У структурі гінекологічної захворюваності займає 3-е місце після запальних процесів і міоми матки, вражаючи до 50% жінок із збереженою менструальною функцією. Ендометріоз призводить до функціональних та структурних змін в репродуктивній системі, нерідко негативно впливаючи на психоемоційний стан жінок, істотно знижуючи якість життя.
В даний час багато клініцистів свідчать, що ендометріоїдні ураження зустрічаються в будь-якому віці незалежно від етнічної приналежності і соціально-економічних умов. Епідеміологічні дослідження вказують, що у 90 - 99% хворих ендометріоїдні ураження виявляються у віці від 20 до 50 років, причому найбільш часто в репродуктивному періоді.
Ендометріоз - це розростання, подібні за будовою зі слизовою оболонкою матки, за межами звичайної локалізації ендометрію. Згідно сучасним уявленням про природу ендометріозу, це захворювання слід розглядати як патологічний процес з хронічним, рецидивуючим перебігом. Ендометріоз формується і розвивається на тлі порушених імунних, молекулярно-генетичних і гормональних взаємовідносин у жіночому організмі. Ендометріоїдниє субстрат має ознаки автономного зростання і порушень проліферативної активності клітин. Ендометріоз може локалізуватися як в тілі матки (аденоміоз, або внутрішній ендометріоз), так і поза матки (зовнішній ендометріоз).
Незалежно від локалізації та розмірів ендометріоїдних вогнищ гістологічно ендометріоз характеризується доброякісною проліфірацію залозистого епітелію, що нагадує функціонують залози строми ендометрію. Однак співвідношення залозистого епітелію і строми в ендометріоїдних гетеротопій різної локалізації неоднаково.
В останні роки висловлюється думка, що "внутрішній ендометріоз матки" слід вважати зовсім самостійним захворюванням, позначаючи його терміном "аденоміоз" а не "ендометріоз" (Haney AF, 1991). При цьому підкреслюється, що клінічна картина, діагностика, профілактика, методи лікування при аденоміозе мають суттєві особливості. Крім цього, аденоміоз не може виникнути в результаті "ретроградної менструації" через маткові труби, як стверджує найбільш визнана імплантаційна теорія. Аденоміоз розвивається з базального шару ендометрію, що враховує транслокаційний гіпотеза виникнення ендометріозу матки.
За останні півстоліття запропоновано понад 10 різних класифікацій ендометріозу.
В даний час найбільш поширена класифікація Американського товариства фертильності, переглянута в 1985 р., яка заснована на оцінці лапароскопічних даних.
Класифікація поширених форм генітального ендометріозу за А. І. Іщенко (1993)
За стадіями
Стадія I: перитонеальна імплантація з дрібними дефектами очеревини і ендометріоїдних вогнищ.
Стадія II: ендометріоз придатків матки з ендометріоїдних вогнищ або кістами яєчників, з розвитком множинних спайок навколо маткових труб і яєчників, формуванням ендометріоїдних інфільтратів на очеревині малого тазу.
Стадія III: поширення ендометріоідного процесу на клетчаточние простору, що починаються позаду шеечной клітковини, і сусідні органи:
ІІІа: поразка серозного покриву сусіднього органу чи втягнення до ендометріоїдних інфільтрат екстраперітонеально розташованого органу (дистальний відділ товстої кишки, тонка кишка, червоподібний відросток, сечовий міхур, сечоводи);
ІІІб: поразка м'язового шару сусіднього органу з деформацією його стінки, але без обтурації просвіту;
IIIв: поразка всієї товщі стінки сусіднього органу з обтурацією просвіту, ураження паравагінальной і параректальної клітковини, параметрію з формуванням структури сечоводу.
Стадія IV: дисемінація вогнищ ендометріозу по очеревині малого тазу, серозного покрову малого тазу і очеревинної порожнини, асцит або множинне ураження сусідніх органів і клітинних просторів малого тазу.
За ступенем ураження матки
1. Поразка досягає м'язового шару матки.
2. Поразка більше половини м'язового шару.
3. Поразка всієї товщі стінки матки.
Віддалені вогнища ендометріозу:
- В післяопераційному рубці;
- В пупку;
- В кишечнику (не прилежащем до статевих органів);
- В легенях і ін
У вітчизняній літературі пропонується клінічна класифікація аденоміозу, що виділяє 4 стадії розповсюдження ендометріоїдной інвазії. Вона розглядає дифузне ураження міометрія в залежності від глибини проникнення ендометріоїдной тканини.
Стадія I: поталогіческій процес обмежений підслизової оболонкою тіла матки.
Стадія II: патологічний процес розповсюджується до середини товщини тіла матки.
Стадія III: в патологічний процес залучений весь м'язовий шар матки до її серозного покриву.
Стадія IV: залучення в патологічний процес, крім матки, парієтальної очеревини малого тазу і сусідніх органів.
У той же час класифікація не поширюється на вузлову форму захворювання.
Щодо класифікації ретроцервікального ендометріозу немає єдиної точки зору. Позадішеечний ендометріоз у вітчизняній літературі розглядають як варіант зовнішнього генітального ендометріозу і класифікують по 4 стадіям розповсюдження в навколишні тканини і органи.
Стадія I: локалізація ендометріоїдних вогнищ у межах ректовагінальной клітковини.
Стадія II: проростання ендометріозу в шийку матки і стінку піхви з утворенням дрібних кіст.
Стадія III: поширення патологічного процесу на крижово-маткові зв'язки і серозний покрив прямої кишки.
Стадія IV: залучення в патологічний процес слизової оболонки прямої кишки з утворенням спайкового процесу в області придатків матки, облітеруючого матково-ректальне простір.
Ендометріоз ретроцервікального клітковини (інфільтративна форма) украй рідко зустрічається як самостійна локалізація, зазвичай поєднуючись з ендометріозом очеревини малого тазу, яєчників або аденоміозом, часто залучаючи до процесу кишечник і сечові шляхи.
