Ім'я файлу: Клиническая_фармакология_учебник.docx
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Метилдопа (международное названи- methyldopa)
Фирменные названия: Aldomet, Dopegyt, Equibar, Рrеsinol, Dopanol, Метилдопа-ФС.
Форма выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 г.
Фармакологические свойства. Метилпроизводное ДОФА (дигидроксифенилаланина). Метилдопа вместо ДОФА, включаясь в процесс биосинтеза норадреналина, под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в α-ме-тиддофамин, а на следующей стадии под действием фермента дофамин-β-оксидазы, в α-метилнорадреналин. Последний является по сути "ложным медиатором", который высвобождается адренергическими нейронами. По своей способности возбуждать адренорецепторы α-метилНА несколько уступает истинному медиатору НА, но возбуждая пресинаптические α2-адренорецеторы (подобно НА и клонидину), α-метилНА блокирует высвобождение медиатора в синаптическую щель. Этот фрагмент в механизме действия метилдопы роднит его с клонидином и определяет тактику его применения. Метилдопа способствует накоплению "ложного медиатора" в пресинапсе. При внезапном прекращении приема препарата редко наблюдается развитие синдрома отмены.
Есть данные о других механизмах гипотензивного действия метилдопы. α-метил-ДОФА, т.е. метилдопа, взаимодействует с β-гидроксифенилацетальдегидом, образующимся в организме, в результате окислительного дезаминирования тирамина (посредством фермента МАО). В результате этого взаимодействия образуется 3-метил-3-дезокситетрагидропапаверолин, вещество, способное активировать β2-адренорецепторы сосудов, вызывая их дилятацию и снижение АД. Отмечается также способность метилдопы снижать АРП, однако снижение АД при применении метилдопы, как правило, не зависит от исходного уровня АРП.
Метилдопа способствует задержке Na+ и жидкости в организме, что у части больных после 1-2 мес. приема препарата способствует уменьшению гипотензивного эффекта.
Гипотензивный эффект после приема препарата начинает регистрироваться через 2 ч, достигая максимума через 4-6 ч и продолжается до 24-48 ч. После приема внутрь метилдопа всасывается не полностью (около 50 %). В течение 48 ч около 80-90 % принятого внутрь препарата элиминирует в виде метаболитов: 3-О-сульфат метилдопа, глюкуронид дигидроксифенилацетона и др. Только 10 % принятой дозы метаболизируется в метиддофа
мин и в последующем — в метилнорадреналин. Связь между концентрацией метилдопы в плазме крови и гипотензивным эффектом не отмечена. При нарушении выделительной функции почек выведение метилдопы из организма замедляется, в связи с чем дозу препарата нужно уменьшить.
При длительном применении препарат может накапливаться в организме.
Показания к применению. В качестве АГЛС препарат особенно эффективен при клинико-патогенетических вариантах ГБ, которые сопровождаются повышением ОПСС, увеличением сердечного выброса и частоты сердечных сокращений.
Применение. С целью предупреждения резкого понижения АД препарат следует начинать назначать с небольших доз: по 0,25 г 2 раза в сутки. При таком способе дозирования гипотензивный эффект метилдопы проявляется через 1-3 дня. При недостаточной эффективности препарата каждые 2-3 дня дозу увеличивают на 0,125 г до достижения оптимального гипотензивного эффекта, который обычно наблюдается при суточной дозе 0,75-1,0 г. Максимальная суточная доза метилдопы составляет 2,0 г (8 таблеток по 0,25 г). Однако использовать такую дозировку метилдопы можно в исключительно редких случаях. Детям метилдопу назначают в суточной дозе из расчета 0,0001-0,0005 г на килограмм массы тела, разделив на 4 приема.
Противопоказания. Феохромоцитома, депрессия, активный гепатит, почечная и печеночная недостаточность.
Побочные эффекты. В начале приема препарата особенно отчетливо проявляются резко выраженный седативный эффект, депрессия, головокружение, ухудшение памяти, экстрапирамидные нарушения. Эти проявления могут усугубляться при увеличении дозы, но могут постепенно исчезать даже без уменьшения количества применяемого препарата. Отмечаются также тошнота, рвота, головная боль, "заложенность" носа, сухость во рту. При длительном применении может наблюдаться импотенция, азооспермия и снижение либидо у мужчин. Описаны случаи лактореи вследствие повышения высвобождения пролактина (гиперпролактинемия), а также псевдолактация и аменорея. Возможно развитие лекарственной лихорадки с гипертермией, напоминающей по клиническому течению сепсис. Лихорадка относится к специфическим и выраженным побочным эффектам применения метилдопы, вероятно, связанной с развитием печеночного некроза. Принимая во внимание гепатотоксическое действие (в редких случаях развитие некроза печени) метилдопы, ее с осторожностью назначают больным, перенесшим гепатит. В процессе лечения необходим контроль функции печени. Редко наблюдается гематотоксическое действие препарата — гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, что определяет необходимость контролировать картину крови.
