Ім'я файлу: Клиническая_фармакология_учебник.docx
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Взаимодействие с препаратами других групп
| Лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| 6-меркаптопурин | Усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурина |
| Срептозоцид | Увеличение Т1/2 доксорубицина |
| Циклофосфамид | Усиление токсического действия доксорубицина |
19.4.3. Антрацендионы
Митоксантрон (международное название — Mitoxantrone)
Фирменныеназвания:Mitoxantron, Mitoxantrone AWD, Njvatron, Oncotron.
Форма выпуска: раствор для инъекций, содержащий 0,002 г активного вещества в 1 мл.
Фармакологические свойства. Синтетическое производное антрациклина. Встраивается между парами оснований ДНК, нарушает ее структуру и функцию, ингибирует синтез РНК и митоз (преимущественно в поздней стадии S-фазы). Действует как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки. Быстро проникает в ткани, несколько медленнее — в головной и спинной мозг, глаза. Наиболее высокие концентрации создаются в щитовидной железе, легких, печени, сердце и эритроцитах. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функции половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может способствовать развитию вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).
Связывается с белками плазмы на 78 %. Выводится медленно: Т1/2 в плазме — 2,3-13 дней. Стабильный объем распределения — 1000 л/м2. В печени окисляется и образует производные моно- и дикарбоновых кислот. Экскретируется через гепатобилиарную систему (25 % дозы обнаруживается в кале через 5 дней после внутривенного введения) и почки. Нарушение функции печени средней степени (концентрация билирубина — 13-34 мг/л) не сопровождается изменением фармакокинетических свойств, более выраженное изменение (концентрация билирубина — более 34 мг/л) приводит к понижению плазменного клиренса и увеличению АUС (необходима коррекция режима дозирования). Выведение почками лимитировано: только 6-11 % дозы появляется в моче через 5 дней приема (65 % — неизмененный препарат, 35 % — 2 неактивных кислотных метаболита и их глюкурониды). Большая часть дозы активно связывается в тканях и высвобождается постепенно, обусловливая тенденцию к кумуляции. Практически не удаляется при гемодиализе или перитонеальном диализе.
Показания к применению. Рак молочной железы (с регионарными или отдаленными метастазами); рак печени, яичников, предстательной железы (в том числе гормонально-устойчивый IV стадии с болевым синдромом); неходжкинские лимфомы; острый миелобластный, промиелоцитарный, монобластный лейкоз; эритромиелоз у взрослых (при неэффективности традиционных средств), раковый асцит.
Применение. Назначают внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Взрослым при лейкозах для индукции ремиссии — внутривенно в дозе 0,012 г/м2 в сутки с 1-го по 3-й день в комбинации с цитарабином — 0,1 г/м в сутки в виде продолжительной 24-часовой инфузии с 1-го по 7-й день. При недостаточном эффекте возможно проведение повторного индукционного курса: митоксантрон вводится в 1-й и 2-й день и цитарабин с 1-го по 5-й день в тех же дозах. Для поддержания ремиссии — 0,012 г/м2 в сутки в 1-й и 2-й день в комбинации 0,1 г/м2 цитарабина в сутки, вводимого внутривенно в течение 24 ч с 1-го по 5-й день приблизительно через 6 недель после окончания индукционного курса (второй поддерживающий курс проводится через 4 недели после первого). При раке предстательной железы — 0,012-0,014 г/м2 1 раз в 3 недели (в комбинации с кортикостероидами). При раке молочной железы, печени и неходжкинских лимфомах — 0,014 г/м2 в сутки каждые 3 недели. При комбинированной терапии начальную дозу понижают на 0,002-0,004 г/м2 по сравнению с дозой при монотерапии.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, период беременности и лактации.
Оценка соотношения риск/польза необходима в следующих случаях: лейкопения, панцитопения, тяжело протекающие сопутствующие заболевания, нарушение функции печени и/или почек, подагра, ветряная оспа, опоясывающий герпес, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой или детский возраст.
