Геморагічні і тромбогеморрагические захворюванні
ВСТУП
Найважливіше місце розладів гемостазу у загальній патології людини визначається не тільки високою частотою, різноманітністю і потенційно дуже високою небезпекою геморагічних і тромбогеморрагических захворювань і синдромів, але ще й тим, що ці процеси є суттєвою ланкою патогенезу надзвичайно більшого числа інших захворювань - інфекційно-септичних, імунних , серцево-судинних, неопластичних, значної частини акушерської патології, хвороб новонароджених.
Наведений, далеко неповний, перелік захворювань і патологічних процесів демонструє загальмедичне значення проблем патології гемостазу, у зв'язку з чим, вміння орієнтуватися в цих проблемах необхідно лікарям всіх клінічних спеціальностей.
Геморагічний діатез, ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТТЯ, КЛАСИФІКАЦІЯ.
Геморагічні діатези - це клініко-гематологічний синдром, який характеризується кровоточивістю.
Класифікація геморагічного діатезу заснована на порушенні однієї з ланок системи гемостазу: коагуляційного, тромбоцитарного та судинного гемостазу.
Відповідно до цього всі геморагічні діатези поділяються на три основні групи:
1. Порушення коагуляційного гемостазу або коагулопатії.
2. Кількісні та якісні зміни системи тромбоцитопатії.
3. Порушення судинної ланки системи гемостазу або вазопатії.
Тромбоцитопенія
Тромбоцитопенії - група захворювань, при яких кількість тромбоцитів нижче від існуючої норми - 150 * 10 / л. Вони можуть бути обумовлені:
1. Порушеним руйнуванням Тр.
2. Підвищеним споживанням Тр.
3. Недостатнім освітою Тр.
Підвищене руйнування найбільш часта причина тромбоцитопеній. Крім того, виділяють:
1. Наследственнние тромбоцитопенії. Основна їх маса - це тромбоцитопатії, тобто порушення функціональних властивостей Тр. Рідко спадкові тромбоцитопенії є істинними тромбоцитопенії, пов'язаної з порушенням активності ферментів гліколізу або циклу Кребса, або порушенням освіти тромбопоетінов.
2. Придбаних тромбоцитопенії:
- Імунні;
- Зумовлені механічною травмою Тр. (Гемангіоми, опленомегаліі та ін);
- Пригнічення проліферації клітин кісткового мозку (при апластична анемія, хімічних та радіаційних ушкодженнях кісткового мозку);
- Заміщення кісткового мозку пухлинної тканиною.
- Соматичної мутацією (хвороба Міркіафави-Мікелі);
- Підвищеним споживанням Тр. (ДВЗ-синдром, тромбози);
- Нестача вітаміну В12 і фолієвої кислоти.
Імунна тромбоцитопенія
1. Аллоіммунние. 2. Трансіммунние. 3. Гетероіммунние. 4. Аутоімунні.
Імунні тромбоцитопенії зустрічаються найбільш часто, причому у дітей частіше гетероіммунние, у дорослих аутоімунні.
У залежності від спрямованості антитіл імунні тромбоцитопенії діляться:
1) з антитілами проти антигенів тромбоцитів,
2) проти антигену мегакаріоцитів,
3) проти антигену загального попередника тромбоцитів, лейкоцитів і еритроцитів. Аутоімунні тромбоцитопенії поділяються на:
1. Ідіопатичні.
2. Симптоматичні.
АУТОІМУННІ тромбоцитопенія.
В основі патогенезу аутоімунної тромбоцитопенії лежить різке скорочення тривалість життя клітин до декількох годин замість 7-10 днів. Доведено, що в більшості випадків тромбоцітопенітіческой пурпури кількість тромбоцитів, що утворюються в одиницю часу значно збільшується в порівнянні з нормою - від 2 до 6 разів. Кількість діяльних мегакаріоцитів також збільшено. І тільки при різкому збільшенні кількості антитромбоцитарних антитіл або коли антитіла спрямовані проти мегакаріоцитів, можливе зниження кількості діяльних мегакаріоцитів.
Антитіла при імунних тромбоцитопеніях як правило бувають неповними, вони фіксуються, сприяють їх загибелі, але не викликають аглютинації.
Було встановлено, що основним місцем вироблення антитіл є селезінка.
В даний час найбільш вірогідним вважається думка, згідно з яким в основі патологічного процесу більшості форм аутоімунних тромбоцитопенії лежить зрив імунологічної толерантності до власного антигену.
