются (истощение запасов НА также является конечным результатом действия резерпина), вследствие чего происходит ослабление (или прекращение) передачи импульсов в адренергических синапсах, т.е. развивается симпатоплегия или фармакологическая симпатэктомия. Так же, как и при длительном применении резерпина, длительное применение октадина способствует компенсаторному повышению чувствительности адренорецепторов к гипертензивным эффектам экзогенных симпатомиметиков, в связи с чем введение последних может способствовать резкому и даже опасному повышению АД. В нейромышечных синапсах октадин проявляет свойства блокатора постсинаптических рецепторов, чем объясняется развитие мышечной слабости у некоторых больных при его применении.
Октадин плохо растворим в липидах, поэтому он не проникает через гематоэнцефалический барьер, и почти не оказывает центрального действия. Основной эффект октадина, используемый в клинической практике (антигипертензивный), обусловлен уменьшением симпатических влияний на сосуды и сердце. Это приводит к вазодилятации и снижению ОПСС, а также уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, что способствует уменьшению МОС. Вследствие снижения тонуса почечных артерий, уменьшения кровотока в почках увеличивается высвобождение ренина ЮГА почек, что способствует задержке Na+ и воды в организме. При длительном применении октадина задержка Na+ и воды может быть значительной, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови и возврату МОС к исходному уровню.
Для фармакокинетики октадина характерна вариабельность показателей биодоступности (3-50 %). Из ЖКТ октадин всасывается неполностью (50-80 % введенной дозы). Выводится препарат из организма медленно, в основном с мочой, 20 % экскретируется в течение 24 ч и около 40 % — за 72 ч. Период полувыведения октадина — 5 дней. Основные метаболиты октадина (2-(6-кар-боксигексиламино)-этилгуанетидин и гуанетидин-О-оксид) обладают собственной гипотезивной активностью, но в 30 раз меньшей, чем октадин. Для достижения постоянной концентрации препарата требуется около 15 суток. Препарат постепенно накапливается в организме. Процесс накопления октадина в нервных окончаниях длительный, поэтому гипотензивный эффект, как правило, развивается через 48-72 ч. Истощение же запасов НА при приеме октадина приводит к тому, что действие препарата после его отмены сохраняется 1-2 недели.
Показания к применению. Октадин предпочтительно назначать при таких клинико-патогенетических вариантах ГБ, которые сопровождаются увеличением сердечного выброса (гиперкинетический, вазоконстрикторный).
Применение. Лечение октадином следует начинать с назначения небольших доз (0,0125 г, т.е. 1/2 таблетки) в день, постепенно повышая дозу (еженедельно на 0,0125 г) до 0,05 г (2 таблетки) в день. В очень тяжелых случаях суточную дозу увеличивают до 0,06-0,075 г. При достижении намеченного уровня АД подбирают поддерживающую дозу, рассчитанную на длительный прием. Лицам пожилого и старческого возраста назначение октадина начинают с 1/4 таблетки (0,00625 г), постепенно увеличивая дозу на 1/4 таблетки еженедельно. При этом суточная доза не должна превышать 0,025-0,05 г, поскольку велика вероятность развития тяжелой ортостатической гипотонии. Суточная доза для детей отличается крайней вариабельностью (от 0,2 до 3 мг/кг) и подбирается в стационаре индивидуально.
Противопоказания. Октадин противопоказан при феохромоцитоме, так как повышает чувствительность адренорецепторов к эндогенным (и экзогенным) катехоламинам, усиливая их прессорное действие и, кроме того, способствует высвобождению адреналина и НА из опухоли; также противопоказан при острых нарушениях мозгового кровообращения, выраженной недостаточности функции почек.
Побочные эффекты. Возможным осложнением являются ортостатические реакции. Ортостатический коллапс в этом случае является результатом понижения тонуса вен, депонированием крови в венозном русле и уменьшением венозного возврата, что приводит к уменьшению сердечного выброса, т.е. МОС. Постуральная гипотензия и гипотензия, развивающаяся в ответ на физическую нагрузку, возникают, как правило, при приеме доз препарата, превышающих 0,025-0,05 г. Постуральная гипотензия, вызываемая октадином, чаще проявляется по утрам. Меньшие дозы октадина либо не вызывают ортостатической гипотензии, либо она бывает не резко выраженной. Октадин вызывает усиление перистальтики кишечника и диарею, что является следствием угнетения симпатических влияний на ЖКТ. Препарат вызывает "заложенность" носа, возможны фотофобия, спазм аккомодации, боль в околоушной слюнной железе, тошнота и рвота.