Очевидно, що накопичення нових відомостей про етіологію і патогенез ендометріозу, клінічних, структурних, функціональних, імунологічних, біологічних, генетичних варіантах цього захворювання дозволить запропонувати нові класифікації.
Основні теорії розвитку ендометріозу
Різноманіття локалізацій ендометріозу зумовило велике число гіпотез про його походження. Значна кількість концепцій намагаються пояснити з різних позицій виникнення і розвиток цього захворювання. Основні твердження:
- Походження патологічного субстрату з ендометрію (імплантаційна, лімфогенна, гематогенна, ятрогенна дисемінація);
- Метаплазія епітелію (очеревина);
- Порушення ембріогенезу з аномальними залишками;
- Порушення гормонального гомеостазу;
- Зміна імунного рівноваги;
- Особливості міжклітинної взаємодії.
Численні експериментальні та клінічні роботи доводять і підтверджують те чи інше положення в залежності від точки зору автора. Разом з тим більшість дослідників схильні погодитися, що ендометріоз - хвороба з рецидивуючим перебігом.
Імплантаційна (транслокаційний) теорія розвитку ендометріозу
Найбільшого поширення отримала імплантаційна теорія виникнення ендометріозу, вперше запропонована JF Sampson в 1921 р. Автор припустив, що формування вогнищ ендометріозу відбувається в результаті ретроградного закиду в черевну порожнину життєздатних клітин ендометрію, відторгнулися під час менструації, і подальшої їх імплантації на очеревину і навколишні органи ( за умови прохідності маткових труб).
Відповідно занесення часток ендометрію різними шляхами в порожнину малого тазу вважається критичним моментом розвитку ендометріозу. Одним з очевидних варіантів такого занесення є хірургічні маніпуляції, включаючи діагностичні вискоблювання, акушерські та гінекологічні операції, пов'язані з розкриттям порожнини матки та хірургічної травмою слизової оболонки матки. Ятрогенний момент розвитку захворювання досить доведений ретроспективним аналізом етіології ендометріозу у жінок, яким проводилися ті чи інші операції.
Значний інтерес представляє можливість метастазування ендометріозу по кровоносних і лімфатичних судинах. Такий тип дисемінації часток ендометрію вважають однією з найважливіших причин виникнення відомих варіантів екстрагенітальної ендометріозу, таких як ендометріоз легенів, шкіри, м'язів. Поширення життєздатних клітин ендометрію по лімфатичних шляхах - нерідке явище, про що свідчить досить часте виявлення значних осередків ендометріозу в просвіті лімфатичних судин і вузлах.
Метапластичні теорія походження ендометріозу
Ця теорія відображає найбільш спірне питання в патогенезі захворювання та запропоновано М.М. Івановим (1897), R. Meyer (1903).
Прихильники цієї теорії вважають, що ембріональні клітинні елементи, асположенние між зрілими клітинами серозного покриву малого тазу, можуть трансформуватися в епітелій матково-трубного типу. Іншими словами, вогнища ендометріозу можуть виникати з мультипотентних клітин мезотелия очеревини. У виникненні ендометріозу важливе значення має так званий мюллерів потенціал мезотелия, який пов'язаний з поняттям про "вторинну Мюллерова системі", запропонованим Lauchlan. Автор застосував дане поняття для позначення епітеліальних змін Мюллерова типу (включаючи ендометріоїдні ураження) за межами похідних Мюллерова системи, метапластичних процесів і доброякісних проліферації (епітелію і мезенхіми), які можна спостерігати на поверхні яєчників або безпосередньо під їх поверхнею, в очеревині малого тазу, сальнику , заочеревинних лімфатичних вузлах та інших органах.
Мюллерів потенціал мезотелия малого тазу і прилеглої строми зв'язується з їх близьким ставленням в ембріональному періоді до Мюллерова системі, яка утворюється шляхом інвагінації первинного целома. Внутрізародишевая частина первинного целома, його похідні (плевра, перикард, очеревина, поверхневий епітелій яєчника) і Мюллерова система (маткові труби, їло і шийка матки) мають близьку ембріональний походження. Тканини, які утворюються з целомического епітелію і прилеглої мезенхіми ("вторинна Мюллерова система"), здатні диференціюватися в епітелій і строму Мюллерова типу.
Дана точка зору про походження ендометріозу не отримала широкого визнання, оскільки не має суворих наукових доказів.
Дизонтогенетична (ембріональна) теорія виникнення ендометріозу
Ембріональна теорія походження ендометріозу передбачає його розвиток із залишків мюллерових проток і первинної нирки. Це припущення було розроблено ще наприкінці XIX століття, його продовжують визнавати деякі сучасники. У подтвержение дизонтогенетична гіпотези дослідники наводять випадки поєднання ендометріозу з вродженими аномаліями статевої системи, шлунково-кишкового тракту.
Гормональні порушення та ендометріоз
Дані літератури свідчать про залежність розвитку ендометріоїдних структур від гормонального статусу, порушення утримання та співвідношення стероїдних гормонів. Для виникнення ендометріозу в першу чергу мають значення особливості діяльності гіпоталамо - гіпофізарно - яєчникової системи.
У хворих ендометріозом виникають хаотичні пікові викиди фоллікулостімурующего (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, спостерігається зниження базального рівня прогестерону, у багатьох виявлені гіперпролактинемія і порушення андрогенної функції кори надниркових залоз.
У ряді робіт зазначено, що синдром неовуліровавшего фолікула (ЛЮФ - синдром) сприяє виникненню ендометріозу. Так, у жінок з цим синдромом концентрації 17-в-естрадіолу і прогестерону в перитонеальній рідині після овуляції були значно нижче, ніж у здорових. У той же час інші роботи вказують на протилежні гормональні коливання при ЛЮФ - синдромі. Високий рівень прогестерону в перші дні менструації розглядають як фактор, що сприяє виживанню життєздатних клітин ендометрію, що підтверджують експериментальні дані, отримані на кастрованих тварин.
Так чи інакше, у хворих на генітальний ендометріоз відзначають високу частоту ЛЮФ - синдрому при збереженні зовнішніх параметрів овуляторного менструального циклу (двофазна базальна температура, достатній рівень прогестерону в середині лютеїнової фази, секреторні зміни ендометрію).
