Ім'я файлу: Клиническая_фармакология_учебник.docx
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
2.7. Лекарственные средства, влияющие на функциональное состояние ренин-ангиотензиновой системы
В настоящее время в клинической практике используются две группы ЛС, изменяющих функциональное состояние РАС: ИАПФ и блокаторы АТII первого типа (АТ1). В стадии клинических испытаний находятся представители ингибиторов синтеза и/или высвобождения ренина — эналкирен, ремикирен и занкирен. Внедрение (в перспективе) этих ЛС в практику расширит возможности врача в плане контроля над участием РАС в формировании и прогрессировании АГ.
2.7.1. Ингибиторы ангиотензинпреврашаюшего фермента
Около 30 лет назад было обнаружено, что смесь пептидов из яда бразильской гадюки способна ингибировать АПФ в легких собаки. Дальнейшие исследования привели к синтезу в 1974 году первого ИАПФ — каптоприла. Внедрение в клиническую практику в 70-80-е гг. XX ст. ИАПФ — одно из главных достижений в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ. В течение последних 10 лет ИАПФ являются препаратами первого ряда в лечении ХСН. В литературе встречаются различные названия этой группы веществ: ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Следует отметить, что все они правомочны.
РАС занимает одно из ключевых мест в гуморальной биохимической регуляции тонуса сосудов и АД (рис. 2.1). Суть ее определяется тем, что в ответ на высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками при ишемии почек происходит отщепление от субстрата ангиотензиногена биологически малоактивного декапептида АЛ, который под влиянием АПФ (ангиотензин-1-конвертирующий фермент или киназа II) трансформируется в один из наиболее мощных эндогенных вазоконстрикторов — октапептид АТII. Данное превращение происходит в результате отщепления ферментом двух аминокислотных остатков от С-концевого участка молекулы АТ1. Другая функция АПФ заключается в инактивации брадикинина (в этом случае говорят о киназе): после отщепления двух аминокислотных остатков от С-концевого участка молекулы брадикинина он утрачивает свою биологическую активность. Роль KKC в регуляции сосудистого тонуса проявляется вазодилятирующими эффектами как собственно брадикинина, так и за счет усиления высвобождения последним вазодилятирующих простагландинов (ПГЕ2 и ПГI2) и эндотелиального фактора расслабления, а также уменьшением образования мощного вазоконстриктора эндотелина-1. Таким образом, АПФ и киназа-II — это различные названия одного и того же фермента, которые используются в зависимости от того, идет речь о РАС или о ККС.
Образующийся в кровяном русле АТII оказывает влияние на органы и ткани путем взаимодействия со специфическими рецепторами (рис. 2.1). В настоящее время идентифицированы два основных типа рецепторов АТII - АТ1 и АТ2. Основные эффекты АТII, приводящие к повышению АД и морфологическим изменениям внутренних органов, реализуются через АТ1-Р. В частности, воздействие АТП на АТ1-Р различных органов вызывает следующие эффекты:
* сосуды: вазоконстрикция, гипертрофия, гиперплазия, пролиферация гаадкомышечных клеток; гиперпродукция фиброзной ткани в медии; усиление проникновения ЛПНП в медию; синтез эндотелиоцитами проагрегантов и вазоконстрикторов;
* сердце: положительное инотропное и хронотропное действие, гипертрофия кардиомиоцитов; фиброз стромы; стимуляция апоптоза;
* надпочечники: стимуляция синтеза и высвобождение альдостерона и катехоламинов;
* почки: реабсорбция натрия и воды в канальцах; гипертрофия и пролиферация мезангия; калийурез, торможение секреции ренина;
* ЦНС: стимуляция секреции антидиуретического гормона и кортикотропина;
* повышение активности САС.