Взаимодействие с препаратами других групп
| лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| Адреномиметики непрямого действия | Понижение чувствительности к адреномиметикам непрямого действия (отсутствие их гипертензивного действия) |
| Адреномиметики прямого действия | Повышение чувствительности к адреномиметикам прямого действия (резко выраженное их гипертензивное действие); высокая вероятность развития аритмий |
| Анальгетики наркотические | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Анксиолитики | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Антигистаминные средства | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Антипсихотические средства | Усиление гипотензивного эффекта и риск ортостатической гипотензии. Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Баклофен | Усиление гипотензивного эффекта. Необходим контроль АД, коррекция дозы гипотензивного препарата |
| Барбитураты | Потенцирование гипотензивного действия октадина |
| β-адреноблокаторы | Потенцирование гипотензивного действия октадина; усиление кардиодепрессивного действия β-адреноблокаторов |
| Вазодилятаторы | Усиление гипотензивного действия октадина; возможность развития ортостатической гипотензии |
| Галоперидол | Уменьшение гипотензивного эффекта (угнетается вход гуанетидина в симпатические нервные окончания). Нежелательная комбинация |
| Глюкокортикоиды | Уменьшение гипотензивного эффекта за счет задержки натрия и воды |
| Имипрамин | Уменьшение гипотензивного эффекта (антагонизм во влиянии на адренергические рецепторы). Неудачная комбинация |
| Ингибиторы МАО | Уменьшение гипотензивного действия октадина. Возможно развитие гипертонического криза. Нецелесообразная комбинация. После отмены ингибиторов МАО необходим двухнедельный перерыв |
| Йохимбин | Возможно снижение гипотензивного эффекта (антагонистическое влияние на рецепторы). Неудачная комбинация |
| Курареподобные миорелаксанты | Потенцирование миорелаксирующего действия |
| Миансерин | Уменьшение гипотензивного эффекта (антагонизм во влиянии на адренергические рецепторы). Неудачная комбинация |
| Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания. Уменьшение гипотензивного эффекта (угнетение проникновения гуанетидина в симпатические нервные окончания). Нецелесообразная комбинация |
| Производные пиразолона | Уменьшение гипотензивного действия за счет снижения синтеза сосудорасширяющих простагландинов и задержки натрия и воды |
| Производные фенилэтиламина | Исчезает гипотензивный эффект (октадин вытесняется из симпатических нервных окончаний). Нежелательная комбинация |
| Производные фенотиазина | Уменьшение гипотензивного действия октадина за счет угнетения проникновения последнего в нервные окончания. Нежелательная комбинация |
| Салуретические диуретики | Усиление гипотензивного действия октадина |
| Снотворные и седативные средства | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Трициклические антидепрессанты | Уменьшение гипотензивного действия октадина |
| Эпинефрин | Значительно повышается АД, усиливается аритмогенное действие катехоламинов. Нежелательная комбинация |
| Эфедрин | Исчезает гипотензивный эффект (октадин вытесняется из симпатических нервных окончаний). Нежелательная комбинация |
α1-адреноблокаторы
Празозин (международное название — prazosin)
Фирменныеназвания: Adversuten, Minipress, Novo-Prazin, Polpressin, Prazosibene, Pratsiol.
Форма выпуска: таблетки по 0,001 г; 0,002 и 0,005 г.
Фармакологические свойства. Празозин — селективный блокатор постсинаптических α1-адренергических рецепторов, расположенных на гладких мышцах артериол и венул. В результате этой блокады устраняется влияние симпатической нервной системы на резистивные и емкостные сосуды, что приводит к уменьшению их тонуса. Венодилятирующее действие празозина выражено более отчетливо, чем артериолодилятирующее. Тонус периферических венозных сосудов снижается на 60-70 %, а регионарное сосудистое сопротивление — на 35-45 %.