Опосередковану роль у розвитку ендометріоїдних вогнищ відводять дисфункції щитовидної залози. Відхилення від фізіологічної секреції тиреоїдних гормонів, які є модуляторами естрогенів на клітинному рівні, можуть сприяти прогресуванню порушень гісто - і органогенезу гормоночутливих стрктур і формуванню ендометріозу.
При обстеженні хворих ендометріозом виявлено та локальні морфологічні зміни яєчників, особливо при ураженні самих яєчників. Показано, що поза зонами ендометріоідного поразки яєчники мають ознаки дегенерації яйцеклітин, кістозної та фіброзної атрезії фолікулів, текаматоза строми, фолікулярні кісти. Деякі автори вважають, що це пов'язано з впливом на яєчники токсичних агентів воспаланія, наприклад простагландинів, зміст яких при ендометріозі зростає.
Однак слід зазначити, що дисфункція системи гіпоталамус - гіпофіз - яєчники, як і інші порушення, не може вважатися неодмінним супутником ендометріозу і нерідко не визначається у багатьох хворих.
Імунологічна теорія походження ендометріозу
Порушення імунного гомеостазу при ендометріозі припустили M. Jonesco і C. Popesco в 1975 р. Автори вважали, що клітини ендометрія, потрапляючи в кров та інші органи, представляють собою аутоантигени. Проліферація ендометріоїдних клітин в інших тканинах можлива в результаті підвищення рівня естрогенних гормонів, які стимулюють секрецію кортикостероїдів. Останні в свою чергу, будучи депресантами, пригнічують місцевий клітинний і гуморальний імунітет, тим самим забезпечуючи сприятливі умови для інвазії і розвитку життєздатних клітин ендометрію.
Подальші дослідження дозволили виявити антіендометріальние аутоантитіла у хворих ендометріозом. Так, були виявлені IgG-і IgA-антитіла до яєчникової і ендометріальною тканинам, які визначали в сироватці крові, в в секретах піхви і шийки матки.
При вивченні імунного статусу хворих на ендометріоз виявлено кореляцію між частотою виявлення антитіл і стадією розповсюдження ендометріозу. Численні дослідження достовірно доводять, що ендометріоз розвивається на тлі порушеного імунного рівноваги, а саме Т - клітинного імунодефіциту, пригнічення функції Т - супресорів, активації гіперчутливості уповільненого типу, зниження активності Т - лімфоцитів при одночасній активації В - лімфоцитарною системи та зниженні функції природних кілерів ( NK).
При ендометріозі також виявлено вроджене зниження функції імунної системи - NK-клітин. Природна цитотоксичність лімфоцитів виявлена порівняно недавно, в кінці 70-х років, але вже дуже скоро стала зрозумілою величезна важливість цієї реакції для підтримки фізіологічного гомеостазу. NK - клітини - ефектори природної цитотоксичності - виконують в організмі функцію першої оборони в системі імунного нагляду. Вони безпосередньо беруть участь в елімінації трансформованих і пухлинних, вірусінфікованих, змінених іншими агентами клітин.
Подібна провідна роль NK-клітин виразно вказує на те, що саме дефіцит активності цих клітин може визначити імплантацію і розвиток заносяться в черевну порожнину часток ендометрію. У свою чергу розвиток осередків ендометріозу підвищує вироблення імуносупресивних агентів, які визначають подальше зниження активності NK - клітин, погіршення імунного контролю і прогресування ендометріозу.
Таким чином, у хворих з ендометріоїдних ураженнями спостерігаються загальні ознаки імунодефіциту і аутоімунізації, що призводять до ослаблення імунної контролю, які створюють умови для імплантації і розвитку функціональних осередків ендометрію поза їх нормальної локалізації.
Особливості міжклітинних взаємодій при ендометріозі
Дослідники продовжують пошук причин імплантації та подальшого розвитку елементів ендометрію в тканинах малого тазу.
Хоча ретроградний надходження менструальної крові, ймовірно, являє собою звичайне явище, ендометріоз розвивається не у всіх жінок. В одних спостереженнях поширеність ендометріоїдних уражень мінімальна і процес може залишатися безсимптомним, в інших ендометріоз поширюється по всій порожнині малого тазу і стає причиною різних скарг. Більш того, в ряді випадків ендометріозу можливо самовилікування, а в інших випадках хвороба вперто рецидивує, незважаючи на інтенсивну терапію. Ряд авторів вважають, що випадки "слабкого" ендометріозу не слід вважати хворобою, що вимагає спеціального лікування. На їхню думку, це фізіологічне явище, пов'язане з регулярним ретроградним занедбаністю менструальної крові. Однак не зрозуміло, що служить кордоном між цим станом і ендометріозом як хворобою.
Ці проблеми в даний час знаходяться в центрі вивчення. Очевидно, що, крім загальних ознак імунодефіциту і аутоімунізації, існують якісь інші фактори (можливо, їх сукупність), що визначають сприйняття часток ендометрію з боку очеревини малого тазу, яка створює умови для імплантації цих частинок, замість того щоб пізнати їх як чужорідні і сприяти їх знищенню.
В останні роки отримані достатні дані, які підтверджують провідну роль генетичних факторів у виникненні ендометріозу, а також уточнюючі значення дисфункції імунної та репродуктивної систем у розвитку цієї патології.
На підставі генеалогічного аналізу і визначення генетико-біохімічних маркерів виявлено такі закономірності:
- У розвитку ендометріозу істотну роль відіграють генетичні фактори;
- Є достовірна зв'язок між певними генетичними факторами і анатомічної локалізацією ендометріоїдних уражень;
- На основі експресії біохімічних генетичних маркерів можна встановити наявність або відсутність схильності до ендометріозу або вже розвинутому захворювання.