Зараз прийнято вважати, що толерантність до власних антигенів створюється в ембріональному періоді. Причому толерантність можна викликати впливом або малих або дуже великих доз антигену. По всій імовірності, зрив імунологічної толерантності можливий лише в тих випадках, коли вона пов'язана з впливом малих доз толерогена.
Можливо, що розвиток аутоімунної тромбоцитопенії в якійсь мірі обумовлено і генетичним дефектом функції Т-супресорів.
При гематологічному дослідженні в крові відзначається зниження кількості тромбоцитів (іноді аж до повного їх зникнення). Але говорити про якийсь критичному рівні зниження Тр., При якому розвивається геморагічний діатез, не можна. У тих випадках коли кількість Тр. перевищує 50 * 10 / л, геморагічний діатез спостерігається рідко.
Змінюється морфометрія Тр.: Поява великих форм клітин, малозерністих "блакитних" Тр., Відзначається їх пойкилоцитоз.
Зміст Зр. і Нв може бути нормальним або спостерігається постгеморагічна анемія. Кількість лейкоцитів або нормальний або підвищений. Часто відзначається еозинофілія. Може зустрічатися і панцитопенії: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія і анемія. Вона пов'язана з утворенням антитіл у загальному попереднику всіх трьох паростків.
У кістковому мозку у більшості хворих відзначається збільшення числа мегакаріоцитів з переважанням молодих форм, але на відміну від норми навколо них рідко видно Тр.
ГЕТЕРОІММУННИЕ тромбоцитопенія
При них антитіла виробляються проти чужого антигену, фіксованого на поверхні Тр., Наприклад ліки або вірусу, а також має місце зміна антигенної структури Тр, наприклад під впливом вірусного впливом.
Ізоімунна тромбоцитопенія
Може спостерігатися у новонародженого у зв'язку з несумісністю з тромбоцитарним антигенів між матір'ю і дитиною, і на відміну від гемолітичної анемії може розвинутися як після першої, так і після другої вагітності.
ТРОМБОЦИТОПАТІЙ
Цей термін використовується для загального позначення всіх порушень гемостаз, обумовлених якісної неповноцінністю або дисфункцією кровянних платівок.
Тромбоцитопатії поділяються на: 1. Спадкові. 2. Придбаних (симптоматичні).
СПАДКОВІ І ВРОДЖЕНІ ФОРМИ А. ОСНОВНІ ПАТОГЕНЕТИЧНІ ГРУПИ
1. Пов'язані з мембранними аномаліями (всі варіанти тромбостеній Гланцмана, есенціальна атромбія і т.д.).
2. Внутрішньоклітинні аномалії:
а) хвороби недостатнього пулу зберігання:
- Дефіцит щільних (безбілкових) гранул (ТАР-синдром та ін)
- Дефіцит альфа-гранул (білкових) - синдром сірих Тр.
б) порушення реакції вивільнення гранул і їх компонентів:
- Дефіцит циклооксигенази;
- Дефіцит тромбоксан-синтетази;
- Інші патогенетичні форми.
3. Змішані тромбоцитарний порушення (аномалія Віскотта-Олдріч та ін.)
4. Дисфункції плазмового генезу: - дефіцит і аномалії фактора Віллебранда,
- Афібріногенеміі,
- Інші плазмові порушення.
5. Порушення взаємодії з колагеном і субендотеліем:
а) плазмового генезу - хвороба Віллебранда,
б) аномалії колагену - хвороба Елерс-Данло та інші мезенхімальні дисплазії.
Б.ФУНКЦІОНАЛЬНО-МОРФОЛОГІЧНІ ФОРМИ:
1. Форми з переважним порушенням агрегаційної функції (дізагрегація) зі збереженням реакції вивільнення:
а) з розгорнутим порушенням агрегаційної функції
б) парцеальние дезагрегаціонние тромбоцитопатії
2. Форми з порушенням реакції вивільнення та відсутністю другої хвилі агрегації - аспіріноподобний синдром і т.д.
3. Хвороби недостатнього пулу зберігання (дефіцит гранул і їх компонентів) з відсутністю другої хвилі агрегації:
а) з недоліком щільних тілець 1 тип і їх компонентів - АДФ, серотоніну, адреналіну;
б) з недоліком щільних тілець 2 типу (альфа-гранул) та їх компонентів - фактора 4 та його носія, бета-тромбоглобуліна, ростового фактора
4. Форми з переважним порушенням адгезії Тр. до колагену і склу (без закономірного порушення фізіологічних видів агрегації.