Применение ИАПФ обеспечивает антигипертензивное действие не только за счет снижения активности процесса трансформации АТ1 в АТП и, следовательно, уменьшения эффектов АТП, но и за счет уменьшения деградации брадикинина и усиления его действия (повышение активности ККС, выполняющей вазодилятирующую функцию). Кстати, именно накоплением брадикинина объясняется один из самых частых побочных эффектов ИАПФ — сухой кашель (рис. 2.2), который наблюдается у 25 % больных, а по некоторым данным — у 44 %. Накоплением брадикинина при использовании ИАПФ объясняется увеличение высвобождения простагландинов (ПГЕ2 и ПП2) и эндотелиального фактора расслабления, которые оказывают натрийуретическое и сосудорасширяющее действие. Одновременно уменьшается образование эндотелина-1.
При АГ также имеют значение физиологические эффекты АТП, которые реализуются через АТ2-Р, а именно вазодилятация и торможение пролиферации кардиомиоцитов, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Таким образом, АТП при стимуляции АТ2-Р частично ослабляет собственные эффекты, связанные со стимуляцией АТ1-Р. Считают, что в условиях блокады АТ1-Р гепатоцитов и клеток ЮГА почек утрачиваются механизмы отрицательной обратной связи в РАС, что приводит к реактивной активации РАС, проявляющейся повышением уровня ангиотензиногена (соответственно АТП) и ренина. Эта активация РАС в условиях блокады АТ1-Р рассматривается как позитивный момент, поскольку начинают преобладать механизмы стимуляции АТ2-Р. В то же время рассчитывать на весомый вклад этого механизма в условиях блокады АТ1-Р, видимо, не следует, поскольку избыток АТ II способен нивелировать действие блокатора АТ1-Р.
Устранение эффектов АТП, приводящих к повышению АД и, в конечном счете, к АГ может быть прервано на различных уровнях: снижение активности АПФ и блокада АТ1-Р (рис. 2.2). В то же время следует учитывать, что образование АТП осуществляется не только с участием АПФ. В этом процессе принимают участие специфические серологические протеиназы (химазы), например, сердечная химаза (сериновая протеиназа), тонин, катепсин G, эндотелиальная клеточная пептидилпептидаза, почечная карбоксипептидаза и др. Понимание того, что тканевое содержание АТII в значительно большей степени является важным в определении степени активности РАС, нежели его концентрация в плазме крови, определило необходимость пересмотра организации РАС. В конце 1980-х гг. была сформулирована концепция двухкомпонентности РАС, согласно которой выделяют циркулирующее и локальное звенья, имеющие определенные функциональные различия.
Циркулирующее звено РАС является системой "быстрого реагирования" и обеспечивает кратковременный контроль, а также длительное регулирующее влияние за состоянием сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза. Чрезмерная активность циркулирующего звена РАС, возникающая при АГ, как правило, снижается до исходного уровня при достижении клинической компенсации. Тканевое (локальное) звено РАС, представленное в различных органах, является системой исключительно длительного реагирования, обеспечивающей тоническое, медленное модулирующее действие на структуру и функцию органов и тканей. Их активность остается высокой в сердце и почках даже в случае нормализации концентраций ренина и АТП в плазме крови.
Таким образом, при использовании средств, снижающих активность АПФ — ИАПФ (каптоприл, эналаприл и др.), полностью устранить образование АТП не представляется возможным. В то же время устранение активации РАС при блокаде АТ1-Р может быть обеспечено использованием ИАПФ. Следовательно, для устранения чрезмерной активности РАС рациональным представляется комбинированное применение ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-Р.
Важно понимать, что ИАПФ за счет угнетения активности последнего способствуют уменьшению преобразования ангиотензина-1 в АТП (т.е. предотвращают синтез АТП). Это приводит к разобщению цепочки ренин — ангиотензин — альдостерон и снижению влияния этого механизма поддержания высокого АД.