Відповідно при ендометріозі порушення функції клітин пов'язані з експресією дефектних генів в результаті мутації. Спостережувані сімейні випадки захворювання вказують на можливість участі в патогенезі ендометріозу складних генетичних дефектів, імовірно стосуються декількох генів. Ймовірно, один або кілька дефектів генів відповідають за схильність до розвитку ендометріозу. Може виявитися досить тільки однієї цієї схильності, а може знадобитися і участь факторів зовнішнього середовища.
Значної уваги заслуговують дослідження, які вказують на генетичну детермінованість імунних порушень, що ініціюють розвиток ендометріозу.
Розлади клітинного та гуморального імунітету при ендометріозі визначені з антигенами HLA.
Можна вважати, що ендометріоз спадково детермінована генами, асоційованими з певними антигенами системи HLA, а саме НА, А10, В5, В27.
Зрозуміло, тільки первинним генетично детермінованим імунним дефектом неможливо пояснити всього різноманіття клініко-морфологічних проявів ендометріозу. Має значення і характер локальних порушень тканинного гомеостазу безпосередньо в області малого тазу. Ці процеси привертають увагу дослідників, а аналіз результатів постійно розширює знання про механізми контролю тканинної проліферації, вопалітельних і дистрофічних реакцій.
Значне місце відводять макрофагам, безпосередньо реагує на присутність чужорідних елементів. Макрофаги "переміщують" еритроцити, пошкоджені тканинні фрагменти і, можливо, ендометріальні клітини, які потрапляють в черевну порожнину.
Встановлено, що при ендометріозі загальна кількість і активність очеревини макрофагів зростають.
Відзначено залежність між важкістю перебігу ендометріозу і макрофагальної реакцією перитонеальній рідині, а також доведено підвищення вмісту макрофагів у вогнищах ендометріозу.
На сучасному етапі представляє інтерес концепція, висунута WP Damowski і співавт. (1988), в подальшому декілька видозмінена RW Shaw (1993):
- Ретроградний переміщення ендометріоїдних фрагментів при менструації буває у всіх жінок;
- Відторгнення або імплантація цих фрагментів залежить від функції імунної системи;
- Ендометріоз відображає недостатність імунної системи, яка передається у спадок;
- Імунна недостатність може бути як якісною, так і кількісної, що приводить до ендометріозу;
- Вироблення аутоантитіл - це реакція на ектопічний ендометрій і вона в свою чергу може сприяти безпліддя при ендометріозі.
Дана гіпотеза по суті представляє комбінацію імплантаційної та імунологічних теорій. Ця концепція стверджує, що ендометріоїдні фрагменти переміщуються через маткові труби у всіх жінок. У черевній порожнині вони перерозподіляються імунною системою, представленої головним чином перитонеальними макрофагами. Ендометріоз може розвиватися тоді, коли очеревина розподільна система переповнюється через зростаючого ретроградного переміщення ендометріоїдних елементів. Ендометріоз виникає і тоді, коли очеревина розподільна система має дефект чи недосконала. Ектопічна ендометріальних проліферація закінчується утворенням аутоантитіл.
Показано, що, крім фагоцитарної діяльності, очеревини макрофаги регулюють місцеві процеси, пов'язані з репродукції, шляхом звільнення простагландинів, гідролітичних ферментів, протеаз, цитокінів, акторів зростання, що ініціюють тканинні ушкодження.
В останні роки значна увага приділялася вивченню ролі простагландинів при ендометріозі. Потенційними джерелами вироблення простагландинів в черевній порожнині є очеревина і макрофаги. Крім того, відбувається пасивна дифузія простагландинів з органів, асположенних в черевній порожнині, і вивільнення яєчниками під час розриву фолікула при овуляції. У результаті досліджень встановлено важливе значення простагландинів в патогенезі ендометріозу.
Підвищення концентрації простагландинів у плазмі крові жінки привертає до формування захворювання, впливаючи на цітопроліфератівную активність і диференціацію клітин ендометріоїдной тканини. Простагландини, можливо, стимулюють зростання ендометрію, маніфестують основні клінічні симптоми - дисменорею і безпліддя.
Простагландини і іммунокомплекси представляють не єдині фізіологічні регулятори міжклітинної взаємодії. Іншими факторами, що визначають долю ектопічної тканини ендометрія, є цитокіни і фактори росту.
Крім клітин імунної системи, інші клітини здатні секретувати подібні сигнальні молекули, які стали називати цитокінами. Цитокіни - це пептиди-медіатори, сприяють взаємодії клітин. Накопичено певний матеріал про роль цитокінів, що забезпечують сприятливі умови для впровадження і розвитку життєздатних елементів ендометрію. Біологічний потенціал цитокінів полягає у регуляції взаємодії макрофагів з елементами тканин, ормірованіі вогнищ запалення і иммуномодуляции. По суті цитокіни - універсальні регулятори процесів запалення. Відомо, що різні клітинні популяції здатні секретувати однакові цитокіни. Макрофаги, В-клітини і деякі субпопуляції Т-лімфоцитів продукують схожий набір цитокінів. Очевидно, активація певної групи клітин призводить до синтезу набору цитокінів та індукції пов'язаних з ними функцій.
При ендометріозі у перитонеальній рідині збільшується концентрація таких цитокінів, як інтерлейкін-1, інтерлейкін-6, основними продуцентами яких є макрофаги. Відзначено кореляцію рівня інтерлейкіну-1 і стадії розповсюдження ендометріозу. Цитокіни, що накопичуються в ході локальної активації макрофагів, замикають ланцюг зворотного зв'язку, яка забезпечує залучення в процес нових медіаторів. Крім того, вважають, що інтерлейкін-1 має низку властивостей, які можуть бути пов'язані з ендометріозом. Так, інтерлейкін-1 індукує синтез простагландинів, стимулює проліферацію фібробластів, накопичення колагену та освіта фібриногену,. Е. процеси, які можуть сприяти утворенню спайок і фіброзу, супутніх ендометріозу. Він також стимулює проліферацію В-клітин та індукцію освіти аутоантитіл. Встановлено, що поряд зі статевими гормонами і цитокінами важливими регуляторами клітинної проліферації і диференціювання є фактори росту.