5. Форми з дефіцитом і зниженням доступності фактора 3 (без істотного порушення адгезивної-функціональної функції).
6. Складні аномалії та дисфункції Тр., Що поєднуються з іншими генетичними дефектами.
7. Недостатньо ідентифіковані форми.
Презнаходження ТРОМБОЦИТОПАТІЙ
1. При гемобластозах
- Дезагрегаціонние гіперегенераторние;
- Форми споживання;
- Змішані.
2. При В12-дефіцитної анемії.
3. При уремії.
4. При ДВС-синдромі та активації фібробластоза.
5. При цирозах, пухлинах і паразитарних захворюваннях печінки.
6. При макро-і парапротеінеміях.
7. При С-авітамінозах.
8. При гормональних порушеннях.
9. Лікарські та токсигенні. '
10. При променевої хвороби.
11. При масивних гемотрансфузіях, інфузіях реополіглюкіну.
12. Великих тромбозах і гігантських ангіома.
Дуже часто тромбоцитопатія поєднується з тромбоцитопенією і важко вирішити, що в цих випадках є провідним. При вирішенні цього питання прийнято керуватися наступними положеннями:
1) до патіям відносять ті форми, при яких виявляються стабільні функціональні, морфологічні та біохімічні порушення Тр., Що не зникають при нормолізаціі кількісних показників.
2) для патіі характерна невідповідність між вираженістю геморагічного синдрому і ступенем тромбоцитопенії.
3) генетично обумовлені форми патології в переважній більшості випадків відносяться до патіям, особливо якщо вони поєднуються з іншими спадковими дефектами.
4) якщо якісний Тр. непостійний і ослабівается або зникає після ліквідації тромбоцитопенії, таку патію слід вважати вторинною.
5) всі дисфункції Тр., Що виявляються при імунних тромбоцитопеніях, розглядаються як вторинні порушення.
ТРОМБОСТЕНІЯ ГЛАЦМАНА
Основна роль в походженні тромбоцітостеніі Глацмана відіграє відсутність в мембрані тромбоцитів комплексу глікопротеїнів 11б та 111а, необхідних для взаємодії цих клітин зі стимуляторами агрегації і фіброгенну.
НАБУТИХ (СІМПТОМОТІЧЕСКІЕ) ТРОМБОЦИТОПАТІЙ Більшість придбаних форм патології Тр. відрізняється складністю генезу і внаслідок цього великої недостатністю функціональних порушень. Тому при одних і тих же захворюваннях і навіть в одних і тих самих хворих в різні періоди хвороби часто спостерігається мозаїчність лабораторних ознак неоднотипними зрушення адгезивної-агрегаційну, коагуляційних і ретикулярних властивостей кровянних платівок. Виняток становлять лише деякі примітивні лікарські та токсичні форми, які, подібно спадковим аномалій Тр., Мають чітку і стабільну функціональну маркування.
Так при В12-дефіцитної анемії відзначається не тільки гіпогенератівная тромбоцитопенія, але й якісні зміни Тр., А саме, порушення другої фази агрегації (при впливі колагеном, АДФ та адреналіном).
СПАДКОВІ ПОРУШЕННЯ КОАГУЛЯЦІЙНОГО ГЕМОСТАЗУ
У цю групу включають всі генетично обумовлені порушення в системі згортання крові, пов'язані з дефіцитом або молекулярними аномаліями плазмових факторів згортання і беруть участь в цьому процесі компонентів калікреїн-кінінової системи.
Порівняно недавно захворювання, пов'язані з дефіцитом факторів згортання, позначалися як геморагічні діатези коагуляційного генезу. Однак це виявилося неправельную, оскільки значна частина порушень згортання крові протікає без геморагічних явищ ледь помітною кровоточивістю.
Угруповання даної групи захворювань ще більше ускладнюється тим, що ряд спадкових коагуляційних дефектів протікає з нахилом не до кровотеч, а тромбозів, причому в їх число входять не тільки дефіцит основних фізіологічних антикоагулянтів, що цілком звично й природно, але і ряд форм дефіциту прокоагулянтов, внаслідок чого при них схильність до тромбозів поєднується не з підвищенням, а зі зниженням згортання крові. Наприклад, дісфібріногенеміі.