Особые указания. Препарат способен провоцировать приступы стенокардии, что является результатом повышения потребления миокардом кислорода и резкого понижения АД, вплоть до развития сосудистой недостаточности, особенно у лиц преклонного возраста. В связи с этим лечение метиддопой необходимо начинать с минимальных терапевтических доз (по 0,25 г 2-3 раза в сутки), постепенно повышая суточную дозу.
Метилдопа и его метаболиты реагируют со стандартными химическими реактивами в тестах на содержание катехоламинов, что может способствовать ошибочному диагнозу феохромоцитомы.
Взаимодействие с препаратами других групп
| лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| α- и β-адреномиметики | Уменьшение гипотензивного действия метилдопы |
| β-адреноблокаторы | Суммация гипотензивного,отрицательного хроно- , ино- и дромотропного действия, более тяжелые проявления синдрома отмены. При отмене за неделю постепенно отменить блокатор β-адренорецепторов |
| Аллопуринол | Уменьшение эффекта аллопуринола |
| Анальгетики опиоидные | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Анксиолитики | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Антагонисты кальция | Возможно опасное снижение АД. Необходима коррекция доз |
| Антигистаминные средства | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Антипсихотические средства | Уменьшение гипотензивного действия метилдопы |
| Антитромботические средства | Антагонистическое физико-химическое взаимодействие в ЖКТ |
| Баклофен | Усиление гипотензивного эффекта метилдопы. Необходим контроль АД |
| Барбитураты | Увеличение продолжительности действия метилдопы |
| Гормональные контрацептивы | Повышается гепатотоксичность гормональных контрацептивов |
| Гуанфацин | Возможно усиление депрессивного эффекта одного из препаратов |
| Изониазид | Возрастает риск поражения печени |
| Имипрамин | Уменьшение гипотензивного эффекта (антагонизм во влиянии на адренергические рецепторы). Неудачная комбинация |
| Ингибиторы МАО | Уменьшение гипотензивного действия метилдопы |
| Йохимбин | Возможно снижение гипотензивного эффекта (антагонистическое влияние на рецепторы). Неудачная комбинация |
| Клозапин | Возрастает токсический эффект для ЦНС |
| Кортикостероиды для системного применения | Большие потери калия вызывают опасные нарушения сердечного ритма |
| Леводопа | Взаимное усиление эффектов (торможение декарбоксилирования). Увеличивается активность леводопы и гипертензивная активность метилдопы, уменьшается выраженность побочных эффектов. Необходимо тщательное наблюдение за больными и при необходимости уменьшение дозы леводопы. Применять с осторожностью |
| Лития препараты | Повышение токсичности препаратов лития. Необходимо тщательное наблюдение за больными |
| Миансерин | Уменьшение гипотензивного эффекта (антагонизм во влиянии на адренергические рецепторы). Неудачная комбинация |
| Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов | Уменьшение гипотензивного действия метилдопы |
| Норэпинефрин | Усиление гипотензивного действия метилдопы |
| НПВП | Уменьшение гипотензивного действия метилдопы |
| Органические нитраты | Возможно опасное снижение АД |
| Препараты, содержащие калий | Снижение эффекта препаратов, содержащих калий |
| Салуретические диуретики | Потенцирование гипотензивного действия метилдопы |
| Сердечные гликозиды | Возможно накопление сердечных гликозидов вследствие замедления их почечной экскреции в сочетании с метилдопой. Принимать во внимание и при необходимости уменьшить дозу сердечных гликозидов |
| Симпатомиметики | Уменьшение гипотензивного действия метилдопы |
| Снотворные и седативные средства | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Средства для общей анестезии | Опасность развития артериальной гипотензии. Развившаяся артериальная гипотензия может быть устранена вазопрессорными средствами, так как при лечении метилдопой чувствительность рецепторов сохранена |
| Трицикличекие антидепрессанты | Уменьшение гипотензивного действия метилдопы |
2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов
Моксонидин (международное название - moxonidine)
Фирменное название: Суnt, Рhysiotens.
Форма выпуска: таблетки по 0,0002, 0,0003 и 0,0004 г.