Побочные эффекты. Головная боль, судороги, слабость, утомляемость; сердечная недостаточность, аритмия, тахикардия, боль в грудной клетке, преходящие изменения на ЭКГ, уменьшение фракции выброса левого желудочка, инфаркт миокарда, гипотензия, флебит, кровотечения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; потеря аппетита, тошнота и рвота, диарея, стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, боль в животе, желтуха, язвы в полости рта и на губах, нарушения функции печени (повышение уровня билирубина, изменение активности АСТ, АЛТ), запор; алопеция, грибковые поражения кожи, петехии/экхимозные высыпания, сыпь, крапивница, зуд, гриппоподобный синдром, одышка, кашель; гиперурикемия, почечная недостаточность, аменорея, азооспермия; развитие инфекций (в том числе сепсис, грибковые инфекции, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей), повышение температуры тела, аллергические реакции (анафилаксия и др.), конъюнктивит, раздражение в месте введения, некроз подкожной жировой клетчатки (при попадании под кожу и в околососудистое пространство).
Особые указания. Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходим постоянный контроль клеточного состава периферической крови, определение гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, определение концентрации мочевой кислоты, проведение функциональных исследований сердца, легких, печени, почек. Выраженная лейкопения наблюдается в течение 10 дней (число лейкоцитов восстанавливается за 3 недели), воспаление слизистых оболочек проявляется в течение 1 недели после начала лечения. При появлении таких симптомов, как панцитопения, озноб, лихорадка, кашель или охриплость голоса, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, мелена, гематурия, следует немедленно проконсультироваться с врачом. Развитие нейтропении обусловливает необходимость тщательного наблюдения с целью своевременного выявления признаков инфекции. Следует отсрочить график вакцинации (возможна не ранее чем через 3 мес. и до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии), исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Другим членам семьи, проживающим с больным, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, следует избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и аспирина, антиагрегантов, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Дополнительный курс лечения возможен после исчезновения гематотоксичных эффектов. При кумулятивных дозах выше 0,14 г/м2 или 0,1 г/м у больных с факторами риска (облучение средостения, заболевания сердца в анамнезе, предшествующее лечение антрациклинами) повышается риск кардиотоксического действия. Развитие нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты, можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости, применением аллопуринола или подщелачиванием мочи. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому следует воздержаться от назначения в детском возрасте. Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. Следует предупредить пациентку о возможной опасности для плода, если беременность возникает во время лечения. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). При возникновении экстравазата во время внутривенной инъекции или инфузии введение следует прекратить и возобновить введение в другую вену.
Через 1-2 дня после начала приема возможно сине-зеленое окрашивание мочи, в редких случаях — обратимое голубое окрашивание склер, вен и паравенозных тканей, ногтей (вероятна отслойка ногтевых пластин). Для внутривенного введения концентрат митоксантрона гидрохлорида следует предварительно разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы. Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.). Фармацевтически несовместим с тиамином (вызывает его разрушение), гепарином и с другими медикаментами в инфузионном растворе или в одном шприце.
Взаимодействие с препаратами других групп
| Лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| Доксорубицин, даунорубицин | Увеличение риска кардиотоксического действия |
| НПВП | Увеличение риска кровотечений |
| Урикозурические средства | Увеличение риска нефропатии |
19.5. Ферменты, применяемые для лечения онкологических заболеваний
Аспарагиназа (международное название – Asparaginase)
Фирменное название: L-Asparaginase.
Форма выпуска: сухое вещество для инъекций 3000 ME; 5000 ME и 10000 ME во флаконах; раствор для внутримышечного введения, содержащий 750 ME в 1 мл.
Фармакологические свойства. Представляет собой фермент, продуцируемый штаммами кишечной палочки или полученный из других источников. Аспарагиназа (L-аспарагин амидогидролаза) катализирует гидролиз аспарагина, что приводит к нарушению биосинтеза белков, в первую очередь в быстроделящихся лейкозных клетках. Значительно уменьшает число опухолевых клеток в периферической крови и костном мозге.
Концентрация в плазме после внутривенного введения коррелирует с введенной дозой. Сmax в плазме при внутримышечном введении достигается через 14-24 ч. Медленно проникает из кровеносного русла в межклеточное пространство, обнаруживается в лимфе, в цереброспинальной жидкости (менее чем 1 % от дозы), не определяется в моче. При повторном введении с интервалом менее 24 ч кумулирует. Т1/2 — 8-30 ч (при внутривенном введении) или 39-49 ч (при внутримышечном введении) не зависит от дозы, возраста, пола, площади поверхности тела, функции почек и/или печени, диагноза и длительности заболевания. Объем распределения составляет 70-80 % объема плазмы.