КЛАСИФІКАЦІЯ ------------------------------------------------- -----------
Дефіцитний фактор Назва хвороби ---------------------------------------------- --------------
Група 1. З ізольованим порушенням внутрішнього механізму формування протромбиназного активності У111: До антигемофільних глобулін Гемофілія А У111: З антигемофільних глобулін Кофакторная гемофілія
та інші аутосомні форми
У111: ФВ Фактор Віллебранда Хвороба Віллебранда 1Х Плазмовий компонент Гемофілія В
тромбопластину Х1 Попередник плазмового Гемофілія З
тромбопластину Х11 Фактор Хагемана Дефект Хагемана
- Плазмовий прекаллікреін Дефект Флетчера - Високомолекулярний Дефект Вільямса
кініногенез
Груп 2. З ізольованим порушенням зовнішнього механізму формування протромбиназного активності
У11 проконвертин Гіпопроконвертінемія
Група 3. З порушенням зовнішнього і внутрішнього механізмів формування протромбиназного активності
У Проакцелерін, Ас-глобулін Парагемофілія Х Фактор Стюарта-Праура Хвороба Стюарта
Пауера 11 Протромбін Гіпо (дис) протромбін
емія
- Комплексний дефіцит факторів 11, У11, Х і 1Х
Група 4. З порушенням кінцевого етапу згортання. 1 Фібриноген А (гіпо) фібріногенемія.
Дісфібріногенеміі
Група 5. Порушення стабілізації фібрину Х111 фібрінстабілізірующій Дефіцит ФСФ
фактор Група 6. Змішані (парні) форми дефіцитних факторів.
Найчастіше У111 + У
Група 7. Дефіцит фізіологічних антикоагулянтів - Антитромбін 111 тромбофілія - Альфа2-макроглобулін Дефіцит МР - Протеїн С та його кофактори Дефіцит протеїну С
З представленої класифікації видно, що серед спадкових дефіцитів плазмових факторів згортання переважають примітивні форми, які характеризуються ізольованою недостаточнотью одного якого-небудь фактора згортання (за принципом: один ген - одна хвороба). Цим спадкові коагуляції відрізняються від придбаних (вторинних), при яких домінують комплексні і нерідко різноспрямовані зрушення в різних ланках коагуляційного каскаду.
З клінічної точки зору спадкові коагуляції можна підрозділяти н:
1) часто зустрічаються (домінуючі), 2) рідкісні форми (їх частка 2-3%), 3) украй рідкісні. Так, серед коагулопатій, що протікають зі зниженням свер
лення крові, близько 96% припадає на три захворювання - гемофілію А (68-78%), хвороба Віллебранда (9-18%) і гемофілію В (6-13%).
Аналогічна картина виявляється при аналізі частоти дефіциту первинних фізіологічних антикоагулянтів - понад 90% припадає на дефіцит антитромбін 111.
ГЕМОФІЛІЇ Це найбільш часто зустрічається спадковий гемор
рагіческій діатез коагуляційного генезу належить до групи захворювань, зумовлених дефіцитом або молекулярними аномаліями фактора YIII.
КОМПОНЕНТИ ЧИННИКА YIII прокоагулянтной частина YIII: К - володіє антигемофільних ак
активністю взаємодіє з фактором IX, слабоантіген.
Антигенний маркер YIII: К - YIII: каг - взаємодіє з імунними інгібіторами фактору YIII: До
Фактор Віллінберга YIII: ФВ - Контролює час кровотечі, бере участь у адгезії тромбоцитів і в їх рістоміцин-агрегації, впливає на активність фактора YIII: К в мультимера.
Антигенний білок, пов'язаний з YIII: ФВ YIII: Раг - основний антиген комплексу, тісно зв '
занний з фактором Віллінберга і разом з ним продукується в ендотелію.
Гемофілія А - геморагічний діатез, обумовлений спадковим дефіцитом або спадкової молекулярної аномалією прокоагулянтной частини фактора YIII.
Локалезующіеся в Х-хромосомі ген гемофілії рецессівен, у зв'язку з чим жінки-кондуктори цього захворювання, мають другу нормальну Х-хромосому, як правило не страждають кровоточностью, але активність чинник YIII у них знижена в середньому в 2 рази в порівнянні з нормою. Нормальний рівень фактора YIII варіює в межах 60-250%, отже у жінок-кондукторів рівень фактора YIII може коливатися в межах 30-125%. У дійсності у деяких жінок виявляється ще більш низький рівень активності фактор YIII (до 11-20%), і в цих випадках може спостерігатися кровоточивість при травмах. операціях і під час пологів.