Снижение тонуса периферических венозных сосудов способствует увеличению их емкости, что приводит к уменьшению венозного возврата крови к сердцу и кровенаполнения легочных сосудов, а также диастолического наполнения левого желудочка. В результате снижается преднагрузка сердца. Снижение же тонуса артериол приводит к уменьшению ОПСС, т.е. уменьшению постнагрузки сердца. Празозин обычно не вызывает изменений ЧСС.
Важным моментом в механизме действия празозина является его способность угнетать активность ФДЭ. Это способствует накоплению цАМФ в гладких мышцах сосудов, следствием чего является их расслабление. Ингибирование активности ФДЭ также приводит к накоплению цГМФ в холинергических структурах, что определяет усиление парасимпатических влияний на сердце. Этим отчасти объясняется отсутствие тахикардии при применении празозина. Препарат не изменяет активности ренина плазмы крови. Тем не менее длительный прием празозина может приводить к задержке Ка+, а следовательно, и воды в организме. К позитивным моментам длительного применения празозина относится его способность снижать концентрацию атерогенных липидов (уменьшение соотношения апо-В/апо-Аl).
После приема препарата внутрь гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч, достигая максимума через 3-4 ч, длится до 10 ч. При концентрации препарата в плазме крови в интервале 5-20 нг/мл систолическое и диастолическое артериальное давление снижается на 10-30 мм рт.ст. Полный терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель после начала приема. После отмены празозина гипотензивный эффект отмечается в течение нескольких недель.
Для фармакокинетики празозина характерна быстрая абсорбция в тонком кишечнике, которая может варьировать от времени приема пищи и индивидуальных особенностей. Биодоступность составляет 50-60 % в связи с пресистемной элиминацией. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 ч после приема. Период полувыведения — 2,5 ч, но при наличии ХПН может увеличиваться до 6,4 ч. Метаболизируется в печени, причем метаболиты празозина (6-о-деметилпразозин и 7-о-деметилпразозин) обладают гипотензивной активностью. С мочой выводится 6-13 % введенной дозы (метаболиты в виде глюкуронидов).
Показания к применению. Наиболее рациональным назначение празозина надо считать при гиперкинетическом и вазоконстрикторном вариантах ГБ.
Применение. Начинать назначение препарата следует с 0,0005 г (первый прием на ночь!) 2-3 раза в сутки, при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта и хорошей переносимости доза может быть увеличена до 0,001 г 2-3 раза в сутки. Обычно суточная доза составляет 0,004-0,006 г, а максимальная суточная доза не должна превышать 0,02 г.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, эмболия легочной артерии, заболевания перикарда, сердечная недостаточность при стенозе аорты и митрального клапана, период беременности, лактации, возраст до 12 лет.
Побочные эффекты. Наиболее существенным побочным эффектом при приеме празозина, имеющем место в 10 % случаев, является так называемый "first-dose-effekt" ("эффект первой дозы"). Этот феномен наблюдается в первые дни приема препарата (или при быстром наращивании дозы) и характеризуется головокружением, головной болью, иногда потерей сознания. При дальнейшем приеме празозин, как правило, не проявляет способности вызывать ортостатический коллапс. Предпочтительно не превышать первую дозу препарата выше 0,0005 г. К побочным эффектам празозина относятся бессонница, слабость, быстрая утомляемость, тошнота, "заложенность" носа, сухость во рту, диарея, беспокойство, депрессия, повышение аппетита, кожная сыпь (подобная узловатой эритеме), учащенное мочеиспускание. К редким побочным эффектам относятся галлюцинации, миалгия, нарушение половой функции у мужчин. При длительном приеме возможны отеки нижних конечностей, увеличение массы тела, обусловленные задержкой жидкости в организме. Отмечаются случаи учащения приступов стенокардии, что, видимо, связано с уменьшением коронарной перфузии в ответ на снижение АД.
Особые указания. При назначении первой дозы (0,0005 г) необходимо проводить систематический контроль АД и ЧСС в положении больного лежа и стоя. Для профилактики феномена "первой дозы" начало приема препарата необходимо проводить перед сном (в постели).
1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 135