Ці фактори продукуються неспеціалізованими клітинами, присутніми у всіх тканинах, і надають ендокринне, паракринно, аутокринно і інтракрінное дію. Особливого інтересу з точки зору патогенезу ендометріозу заслуговує один із способів дії факторів росту, що отримав назву інтракрінного взаємодії. Фактори зростання при цьому не секретуються і не потребують поверхневих рецепторах, опосередковуючи їх активність. Вони залишаються всередині клітини і діють безпосередньо як внутрішньоклітинні посередники, егуліруя клітинні функції. Розрізняють ептдермальний, омбоцітарний, інсуліноподібні та інші фактори росту.
Вивільнення факторів росту доповнює ефект інших діючих агентів, сприяючи не тільки проліферації, але і дистрофічних змін у тканинах. Процесу накопичення факторів росту і цитокінів сприяє те, що вони також виробляються в атакованих макрофагами клітинах тканин, перш за все в епітеліальних клітинах, ібробластах та ін
При ендометріозі у перитонеальній рідині була виявлена підвищена експресія фактора некрозу пухлин а (ФНП-а). Оцінюється значення епідермального фактора росту в процесі проліферації клітин ендометрію як можливого активатора проліферативних особливостей фібробластів і епітеліальних клітин.
Цікаво відзначити, що при моделюванні ендометріозу в експерименті його розвиток тісно пов'язане з накопиченням в тканині гетеротопій епідермального фактору росту, інсуліноподібного чинника зростання і ФНП-а. Одночасно ці фактори росту впливають на розвиток спайок. Це є досить важливим для розуміння патомеханізмов ендометріозу, аспространеніе якого тісно пов'язане з проліферацією елементів гетеротопій, азрастаніем сполучної тканини.
Таким чином, можна припустити, що клітини ендометріоїдних вогнищ безпосередньо беруть участь у процесах проліферації і подальшого розповсюдження патологічного процесу.
Крім чинників зростання, клітинна проліферація контролюється також протоонкогенів, оскільки перетворення в клітинні онкогени і зміна їх експресії або активації, викликане мутаціями, транслокаціями і ампліфікацією, призводять до зміни клітинного росту. Ці молекули міжклітинної взаємодії розглядають як одних з перспективних тканинних маркерів проліферативної активності в широкому спектрі різних патологічних процесів, в тому числі і пухлинних.
Клітинні онкогени кодують синтез білків, які називаються онкобелка, або онкопротеінамі. Слід зазначити, що всі відомі онкопротеіни беруть участь у передачі митогенетичні сигналів від клітинної мембрани до ядра до певних генів клітин. Це означає, що більшість чинників зростання та інших цитокінів в тій чи іншій мірі можуть взаємодіяти з онкобелка.
Вивчаючи зміст і функціональну активність одного з онкобелков, передавального ростові сигнали на ДНК - с-myc, відзначили певну закономірність його експресії при ендометріоїдних поразках. Вогнища аденоміозу, ендометріоїдні кісти та ендометріоїдних рак яєчників характеризується високою експресією з-myc, яка різко зростає в злоякісної пухлини, що можна використовувати для їх диференціальної діагностики.
Отже, накопичення в клітинах вогнищ ендометріозу онкобелка з-myc може призводити до посиленого зв'язування факторів росту, які синтезуються самими ж ендометріоїдних клітинами, що стимулює зростання патологічного освіти з аутокринно механізму.
У геномі клітин виявлені гени, які, навпаки, гальмують проліферацію клітин і надають антионкогенов дію. Втрата клітиною таких генів може призводити до розвитку раку. Найбільш вивченими антионкогенов є p53 і Rb (retinoblastoma gene). Ген-супресор p53 був названий молекулою 1995 Регуляція проліферативної активності клітини за допомогою p53 здійснюється викликанням або невизиваніем апоптозу.
Апоптоз - це генетично запрограмована смерть клітин у живому організмі. Порушення апоптозу має значення для канцерогенезу на всіх стадіях. На стадії ініціації мутовані клітини можуть гинути в результаті апоптозу, і пухлина не розвивається. На стадіях промоції зростання пухлинних клітин також обмежується апоптозом.
Активація незміненій форми p53 на тлі активності клітинних онкогенів з-myc і C - fos призводить пухлинні клітини до смерті в результаті апоптозу, що відбувається в пухлині спонтанно і може посилюватися при дії радіації та хімічних препаратів.
Мутації або інактивації p53 іншими способами на тлі посилення експресії онкобелков (онкогенів) - с-myc, с-fos, з-bcl, навпаки, закінчуються посиленням проліферації клітин з можливою трансформацією злоякісної.
Складні взаємодії між онкобелка з-myc, с-fos, з-bcl і антионкогенов p53 і Rb здійснюють рівновагу між проліферацією і апоптозом.
Сутність процесу апоптозу клітин полягає в наступному:
- Клітини, які повинні включитися в програму самоліквідації, експресують гени, що індукують процес апоптозу і відповідно продукуються специфічні білки ("домени смерті");
- Відбувається активація ендонуклеаз, яка фрагментірует ДНК і ядро;
- Ядро клітини і сама клітина розпадаються на апоптотичні тільця, які оточені мембраною. Вміст клітини не потрапляє в навколишній простір і відсутня будь-яка реакція (у тому числі запальна);
- Клітина, піддана апоптозу, відокремлюється від ряду сусідніх клітин і поглинається макрофагами або утилізується сусідніми клітинами. Весь процес займає від декількох хвилин до 1 -3 ч.
Інгібіторами апоптозу є сімейство онкогенів bcl-2. Онкогени цього сімейства кодують специфічні білки (ВСL-2). Блокуючи апоптоз, вони сприяють виживанню тих клітин, які повинні бути самознищитися, але збереглися.
Підвищена експресія генів-інгібіторів апоптозу та індукторів проліферації посилює проліферативну активність біологічно недоцільних клітин, додає їм підвищену стійкість, надзвичайну виживаність, езістентность до самознищення.