КЛАСИФІКАЦІЯ Гемофілія може бути пов'язана з порізом синтезу фактора
YIII: К, і в цих випадках антиген цього компонента не визначається або є повна відповідність між рівнем антигену і активністю цього чинника. Така форма гемофілії позначається як А-. В інших випадках антиген фактора YIII: До набагато перевищує його активність, що говорить про наявність в циркуляції аномального антигемофильного глобуліну (гемофілія А +). Причому, 90-92% хворих на гемофілію страждають антігеннегатівним її варіантом А-і лише 8-12% - антігенпозітівним А.
Тяжкість геморагічних проявів при гемофілії А Строго пов'язана зі ступенем дефіциту фактор YIII в плазмі, рівень якого в окремих гемофілічного сім'ях генетично суворо запрограмований. Так, наприклад, в сім'ях з важкою формою гемофілії рівень дефіцитного фактора у всіх хворих нижче 2%, тоді як у сім'ях з легкою формою хвороби він становить 5-8%.
Чіткий зв'язок часті і тяжкості геморагій від рівня в плазмі дефіцітног фактора згортання порушується лише посттравматичними і післяопераційними кровотечами, які бувають дуже великими і навіть смертельними не тільки при важкій, але і при легких формах хвороби. При рівні фактора YIII: До 60-200% рівень ефективності гемостазу нормальний, 20-50% - є тенденція до кровотеч при великих травмах, при 5-20% - зменшення гемартрози і спонтанні крововиливи, сильні кровотечі після невеликих ушкоджень та операціях, при 0 -2% - важка гемофілія, гемартрози, глибокі гематоми, синці.
На підставі цих даних в клінічній практиці гемофілії поділяють на такі групи:
1) з рівнем фактор YIII від 0 до 1% - вкрай важка форма;
2) з рівнем фактор від 1 до 2% - важка форма; 3) з рівнем фактора від 2 до 5% - форма середньої тяжес
ти, 4) з рівнем фактора вище 5% - легка форма, але з можливістю про
тю виникнення важких і навіть смертельних кровотеч при травмах та хірургічних втручаннях.
При гемофілії відзначається відмінна вікова еволюція різних симптомів хвороби. У більшос хворих на гемофілію при народженні і в перший рік життя істотних геморагічних проявів немає, у зв'язку з чим захворювання часто розпізнається лише на 2-3 році життя.
Хвороба Віллебранда В даний час встановлено, що хвороба Віллебранда
- Не одне захворювання, а група споріднених з патогенезу геморагічних діатезів, обумовлених або порушенням синтезу, або якісними аномаліями або неправильними розподілом аутосомним компонентів фактора YIII: ФВ і пов'язаного з ним антигену - YIII: Раг.
При хворобі Віллебранда першого типу (класична форма) різко порушений синтез цього фактора і пов'язаного з ним антигену в ендотелій судинної стінки, знижений вміст всіх компонентів фактора YIII в плазмі та тромбоцитах.
Разом з тим даний час виявлено велику кількість інших різновидів хвороби Віллебранда. Загальною закономірністю є те, що функціональна активність фактора Віллебранда залежить від полімерної структури комплексу фактора YIII. Найбільш висока ця активність при тріплетном і квадратному будові даного надмолекулярної комплексу. У міру ж зменшення або, навпаки, надмірного збільшення розмірів комплексу активність фактора Віллебранда знижується. При цьому по різному порушується взаємодія фактора Віллебранда з Тр. і ристоміцином, а також взаємодія Тр. із судинною стінкою, що створює при всіх варіантах цієї патології дуже строкату картину гемостатический і функціональних порушень.
Є дані, що причиною цього порушення часто є дефект в вуглеводної частини молекули фактора Вілебранда, про що говорить нерідко виявляється у хворих зниження вмісту галактози в комплексі фактора YIII. Порушення полімеризації може бути пов'язано з посттрансляційним дефектом внаслідок дефіциту полімерази або глюкозо-трансферази, з порушенням амінокислотної послідовності в молекулах YIII: ФВ або YIII: Раг.
Тип II хвороби характеризуються порушенням гемостазу внаслідок різкого зниження освіти і вмісту в крові функціонально найбільш активних великих мультімеров фактора YIII: ФВ; набувають малі комплекси цього фактора з дуже низькою гемостатичну активність. При цьому розрізняють два варіанти хвороби Віллебранда II типу.