Возникающее в результате этого уменьшение образования и высвобождения альдостерона приводит к повышению натрийуреза (за счет уменьшения реабсорбции в канальцевом аппарате почек); выведение Nа+ из организма не сопровождается потерей К+, что может способствовать увеличению концентрации К+ при длительном применении ингибиторов АПФ. Потеря Na+ организмом, в частности тканями сосудов, приводит к снижению чувствительности сосудов к АТII, что в свою очередь обеспечивает повышение эффективности ингибиторов АПФ. Это объясняет целесообразность их комбинирования с диуретическими средствами или назначения гипонатриевой диеты. ИАПФ в свою очередь предотвращают повышение синтеза АТII, возникающее вследствие увеличения синтеза ренина, обусловленное потерей натрия (например, при использовании диуретиков).
Следовательно, для потенцирования антигипертензивного дейстия ИАПФ, их комбинирование с диуретиками рационально, но не рекомендуется использовать калийсберегающие диуретики, так как это увеличивает риск развития гиперкалиемии.
Каптоприл (международное название - Captopril)
Фирменные названия: Alkadil, Angiopril, Apo-Capto, Capoten, Kaptopril, Katopil, Novo-Captopril, Rilcapton, Systopril, Tensiomin.
Форма выпуска: таблетки по 0,0125 г; 0,025 г; 0,05 и 0,1 г.
Рациональность совместного использования каптоприла и тиазидных диуретиков нашла свое воплощение в создании таких комбинированных препаратов, как Капозид (Сароzide) (0,025 г каптоприла и 0,025 г гидрохлортиазида); Сароzide 50, Каптопрес-Дарница (0,05 г каптоприла и 0,025 г гидрохлортиазида); Капотиазид-КМП (0,05 г каптоприла и 0,0125 г гидрохлортиазида).
Фармакологические свойства. Каптоприл, ингибируя АПФ, уменьшает образование АТП и ослабляет его вазоконстрикторное действие, а также вызываемое АТП повышение инкреции альдостерона. Каптоприл замедляет инактивацию брадикинина. Вызывая снижение тонуса артериол и венозных сосудов, понижает ОПСС, что способствует снижению АД. Препарат уменьшает пред- и постнагрузку сердца, снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.
Для фармакокинетики каптоприла характерна быстрая абсорбция из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч после приема; при приеме препарата с пищей всасывание снижается на 30-40 %. В связи с этим лучше назначать каптоприл за 1 ч до еды. Метаболиты каптоприла не обладают фармакологической активностью, однако могут трансформироваться обратно в каптоприл. Элиминация препарата осуществляется преимущественно (75 %) через почки, что может привести к его кумуляции в организме при нарушении их выделительной функции. Остальные 25 % препарата выводятся через ЖКТ. В суточной моче обнаруживают 38 % неизмененного каптоприла и 62 % метаболитов. Период полувыведения каптоприла от 45 мин до 2 ч, его метаболитов — 9-12 ч. Препарат проникает через плацентарный барьер, в низких концентрациях (менее 1 % концентрации в плазме крови) определяется в материнском молоке.
Показания к применению. Различные формы АГ, в том числе резистентные к другим АГЛС. Используют препарат при почечных и реноваскулярных артериальных гипертониях, а также при сахарном диабете или бронхиальной астме.
Применение. Как правило, начинают с назначения 0,0125 г 3 раза в сутки в течение 2 недель; при недостаточном гипотензивном эффекте дозу увеличивают до 0,05 г 3 раза в сутки. Суточная доза обычно составляет 0,15 г, которую не рекомендуется превышать. При реноваскулярной и почечной гипертензии каптоприл назначают по 0,00625-0,0125 г 3 раза в сутки с возможным увеличением дозы до 0,0125 г в 3-4 приема. При сниженной функции почек суточную дозу уменьшают в зависимости от значений клиренса креатинина. При сердечной недостаточности также целесообразно начинать прием каптоприла с дозы 0,00625 г в 2-3 приема, затем постепенно увеличивать дозу. В случаях выраженного нарушения функции почек применение препарата следует начинать с более низких доз (0,00625 г в 2-3 приема), а увеличение дозы должно проводиться осторожно и постепенно. Перед началом терапии, а затем ежемесячно следует контролировать уровень протеинурии. Если протеинурия превышает 1 г/сут или прогрессивно нарастает, то продолжение лечения препаратом должно быть тщательно обосновано. Детям суточную дозу назначают из расчета 0,001-0,002 г на килограмм массы тела.