Фармакологические свойства. Моксонидин — первый представитель новой группы АГЛС, селективный агонист имидазолиновых рецепторов. История изучения моксонидина неоднозначна, первоначально препарат был представлен как специфический агонист центральных пресинаптических α2-адренорецепторов. Однако более поздние исследования показали, что моксонидин высокоизбирательно и специфично связывается с недавно открытыми имидазолиновыми рецепторами в ЦНС. Имидазолиновые рецепторы — фактически разновидность пресинаптических α2-адренорецепторов, с которыми связываются преимущественно вещества, имеющие имидазолиновое кольцо, вызывая их активацию. Селективность этих веществ, в часности моксонидина, в отношении имидазолиновых рецепторов в 200-300 раз выше, чем таковая для а2-адренорецепторов. Локализованы имидазолиновые рецепторы в основном в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга — области, которая считается центром периферической регуляции симпатической нервной системы, а также почках и сердце. Активация этих рецепторов моксонидином приводит к снижению концентрации НА в плазме крови, торможению прессорной активности симпатической нервной системы на периферические резистивные сосуды, что приводит к уменьшению ОПСС.
За счет прямого действия на рецепторы почек снижается АРП, что приводит к ингибированию вазопрессорной РАС с уменьшением концентрации АТ II в плазме и соответствующим снижением высвобождения альдостерона из коры надпочечников. Этим объясняется умеренный диуретический эффект моксонидина (см. подразд. 2.7).
Препарат хорошо всасывается (90 %) в ЖКТ, не подвержен "первому прохождению" через печень и поэтому обладает высокой биологической доступностью. Пик концентрации моксонидина в плазме крови достигается через 30-180 мин после приема. Моксонидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками (90 % дозы в течение 48 ч), а 1 % — с фекалиями. Препарат не накапливается при нарушении функции почек. Период полувыведения препарата составляет 2,2-2,3 ч. Метаболиты моксонидина значительно (в 10-100 раз) менее активны. Несмотря на короткий период полувыведения препарата, его разовое применение обеспечивает контроль АД в течение 24 ч.
Показания к применению. Эссенциальная или симптоматическая АГ.
Применение. Дозу при лечении моксонидином подбирают индивидуально; обычно начинают с 0,0002 г в день (лучше утром). При недостаточной эффективности дозу можно увеличить (не раньше чем через 3 недели) до 0,0004 г 1 раз в сутки. Можно принимать препарат по 0,0003 г 2 раза в сутки. Не следует превышать разовую дозу 0,0004 г и суточную дозу 0,0006 г.
Противопоказания. Синдром слабости синусного узла, синоатриальная или АV-блокада П-1П ст., брадикардия, застойная сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYНА, нестабильная стенокардия, тяжелые заболевания печени, ангионевротический отек в анамнезе, возраст до 16 лет, беременность и кормление грудью.
Побочные эффекты. Снижение концетрации внимания, сухость во рту могут отмечаться в первые недели лечения моксонидином. Могут беспокоить головная боль, головокружение, нарушения сна, диспепсия.
Особые указания. Поскольку нельзя полностью исключить возможность синдрома отмены, нельзя отменять препарат внезапно.
Если необходимо прекратить комбинированное лечение с β-адреноблокаторами, первым отменяют β-адреноблокатор, затем через несколько дней моксонидин.
Взаимодействие с препаратами других групп
| лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| Алкоголь | Усиление седативного эффекта. Нежелательное сочетание, следует избегать употребления алкоголя и спиртосодержащих лекарственных препаратов |
| Анальгетики опиоидные | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Антигистаминные средства | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Антипсихотические средства | Усиление эффектов антипсихотических препаратов. Усиление гипотензивного эффекта и риск ортостатической гипотензии. Необходим контроль АД. Снижение концентрации внимания |
| Баклофен | Потенцирование гипотензивного действия моксонидина |
| β-адреноблокаторы | Усиление гипотензивного.отрицательного хроно-, ино- и дромотропного действия, более тяжелые проявления синдрома отмены. При необходимости отмены постепенно (в течение недели) отменяют β-адреноблокатор, а затем также в течение недели — моксонидин. Опасная комбинация для пациентов с брадикардией |
| Глюкокортикоиды | Уменьшение гипотензивного эффекта за счет задержки натрия и воды |
| Имипрамин | Уменьшение гипотензивного эффекта (антагонизм во влиянии на адренергические рецепторы) |
| Ингибиторы МАО | Возможно развитие гипертонического криза, так как моксонидин повышает чувствительность к катехоламинам, а ингибиторы МАО приводят к их накоплению. Опасная комбинация |
| Йохимбин | Возможно снижение гипотензивного эффекта (антагонистическое влияние на рецепторы) |
| Миансерин | Уменьшение гипотензивного эффекта (антагонизм во влиянии на адренергические рецепторы). Неудачная комбинация |
| Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов | Усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение концентрации внимания |
| Производные пиразолона | Уменьшение гипотензивного действия за счет снижения синтеза сосудорасширяющих простагландинов и задержки натрия и воды |
| Салуретические диуретики | Потенцирование гипотензивного эффекта. Эффективная комбинация |
1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 135