Ім'я файлу: Клиническая_фармакология_учебник.docx
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Розширення: docx
Розмір: 1432кб.
Дата: 16.09.2022
скачати
Взаимодействие с препаратами других групп
| Лекарственные средства | Результат взаимодействия |
| Препараты платины | Усиление действия доцетаксела |
19.4. Противоопухолевые антибиотики
Первый противоопухолевый антибиотик — дактиномицин — был получен в 1963 году. В последующем скрининг продуктов жизнедеятельности микробов привел к открытию ряда эффективных противоопухолевых ХТС, являющихся продуктами разных видов почвенных грибов или их синтетическими производными.
19.4.1. Флеомицины
Блеомицин (международное название — Bleomycin)
Фирменное название:Bleocin.
Форма выпуска: сухое вещество для инъекций по 0,015 г в ампулах.
Фармакологические свойства. Подавляет синтез нуклеиновых кислот (преимущественно ДНК) и белка. Взаимодействие с ДНК сопровождается индукцией лабильности ее молекулы, разрывом одной или обеих цепочек с последующим образованием свободных радикалов. Фрагментация ДНК предположительно является следствием окисления комплекса ДНК-блеомицин-Fe (II) и причиной хромосомных аберраций.
Активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, но проявляет большую активность в фазе О2. Этот эффект, по-видимому, дозозависим, и наиболее эффективной схемой применения является постоянное введение низких доз повторными инъекциями или продолжительными инфузиями. Относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного влияния. Оказывает токсическое действие на легкие (наиболее ранними признаками являются уменьшение диффузионной способности, незначительные хрипы, при рентгеноскопии выявляется пневмонит, характеризующийся неспецифическими пятнами затемнений, обычно в нижних полях легких, наиболее сильное проявление — фиброз легких, вплоть до смертельного исхода).
Наиболее эффективен на ранних стадиях опухолевого процесса. Метастазы злокачественных опухолей значительно менее чувствительны (или нечувствительны) к действию препарата. Улучшение состояния при лимфогранулематозе и опухолях яичка наступает через 2 недели, плоскоклсточных карциномах — через 3 недели. При интраплевральном введении больным со злокачественным плевральным выпотом проявляет склерозирующие свойства, при инсталляции через торакальный зонд в дозах до 100 мл/сут (без предварительного интраплеврального или системного введения, лучевой терапии) вызывает позитивную динамику клеточного состава плеврального выпота, улучшает статус больных. Длительная инсталляция (в течение 30 дней) снижает частоту рецидивов плеврального выпота на 64 %.
При интраплевральном или внугрибрюшинном введении системная абсорбция составляет 45 %. После парентерального введения накапливается главным образом в опухолевых клетках кожи и легких, в меньшей степени — почках, брюшине, лимфатических узлах, незначительно — в гемопоэтической ткани. Связывание с белками крови очень низкое (1 %).
Биотрансформация, поданным экспериментов на животных, осуществляется путем расщепления ферментами в тканях. Различие в активности тканевых ферментов (высокая в печени, почках, в костном мозге и лимфатических узлах, низкая в коже и легких), вероятно, определяет токсическое действие и противоопухолевый эффект. При клиренсе креатинина более 35 мл/мин Т1/2 из плазмы составляет около 115 мин, при клиренсе креатинина менее 35 мл/мин экспоненциально возрастает в соответствии со снижением клиренса креатинина. У больных с нормальной функцией почек 60-70 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При умеренно выраженной почечной недостаточности почками экскретируется менее 20 % дозы.
Показания к применению. Плоскоклеточный рак кожи, опухоли головы и шеи (включая слизистые оболочки полости рта, надгортанную область, гортань, миндалины, рото- и носоглотку, придаточные пазухи), рак полового члена, вульвы, шейки матки, легкого, щитовидной железы, пищевода (в сочетании с лучевой терапией), герминогенные опухоли яичка и яичника, в том числе эмбрионально-клеточная, хорио- и тератокар-цинома I и II стадии (преимущественно в комбинации, в том числе с винбластином), злокачественные лимфомы (ходжкинская, неходжкинская), ретикулосаркома; глиома, саркома Капоши при СПИДе; плевральный выпот, сопровождающий злокачественные опухоли (лечение и профилактика в качестве склерозирующего средства).
Применение. Назначают внутривенно (медленно в течение 5-10 мин) в дозе 0,015-0,03 г (в 5-20 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы), что соответствует 15-30 МЕ; внутримышечно и подкожно в дозе 0,015-0,03 г (в 1-5 мл стерильной воды для инъекций, изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы); внутриартериально — 0,005-0,015 г (в 5-20 мл оптимального растворителя). Взрослым вводят обычно в дозе 0,015 г через день или 30 мг 2 раза в неделю. Курсовая доза — не более 0,005-0,006 г/кг (до 0,3-0,4 г). Повторный курс проводят с осторожностью, снижая разовую и курсовую дозу, интервал между курсами — 1,5-2 мес. Поддерживающая терапия — 0,015 г 1 раз в 7-10 дней. Людям старческого возраста — 0,015 г 2 раза в неделю (на курс не более 0,2 г/м2), детям дозу снижают в соответствии с массой тела; внутриплеврально — 0,05-0,06 г разводят в 40 мл изотонического раствора, вводят после эвакуации максимально возможного количества плевральной жидкости.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, легочная недостаточность с выраженным нарушением дыхания, фиброз легких, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, почечная недостаточность, беременность, кормление грудью.