Показания к применению. Острый лимфобластный лейкоз, рецидивирующий острый миелобластный лейкоз, Т-клеточная лимфома, лимфосаркома, ретикулосаркома.
Применение. Назначают внутривенно, внутримышечно, интратекально. Доза устанавливается строго индивидуальна в зависимости от характера заболевания, общего состояния больного и его возраста. Обычно вводят внутривенно (струйно медленно или капельно) в дозе 150-300 МЕ/кг ежедневно или через день. Для струйного введения разовую дозу растворяют в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида (медленно и не встряхивая), для капельного введения — в 200-500 мл изотонического раствора натрия хлорида (вводить следует в течение 30-40 мин). Курсовая доза для взрослых составляет 300000-400000 ME, детям дозу уменьшают в соответствии с массой тела. Длительность курса — 3 недели (при отсутствии эффекта лечение прекращают). Внутримышечно — 6000-10 000 МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 3-4 недель. При лейкемических менингитах, резистентных к метотрексату — 3000 МЕ/м интратекально.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, нарушение функции печени, почек, поджелудочной железы (в том числе в анамнезе), заболевания ЦНС, период беременности и лактации.
Побочные эффекты. Понижение уровня факторов свертывания (V, VII, VIII, IX), гипофибриногенемия, гипокоагуляция, склонность к геморрагиям; сыпь, крапивница, анафилактический шок; анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, синдром мальабсорбции, панкреонекроз, нарушение функции печени; раздражительность, тревога, сонливость, депрессия, галлюцинации, тремор, кома; глюкозурия, полиурия, протеинурия, острая почечная недостаточность, изменение активности трансаминаз, гиперферментемия, гипергликемия, гипер- или гиполипидемия, гипоальбуминемия, сопровождаемая отеками; азотемия, изменение концентрации мочевой кислоты, озноб, развитие инфекций, гипертонус мышц, артралгия, респираторный дистресс-синдром, снижение массы тела, фатальная гипертермия.
Особые указания. Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений. Для оценки клинического эффекта при наличии бластных клеток в периферической крови и костном мозге у больных лейкозом исследуют костно-мозговой пунктат до и после курса лечения, а у пациентов с гематосаркомой также измеряют размеры опухоли. При острых лейкозах и генерализованных формах гематосарком (при наличии бластов в периферической крови и костном мозге) назначают независимо от показателей периферической крови, в остальных случаях — при числе лейкоцитов в периферической крови не ниже 3,0*109/л, тромбоцитов — 100*109/л. Необходимо не менее 1 раза в неделю исследовать содержание глюкозы, протромбина, фибриногена, билирубина, холестерина, общего белка, белковых фракций, активность трансаминаз, щелочной фосфатазы, диастазы и других ферментов. При резком изменении показателей, понижении уровня протромбина ниже 60 % и концентрации фибриногена менее 3 г/л, увеличении времени свертывания крови, развитии панкреатита лечение следует прекратить и провести необходимую терапию. С целью профилактики нефропатии, вызванной мочевой кислотой (образуется в результате распада большого числа лейкоцитов), рекомендуется назначение аллопуринола или увеличение приема жидкости, подщелачивающей мочу. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание в течение 15 мин водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Токсическое воздействие более выражено у взрослых, чем у детей.
Перед началом лечения проводят пробу на индивидуальную переносимость: 0,1 мл раствора, содержащего 10 ME аспарагиназы, вводят подкожно в латеральную поверхность плеча. Для контроля одновременно рядом вводят 0,1 мл изотонического раствора натрия хлорида (результат реакции оценивают через 3 ч). При диаметре папулы не более 1 см проба считается отрицательной и лечение может быть начато. При внутримышечном введении объем раствора не должен превышать 2 мл, если объем более 2 мл — дозу следует разделить. С целью предотвращения развития анафилактической реакции возможно дробное введение.
1 ... 125 126 127 128 129 130 131 132 ... 135