До генам, індукують апоптоз, відносяться Fas/Aро1, актор некрозу пухлини (ФНП), природний (дикий) тип р-53, який відновлює ДНК. Р-53 подовжує пресинаптичну фазу (G1). Якщо клітина не встигає за цей час пройти репарацію, апоптоз індукується і клітина ліквідується. Інгібіторами апоптозу (крім генів сімейства bcl-2) є підвищена продукція гонадотропних гормонів (ФСГ і ЛГ), їх невпорядкованими секреція, накопичення факторів соматичної мутації клітин, старіння організму, порушення метаболізму (оксидантний стрес) і ін
Процес проліферації діаметрально протилежний апоптозу. Активізують проліферацію гени Ki-67, що кодують ядерний білок, який бере участь в мітотичний поділ клітин, а також ген c-myc, егулірующій вступ клітини з фази G1 (пресинтетичний) у фазу S (синтетичну).
Посилена експресія гена c-myc зберігає (підвищує) проліферативну активність клітин, порушуючи (сповільнюючи) клітинну диференціювання. Нерегульована експресія c-myc може призвести до онкогенезу.
Механізм апоптозу вироблений у процесі еволюційного розвитку з появою багатоклітинних організмів і міжклітинної регуляції окремих функцій клітин і глибоко фізіологічний, ак як спрямований на збереження генетично заданої чисельності клітин, стабілізацію кордонів близько дотичних тканин (ендометрій-міометрій), запобігання накопичення та переносу патологічно зміненої ДНК в інші клітини в процесі мітотичного поділу.
Придушення апоптозу призводить до виникнення гіперпластичних, проліферативних і пухлинних захворювань.
Регуляторами апоптозу, що діють на рівні цілісного організму, є гормони. Дія гормонів на клітинному і молекулярному рівні опосередковано цитокінами, інтерлейкіну, кістяки факторами, генами і специфічними онкопротеінамі.
Початок енлометріоза пов'язано лише з наявністю менструального циклу, під час якого клітини ендометрію експресують гени індуктори та інгібітори апоптозу. Протягом фази проліферації та ранньої секреції апоптоз низький, що має глибокий фізіологічний сенс. У пізню стадію проліферації експресія інгібітора апоптозу (ген-інгібітор bcl-2) максимально знижується, що посилює апоптичних самоліквідацію заражених вірусом, пошкоджених, біологічно недоцільних клітин ендометрію, в тому числі з високим проліферативним потенціалом. Апоптоз, як фізіологічний процес, носить захисний характер.
Вивчення ролі апоптозу та проліферації в генезі внутрішнього ендометріозу дозволили зробити наступні висновки:
- У вогнищах ендометріозу та гіперплазованому ендометрії мають місце низький апоптоз і висока проліферативна активність клітин;
- Джерелом ділянок ендометріозу можуть бути клітини гіперплазованого ендометрію. Гістохімічні дослідження підтверджують дані про переважання епітелію пролиферирующего типу у вогнищах ендометріозу і гіперплазованого ендометрію в порівнянні з незміненим ендометрієм у пацієнток з аденоміозом і у здорових жінок;
- Незвичайна виживання клітин ектопічного ендометрію зумовлена їх високим проліферативним потенціалом, а також тим, що вони не були ліквідовані шляхом генетичної програми самознищення як недоцільні;
- У патогенезі аденоміозу і гіперплазії ендометрію грає роль висока експресія генів - інгібіторів апоптозу, а саме bcl-2;
- Високий проліферативний потенціал вогнищ внутрішнього ендометріозу обумовлений інтенсивної експресією індукторів проліферації Ki-67 і c-myc;
- Низький апоптоз, високий проліферативний потенціал, а також порушення состношенія процесів проліферації та апоптозу, обумовлюють здатність ектопірованной клітин гіперплазованого ендометрію до автономного зростання, при якому знижується залежність від гормональних впливів, ак як клітини переходять на ауто-і паракрінний механізми регуляції;
- Доведено порушення балансу молекулярно-генетичних показників процесів проліферації та апоптозу (абсолютно низький апоптоз і висока проліферативна активність) в осередках ендометріозу і гіперплазованому ендометрії.
Низький апоптоз і підвищена проліферативна активність клітин гіперплазованого ендометрію, мабуть, супроводжують процес їх переміщення в інші тканини й органи, оскільки у такого клона клітин змінена плазмолемма, що сприяє більш легкої міграції через базальні мембрани і позаклітинний матрикс. Не виключено, що як метастатичний ембол, гіперплазовані ендометріальні клітини мають захисне фібринової покриття, що охороняє їх від елімінації клітинами імунної системи. Можливо, що захистити покриття знижує кількість гормональних рецепторів у ектопічних вогнищах ендометріозу.
Таким чином, сучасні відомості про молекулярно-генетичні особливості різних варіантів ендометріоїдних уражень дозволяють розглядати ендометріоз як хронічне захворювання з ознаками автономного зростання гетеротопій, з порушенням біологічної активності клітин ендометрію. Автономний зростання вогнищ ендометріозу означає відсутність контролю за проліферацією і диференціюванням клітин гетеротопій з боку організму жінки. Це зовсім не означає, що ендометріоїдні клітини знаходяться в проліферативному хаосі. Ендометріоїдниє клітини переходять на ітра-, ауто-і паракрінний механізми регулювання свого зростання, що виражається у втраті контактного гальмування і придбанні "безсмертя". Таким чином, відомо, що вогнища ендометріозу стають безпосередніми продуцентами факторів зростання, рецепторів факторів росту, цитокінів, онкогенів за відсутності експресії гена-супресора p53, ініціюючи порушення рівноваги органів і тканин черевної порожнини, посилюючи наявний імунодефіцит. Отже, можна припускати формування стійкого порочного кола патологічних процесів, що сприяють приживленню нових частинок ендометріоїдной тканини, поширенню вже наявних ектопії, формуванню глубокоінвазівних і поширених форм ендометріозу.
Морфофункціональні характеристики ендометріозу
Ендометріоз - доброякісний патологічний процес, що характеризується розростанням тканини, схожої по структурі і функції з ендометрієм.