Ограничения к применению. Нарушение функции легких и/или печени, выраженное нарушение функции почек, заболевания периферических сосудов, предшествующая химио- или лучевая терапия, детский возраст.
Побочные эффекты. Церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда, тромботическая микроангиопатия, синдром Рейно, ангиалгия, кровотечение, снижение диффузионной способности легких, хрипы, пневмонит, тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, редко — гепатотоксическое действие (изменение показателей функциональных проб печени), стоматит, в том числе ангулярный, обусловленный токсическим действием на слизистые оболочки, олигурия, болезненное мочеиспускание, поллакиурия, вульвит, потемнение или утолщение кожи, зуд, кожная сыпь, покраснение или болезненность кожи, покраснение кончиков пальцев, темные полосы на коже, опухание пальцев, изменение и ломкость ногтей; редко — обратимое выпадение волос (начинается через несколько недель после начала лечения), зуд, крапивница и другие, вплоть до анафилактического шока; идиосинкразическая реакция (гипотензия, спутанность сознания, повышенная температура тела, озноб, стридорозное дыхание), повышение температуры тела и озноб (у 20-60 % больных, развиваются обычно через 3-6 ч после применения, продолжаются 4-12 ч, флебит и тромбоз (при превышении скорости внутривенного введения); при интраплевральном введении — локальная боль, боль в области опухолевых поражений; инфекционные заболевания (при длительном применении), гиперестезия дистальных (ногтевых) фаланг, конъюнктивит.
Особые указания. Лечение необходимо осуществлять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. С осторожностью назначают при заболеваниях легких, в том числе в анамнезе, нарушениях функции печени и почек, сердечно-сосудистых заболеваниях, ветряной оспе (высокий риск летального исхода), больным старше 60 лет (повышен риск токсического действия на легкие, вероятны возрастные нарушения функции почек), курящим больным (более вероятно токсическое действие на легкие), детям (повышен риск побочного действия и отрицательного действия на функцию половых желез), при хирургических вмешательствах (включая стоматологические). Новорожденным, недоношенным и детям раннего возраста назначение возможно только по жизненным показаниям, под постоянным наблюдением. Большой осторожности требует применение после предшествующего лечения цитотоксическими препаратами и лучевой терапии, особенно в области грудной клетки, головы и шеи. Необходимо соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат принимают в назначенное время). В период лечения необходимо проведение печеночных и почечных проб. С появлением симптоматики пневмонии, при возникновении кожных изменений (свидетельствуют о кумуляции) препарат отменяют; повышение температуры тела через 4-5 ч после парентерального введения требует редукции дозы. Женщинам детородного возраста рекомендуется использование контрацептивов.
Токсическое действие на легкие зависит от возраста пациента и дозы, наиболее часто выявляется у больных старше 70 лет и/или у больных, получающих дозу выше 0,4 г (400 ME). В некоторых случаях токсическое действие на легкие отмечалось при дозах 0,02-0,06 г. Пневмотоксичность может быть необратимой. Токсическое действие развивалось при более низких дозах у больных, которые получали другие противоопухолевые препараты или лучевую терапию грудной клетки (у облученных больных летальность может составлять 10 %). При введении низких доз возможно развитие аллергического пневмонита. Показано, что введение блеомицина путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 ч оказывает менее выраженное токсическое действие на легкие, снижает идиосинкразическую реакцию, в отличие от прерывистого введения препарата, хотя токсическое действие на слизистые оболочки и кожу может быть повышено.
Для раннего выявления побочных эффектов в период лечения необходимо измерение температуры тела каждые 3 ч после введения препарата, осмотр кожи и видимых слизистых оболочек не реже 2 раз в неделю, аускультация легких, рентгенография легких 1 раз в 2 недели, анализ крови и мочи не реже 1 раза в неделю, исследование функции легких, в том числе диффузионной способности легких по углерода оксиду при одиночном дыхании и форсированной жизненной емкости легких. Лечение необходимо прекратить при первых признаках нарушения функции легких (жизненная емкость легких — менее 75 %). Лечение идиосинкразической реакции является симптоматическим (увеличение потребления жидкости, введение сосудосуживающих средств, антигистаминных препаратов и кортикостероидов). Следует учитывать, что рост волос восстанавливается через несколько месяцев после окончания лечения.
Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разведении блеомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата. Избегать введения раствора при изменении цвета и наличии крупных частиц. Для инъекций используют свежеприготовленные растворы.
Следует учитывать, что in vitro препарат инактивируется веществами, содержащими сульфгидрильные группы, перекисью водорода и аскорбиновой кислотой.
1 ... 123 124 125 126 127 128 129 130 ... 135