При подтипе IIА є парез утворення великих мультімеров і невелика їх зміст як в плазмі, так і на поверхні і в гранулах Тр., У зв'язку з чим дуже різко ослаблені всі функціональні властивості комплексу фактора YIII (лише активність YIII: До не завжди знижена).
Підтип IIВ характеризується різко зниженим вмістом великих молекул тільки в плазмі, тоді як в Тр. і на їх поверхні такі мультимера виявляються у нормальному або навіть підвищеній кількості, у зв'язку з чим рістоміцин-агрегація Тр. при цій формі хвороби не знижена, а підвищена. В основі цієї патології лежить аномальність великих мультімеров факторів YIII: ФВ, в результаті якої вони визначають велике спорідненість до рецепторів Тр. (Глікопротеїну Iв).
Існують і маловивчені і рідко зустрічаються хвороби Віллебранда III і IV типів.
Ця різноманітність хвороби Віллебранда визначається, з одного боку, складністю надмолекулярної структури комплексу YIII фактора і ізменьчівостью взаємодії входять до його складу різних активностей, а з іншого - участю субодиниць фактора YIII у всіх ланках системи гемостазу (судинному, тромбоцитарном і коагуляційному) і неоднорідністю порушень у кожному з цих ланок.
Тим не менш ключовими у патогенезі цих захворювань є наступні параметри:
1) порушення синтезу компонентів фактора YIII або його вивільнення із судинного ендотелію,
2) порушення мультімерной структури чинника Віллебранда,
3) порушення взаємодії фактора Віллебранда з Тр. і розподіл його між плазмою і ПР.
4) зчепленість порушень різних гемостатических функцій, тоді як при гемофілії А порушується лише ізольовано коагуляційна функція чинника YIII,
5) нерідке поєднання з патологією мікросудин та іншими дісмезенхімамі,
6) аутосомно успадкування хвороби. У генетичному відношенні хвороба Віллебранда також не
однорідна. Поряд з найбільш частим аутосомно-домінантним успадкуванням описують і аутосомно-рецесивні форми, що протікають у гетерозигот приховано або безсимптомно, а у гомозигот - дуже важко.
Гемофілія В Гемофілія В - спадковий геморагічний діатез,
обумовлений дефіцитом активності фактора IX (плазмового компонента тромбопластину). Як і гемофілія А, хвороба успадковується за рецесивним, зчепленого з Х-хромосомному типу, але структурний ген фактора IX розташований в іншому кінці цієї хромосоми і ніяк з геном фaктора IX не пов'язаний. Мутує цей ген у 7-10 разів рідше, ніж ген фактора YIII.
НАБУТИХ Геморагічний діатез Серед придбаних коагулопатій переважають вторинні
форми, зумовлені комплексними порушеннями в системі згортання крові і, як правило, більш складним патогенезом, ніж спадкові геморагічні діатези. Ізольовані форми дефіциту окремих факторів згортання зустрічаються лише у разі специфічної імунної інгібіції факторів згортання зустрічаються при придбав коагулопатія рідко. Виняток становлять лише випадки специфічної імунної інгібіції факторів згортання антитілами, а також виборчої їх сорбції патологічними глікопротеїнами (наприклад, сорбція фактора амілоїдом).
Наведемо перелік основних клінічних ситуацій, при яких спостерігається більшість зустрічаються в клініці придбав коагулопатій. 1. У період новонародженості: а) дефіцит вітамін К-залежних
факторів, б) ДВС-синдром, в) імунні тромбоцитопенії, г) спадкові порушення гемостазу, д) імунні інгібітори факторів згортання (пасаж від матері).
2. ІНФЕКЦІЙНІ ЗАХВОРЮВАННЯ (включаючи віруси) і всі види сепсису: а) ДВС-синдром, б) специфічний васкуліт, в) вторинна імунна тромбоцитопенія.
3. ВСІ ВИДИ ШОКУ, ВАЖКІ ТРАВМИ, термінальний стан - ДВЗ-СИНДРОМ.
4. Обтураційна жовтяниця: а) дефіцит вітамін К-залежних факторів, б) порушення синтезу інших факторів, в) ДВС-синдром.
5. ВАЖКІ ентеропатія (особливо у дітей до 3 років): дефіцит вітамін К-залежних факторів, ДВС-синдром.
6. ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧІНКИ. 7. ГОСТРИЙ внутрисосудистого гемолізу. 8. ХІМІЧНІ ОПІКИ стравоходу і шлунку. 9. Гостра печінкова недостатність. 10. ХВОРОБА НИРОК. 11. Системного амілоїдозу. 12. Гемобластози. 13. Колагенози. 14. Злоякісні новоутворення. і т.д.
Незважаючи на безліч захворювань, що призводять до розвитку придбаних коагулопатій, можна виділити наступні основні патогенетичні варіанти:
1. ДВС-синдром. 2. Комплексний дефіцит К-вітамінзалежного факторів
(XII, X, II і IX): - без впливу антикоагулянтів,
- Під впливом антикоагулянтів непрямої дії.
3. Інгібування окремих факторів згортання специфічними антикоагулянтами.
4. Порушення при парапротеінеміях і дісглобулінеміях. 5. Ізольована гіпергіпарінемія і вплив інших ан
тікоагулянтов прямої дії. 6. При штучної активації фібринолізу та дефібріна
ционной. 7. Ізольований придбав дефіцит окремих факто
рів згортання.
МІКРОТРОМБОВАСКУЛІТИ Розрізняють такі форми мікроваскулітов: 1. Специфічні інфекційні. 2. Неспецифічні септичні. 3. Вторинні (симптоматичні) при системних імунних
захворюваннях. 4. Вторинні лікарські форми. 5. Автономні форми, що протікають як самостійні
захворювання, але в генезі яких істотну роль відіграють інфекції та імунні порушення.
Зупинимося на основних автономних формах мікротромбоваскулітов.
Тромботичні ТРОМБОЦІТОПЕНЕТІЧЕСКАЯ пурпура (хвороба МОШКОВІЦ).
Тромботическая тромбоцітопенетіческая пурпуру - одна з форм множини тромбоутворення, що характеризується інтенсивної агрегацією Тр. і дисемінований закупоркою дрібних артерій і артеріол пластинчастими тромбами, вторинним неімунних гемолізом, тромбоцитопенією споживання, ішемічним ураженням мозку, нирок, печінки, серця, і інших органів.
ЕТІОЛОГІЯ невідома. Гіпотези про віруси, імунної та ферментопатичні природі хвороби поки повністю не підтверджені. Гостре фібрільное початок хвороби та її швидкоплинність змушує думати про інфекційну природу хвороби з переважним ураженням ендотелію і зривом судинно-гуморальної стабілізації Тр.
ПАТОГЕНЕЗ. Центральне місце в патогенезі тромботичної тромбоцітопенетіческой пурпури займають білкові зрушення, що викликають масивне пластинчасте тромбоутворенню. У подальшим ці тромби трансформуються в гіалінові тромби, що складаються в основному з компонентів цитоплазми Тр. і компонентів їх гранул, а також бетаI-C-глобуліну. Ці білкові депозити виявляються як у просвіті судин, так і субендотеліальном. При цьому відсутній скільки-небудь виражена запальна запальна реакція в зоні тромбування. Є також дані про те, що плазма хворих ТТП інгібує простагландінових активність і що в ній відсутня активність, що стимулює звільнення простацикліну з ендотелію в кров.
Внутрішньосудинне згортання крові, за даними всіх досліджень, не бере участь у запуску хвороби і у більшості хворих ТТП слабко виражена; там де це згортання виявляється, воно є гепарином та іншими способами не перериває тромботичного процесу, прогресування хвороби і не попереджає летальний результат.
Гемоліз при ТТП обумовлений маціраціей еритроцитів у судинному руслі в місцях тромбоутворення.
Патогенез інших проявів ТТП пов'язаний з ішемізаціі органів внаслідок множинного тромбоутворення в них судин.
Геморагічний васкуліт Геморагічний васкуліт (хвороба Шенлейна-Геноха) -
одне з найвідоміших лікарям і широко поширених геморагічних захворювань, що відносяться до гіперсенсітівность васкулітом, в основі якого лежить асептичного запалення і дезорганізація стінок мікросудин, множинне тромбоутворення, що вражає як судини шкіри, так і судини внутрішніх органів. Найчастіше зустрічаються у дітей до 14 років.
ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ. Етіологія невідома. Можлива зв'язок з стрептококової і вірусною інфекцією. Провокуючими факторами поряд з інфекціями служать щеплення, харчова і лікарська алергія, охолодження, сенсибілізація ендогенними білками і метаболітами. Відзначено зв'язок захворювання з алергічною спадковістю.