Ендометріоїдниє гетеротопій володіють виразною здатністю проникати в тканини органів, досягаючи кровоносних і лімфатичних судин, а також дисемінований.
Інфільтрація тканин з подальшою деструкцією відбувається в результаті розростання стромального компоненту ендометріоїдних гетеротопій. Співвідношення залозистого епітелію і строми у вогнищах ендометріозу різної локалізації неоднаково. Достовірно встановлено, що в гетеротопій, що розвиваються в міометрії (аденоміоз) і ректовагінальной перегородці, переважає стромальних компонентів. У той же час не зазначено певної закономірності співвідношення епітеліальної і стромальної складових при ендометріозі яєчників, очеревини, зв'язкового апарату матки.
Гістологічна діагностика ендометріозу грунтується на ідентифікації циліндричного епітелію і підепітеліальному строми, що мають схожість з подібними состовляющие слизової оболонки матки.
Відповідно до класифікації JF Brosens (1993), виділяють 3 типи гістологічної структури ендометріоїдних уражень:
- Слизовий (з рідинним вмістом), представлений у вигляді ендометріоїдних кіст або поверхневих уражень яєчника;
- Перитонеальний, який діагностується мікроскопічно по активних ендометріоїдних вогнищ (червоні, залізисті або пузирьковідние, що проростають в глиб тканин, чорні, складчасті і регресує - білі, фіброзні), які найчастіше виявляються у репродуктивному віці;
- Вузловий - аденома, локалізована між гладком'язовими волокнами і фіброзною тканиною, як правило, виявляється в зв'язковому апараті матки і ректовагінальной перегородці.
Багато авторів пов'язують особливості клінічних проявів захворювання з глибиною проростання ендометріоїдних імплантатів в підлеглі тканини (міометрій, очеревину, яєчники, параметрий, стінки кишки, сечовий міхур та ін.)
Глибоким ендометріозом вважають вогнища, інфільтруючі уражену тканину на глибину 5 мм і більше. Глубокоінфільтрірующій ендометріоз діагностують у 20-50% хворих.
PR Konincks (1994) виділяє 3 типи глибокого ендометріозу, вважаючи його і ендометріоїдні кісти яєчників кінцевою стадією розвитку захворювання:
- Тип 1 - конусоподібна форма вогнища ендометріозу, яка не порушує анатомії малого тазу;
- Тип 2 - глибока локалізація вогнища з обширним навколишнім спайковимпроцесом і порушенням анатомії малого тазу;
- Тип 3 - глибокий ендометріоз зі значним поширенням по поверхні очеревини.
Автор зазначив кореляцію зростання частоти виявлення глубокопрорастающего ендометріозу з віком пацієнток (Кonincks PR, 1994), що підтверджує концепцію прогресування захворювання.
Численні дослідження вказують на особливості морфологічної структури різних локалізацій ендометріозу:
- Варіабельність співвідношень епітеліального компонента і строми вогнищ ендометріозу;
- Невідповідність морфологічної картини ендометрія та ендометріоїдних уражень;
- Мітотичну активність (секреторна активність) ектопії ендометріозу, не корелюються з морфологічною характеристикою ендометрію;
- Поліморфізм залозистого компонента вогнища ендометріозу (висока частота виявлення в ендометріоїдних імплантатах у однієї і тієї ж хворий епітелію, відповідного різним формам менструального циклу);
- Різноманітність васкуляризації строми ендометріоїдних гетеротопій.
Склад і кількість строми мають певне значення для циклічних змін епітелію у вогнищах ендометріозу. Проліферація епітелію неможлива без стромальної складової. Саме в стромі міститься програма епітеліальної цітодіфференціровкі та функціональної активності тканин. Достатня кількість строми з переважанням фібробластів і численними судинами сприяє циклічної перебудові залозистого епітелію в ендометріоїдних гетеротопій. Вогнища ендометріозу без ознак функціональної активності (сплощений атрофічний епітелій) характеризуються незначним вмістом стромального компоненту і слабкою васкуляризацією.
Встановлено, що багато ендометріоїдні гетеротопій позбавлені достатньої кількості естрогенових і прогестеронових рецепторів. Свідченням того є дані, отримані багатьма авторами, про достовірне зниження вмісту естроген-, прогестерон-і андрогенсвязивающіх рецепторів в ендометріоїдних ураженнях різної локалізації в порівнянні з ендометрієм.
Результати досліджень активності стероїдної рецепції в осередках ендометріозу у лікованих і не отримували гормональної терапії хворих є ще одним підтвердженням того, що вплив гормонів на клітинні елементи вдруге і обумовлено проліферативним потенціалом і диференціюванням самої клітини. Відповідно виявлено, що середній рівень естроген-і прогестеронсвязивающіх рецепторів у гетеротопія різної локалізації практично не розрізняється у лікованих і нелікованих хворих ендометріозом, а залежить головним чином від локалізації патологічного вогнища. Рівень рецепції досліджуваних тканин показав зниження рецепторної активності в міру віддалення ендометріоідного вогнища від матки.
Результати дослідження дозволили встановити очевидну кореляцію гормоночутливості ендометріоїдних вогнищ і рецепторної активності того органу або тканини, де вони виникли.
Таким чином, вплив гормонів на клітинні елементи вогнищ ендометріозу не пряме, а опосередковане активацією факторів росту та інших речовин паракрінной системи.
Дані літератури вказують, що самим частим супутнім патологічним процесом при ендометріозі, особливо при аденоміозе, є міома матки. Поєднання аденоміозу з ендометріозом інших статевих органів, переважно яєчників, також часте явище і діагностується у 25, 2 - 40% хворих.
Патологічна трансформація ендометрію діагностується в 31, 8 -35% спостережень у поєднанні з внутрішнім ендометріозом. Патологічна трансформація ендометрія характеризується поліпами на тлі незмінною слизової оболонки матки (56%), а також поєднанням поліпів ендометрію з різновидами гіперплазії (44%).