Противопоказания. Выраженное нарушение функции почек, азотемия, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, состояние после трасплантации почки, первичный гиперальдостеронизм, стеноз устья аорты, беременность, лактация, повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты. Могут наблюдаться нефротический синдром, протеинурия, преходящая выраженная артериальная гипотония, тахикардия, нейтропения и агранулоцитоз. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются анорексия, ощущение металлического и соленого вкуса во рту, афтозный стоматит, тошнота, рвота, гастралгии, диарея, запоры, увеличение активности печеночных трансаминаз, холестаз. Также возможны головная боль, головокружение, нарушение сна, парестезии, экзантема, отек Квинке, увеличение остаточного азота, креатинина, калия в сыворотке крови.
По данным ГФЦ МЗ Украины, ведущими системными расстройствами в результате развития ПД при применении каптоприла являются нарушения функции дыхания, аллергические реакции, по данным ВОЗ — гастроинтестинальные нарушения, нарушения со стороны ЦНС, нарушения функции дыхания, нарушения электролитного баланса и нефрологические, сердечно-сосудистые расстройства, по данным Американской фармацевтической ассоциации — офтальмологические расстройства.
Особые указания. Побочные эффекты чаще отмечаются у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, поэтому у таких больных следует регулярно контролировать состав крови и функцию почек.
Взаимодействие с препаратами других групп
| лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| Азатиоприн | Возрастание риска возникновения нейтропении и других гематологических осложнений |
Алкоголь | Усиление действия алкоголя; риск развития гипотонии |
| Аллопуринол | Повышается риск развития нейтропении и/или синдрома Стивенса-Джонсона |
| α- и β-адреномиметики | Ослабление гипотензивного действия каптоприла |
| α1 -адреноблокаторы | Потенцирование гипотензивного действия |
| α2-адреномиметики | Потенцирование гипотензивного действия |
| Антагонисты кальция | Потенцирование гипотензивного действия |
| β-адреноблокаторы | Потенцирование гипотензивного действия |
| Диуретики (калийсберегающие) | Риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с ХПН |
| Диуретики (тиазидные) | Потенцирование гипотензивного действия |
| Иммунодепрессанты | Возрастает риск возникновения нейтропении и других гематологических осложнений |
| Инсулин и пероральные противодиабетические средства | Усиление сахароснижающего действия инсулина и пероральных противодиабетических средств |
| НПВП | Снижение антигипертензивного действия. В случае необходимости использования НПВП следует применять парацетамол, который не взаимодействует с каптоприлом |
| Нимодипин | Возможны нарушения сердечного ритма. Может усиливаться застойная сердечная недостаточность |
| Органические нитраты | Потенцирование гипотензивного действия |
| Периферические вазодилятаторы | Потенцирование гипотензивного действия |
| Препараты лития | Повышается концентрация лития в плазме крови. Уменьшается почечная экскреция лития, и вследствие этого увеличивается его токсичность. Нежелательная комбинация |
| Препараты, содержащие калий | Возрастает риск развития гиперкалиемии |
| Пробенецид | Снижение выведения каптоприла почками |
| Прокаинамид | Повышается риск развития нейтропении и/или синдрома Стивенса-Джонсона |
| Средства для общей анестезии (ингаляционные) | Вероятно значительное снижение АД |
| Циклофосфамид | Возрастание риска возникновения нейтропении и других гематологических осложнений |
| Циметидин | Возможность развития периферической нейропатии |
| Эстрогены | Ослабление эффекта каптоприла |
1 ... 9 10 11 12 13 14 15 16 ... 135