Важливо підкреслити, що гіперплазія ендометрію - настільки часте явище, що може і не мати причинно-наслідкового зв'язку з ендометріозом, а тільки поєднуватися з даною патологією.
Заслуговує певної уваги висока частота гіперпластичних процесів в яєчниках при аденоміозе, які спостерігають у 2 рази частіше, ніж в ендометрії. Відзначено пряма залежність між частотою гіперпластичних процесів у яєчниках і поширенням ендометріозу в стінці матки. У зв'язку з цим рекомендується до початку гормональної терапії зробити лапароскопію з біопсією яєчників і при виявленні вираженої гіперплазії або пухлинного процесу провести відповідну корекцію лікування.
Вищевикладене дозволяє висловити досить обгрунтовані положення:
- Тривала гормональна терапія може лише тимчасово підвищити якість життя пацієнтки, але не в змозі забезпечити регресію захворювання і навряд чи може розглядатися як радикальний метод лікування ендометріозу;
- Хірургічне лікування набуває особливої значущості, але при ньому необхідно видаляти всі імплантати ендометріозу в малому тазу.
Онкологічні аспекти ендометріозу
Онкологічний аспект ендометріозу залишається одним з найбільш значущих і дискусійних. Предмет обговорень складають досить суперечливі відомості про частоту злоякісної трансформації ендометріозу. Багато дослідників вказують на високу частоту малігнізації ендометріозу - 11-12%. Відповідно до іншої точки зору, малігнізація ендометріозу спостерігається вкрай рідко. Здатність вогнищ ендометріоеа піддаватися злоякісної трансформації ніхто не спростовує. Новоутворення, які виходять із ендометріоїдних вогнищ, можна розділити на яєчникові і внеяічніковие. Найбільш часто зустрічаються (більш ніж в 75% всіх описаних випадків) яєчникові пухлини, як правило, обмежені межами яєчника. Друга по частоті - ректовагінальная локалізація новоутворень ендометріозних походження, потім слід матка, маткові труби, пряма кишка і сечовий міхур.
Онкологічні аспекти ендометріозу викликають закономірне питання: який ризик виникнення карциноми у хворих ендометріозом? Ряд онкогінекологів дотримуються думки, що хворих ендометріозом необхідно відносити до групи високого ризику по виникненню раку яєчників, ендометрія, молочних залоз. Прихильники концепції "потенційно низького ступеня злоякісності ендометріозу" вважають, що не слід перебільшувати малигнизацию ендометріозу. Подібне висловлювання, ймовірно, підтверджує вкрай редкоенаблюденіе злоякісного переродження ендометріозу шийки матки, маткових труб, піхви, ретроцервікального області.
Серед онкологічних аспектів ендометріозу необхідно виділити злоякісну трансформацію ендометріозу яєчників. Важливість позиції в цьому питанні обумовлена відповідальністю у виборі методу лікування хворих з початковими стадіями ендометріозу. Так як вогнища ендометріозу мають високий проліферативним потенціалом і автономному зростанням, сукупність сучасних даних про патогенез захворювання дозволяє вважати оперативний метод лікування ендометріозу патогенетично обгрунтованим.
Найбільш частим злоякісним новоутворенням ендометріоідного походження є ендометріоїдна карцинома, яка зустрічається приблизно у 70% випадків ендометріоідного раку яєчників і в 66% спостережень внеяічніковой локалізації.
Таким чином, у пацієнток з поширеними формами захворювання слід враховувати ризик малігнізації ендометріозу.
Список літератури
1.Адамян Л.В., Кулаков В.І. Ендометріози. - М.: Медицина, 1998.
2. Баскаков В.П. Клініка та лікування ендометріозу. - Л.: Медицина, 1990.
3. Бурлеев В.А., Лец Н.І. Роль очеревини в патогенезі зовнішньо-генітального ендометріозу / / Проблеми репродукції - 2001. - № 1 - С.24-30.
4. Даміром М.М., Слюсар М.М., Шабанов А.М., Сюч Н.І., Полетова Т.М., Бабков К.В., Бойчук В.С. Застосування низькоенергетичного лазерного випромінювання в комплексному лікуванні хворих на аденоміоз / / Акушерство і гінекологія - 2003. - № 1 С.34-37.
5. Кондріков Н.І. Концепція метапластичного походження ендометріозу: сучасні аспекти / / Акушерство і гінекологія - 1999. - № 4 - С.10 - 13.
6. Кудріна О.А., Іщенко О.І., Гадаєва І.В., Шади А.Х., Коган Е.А. Молекулярно-біологічні характеристики зовнішнього генітального ендометріозу / / Акушерство і гінекологія - 2000. - № 6 - С.24 - 27.
7. Кузмича Л.М., Леонов Б.В., Смольнікова В.Ю., Кіндарова Л.Б., Бєляєва А.А. Ендометріоз: етіологія і патогенез, проблема безпліддя та сучасні шляхи її вирішення в програмі екстракорпорального запліднення / / Акушерство і гінекологія - 2001. - № 2 - С.8-11.
8. Посісеева Л.В., Назарова А.О., Шарабанова І.Ю., Палкін А.Л., Назаров С.Б. Ендометріоз: клініко-експериментальні зіставлення / / Проблеми репродукції - 2001. - № 4 - С.27 - 31.
9. Сидорова І.С., Коган Е.А., Зайратьянц О.В., Унаняна А.Л., Ліваків С.А. Новий погляд на природу ендометріозу (аденоміозу) / / Акушерство і гінекологія - 2002. - № 3 - С.32-38.
10. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Посісеева Л.В., Соловйова Т.А., Букіна Є.А. Фенотипический профіль лімфоїдних клітин на системному та локальному рівні у жінок з внутрішнім ендометріозом. / / Aкушерство та гінекологія - 2001. - № 2 - С.28 - 32.
11. Філонова Л.В., Александрова М.М., Брусніцина В.Ю., Чистякова Г.Н., Мазуров А.Д. Спосіб доклінічної діагностики генітального ендометріозу / / Російський вісник акушера-гінеколога. - 2003. - № 1 - С.69 - 72.