В даний час доведено приналежність ГВ до імунокомплексних захворювань, при яких мікросудини піддаються асептичному запаленню з більш-менш глибокою деструкцією стінок, тромбірованіем і утворенням екстравазати внаслідок шкідливого дії циркулюючих низькомолекулярних імунних комплексів і активованих компонентів системи комплементу.
Комплекси антиген-антитіло в еквімолярної їх стан в плазмі преципитирующих та елімінуються з циркуляції фагоцитами. Розчинні або циркулюючі комплекси утворюються при значному кількісному переважанні антигену над антитілами. Саме вони і активоване ними комплімент викликають васкуліт з фібриноїдним некрозом, периваскулярним набряком, блокадою мікроциркуляції, лейкоцитарної інфільтрацією, геморагіями і дистрофічними змінами аж до некрозів в осередках ураження.
Поряд із зазначеними основами патогенетичними механізмами при ряді варіантів хвороби відзначається більш-менш виражене участь у процесі клітинно-опосередкованих імунних механізмів. Активовані антигеном та імунними комплексами моноцити і лімфоцити скупчуються в ділянках ураження, звільняють моноцити, тканинної тромбопластин, лімфокіни, лізосомальні ферменти і Бруг компоненти, в результаті чого посилюється дезорганізація судинної стінки і локальне тромбоутворення, утворюються периваскулярні гранульоми.
ПАТОГЕНЕТИЧНІ ФОРМИ ХВОРОБИ 1. Базисна форма хвороби Шенлейна-Геноха:
а) без істотного підвищення рівня імунних комплексів у плазмі.
б) зі значним підвищенням рівня імунних комплексів у плазмі.
Ці форми Імунокомплексні протікають переважно без тромбоцитопенії, вираженого гемолізу, ревматоїдного фактора, вираженої лейкокластіческой реакції і некрозів. 2. Некротична форма. Те ж саме + виражена лейкокластіческая реакція з некрозами в місцях шкірних висипань. 3. Форми з кріоглобулінемією і (або) моноклонового парапроте
інеміей: - з холодової кропив'янкою і набряками,
- Без холодової кропив'янки і без набряків,
- Вторинні форми при лімфомах, лімфогранульоматозі, мієломної хвороби, лімфолейкозі та інших пухлинах, а також при системних захворюваннях. Характеризується переважно високим рівнем імуноглобуліну М, кріоглобулінів у сироватці крові, синдромом Рейно та ін 4. Змішані варіанти.
ІНШІ ПОРУШЕННЯ ГЕМОСТАЗУ СУДИННОГО І ЗМІШАНОГО ГЕНЕЗУ
Ця група захворювань підрозділяється на: А. Вроджені (спадкові) геморагічні ангіо-та ге
матомезенхімальние дисплазії: 1. Відповідно геморагічні ангіодісплазіі (напри
заходів, телеангіектозія або хвороба Ренді-Ослера). 2. Гемангеоми, особливо протікають з тромбоцитами і коа
гуляціоннимі порушеннями (мікроангіоматози з тромбоцитопенією).
3. Форми із спадковою неповноцінністю сполучної тканини, часто поєднуються з дисфункцією Тр., Дефіцитом фактор Віллебранда та іншими порушеннями гемостазу (синдром Марфана).
4. Комбінування в різних поєднаннях аномалії, що входять у перераховані вище групи.
Всі різноманітні види патології об'єднує спільність основної вродженої патології - неповноцінність неправильний розвиток сполучної тканини, в тому числі субендотелія судин, а також неповноцінністю кровотворення та імунітету. Б. Придбані судинні пурпури:
1. Ідіопатичні. 2. Застійні і отростатіческіе. 3. Атрофічні і дистрофічні. 4. Неврогенні і механічні. 5. Інші форми.
У цю форму дуже неоднорідну і багато в чому мало вивчену групу геморагій включається все ті придбані (вторинні), переважно шкірні форми кровоточивості, які пов'язані з екзо-або ендогенними ураженнями кровоносних судин або підтримує їх сполучної тканини і протікають без істотних загальних порушень тромбоцитарного гемостазу, при якому суттєво порушується агрегаційна функція платівок.
ДВЗ-СИНДРОМ Терміном "ДВС-синдром" позначається неспецифічний про
щепатологіческій процес, пов'язаний з надходженням у кровоток активаторів згортання крові та агрегації тромбоцитів, освітою в ньому тромбіну, активацією і виснаженням плазмових ферментних систем (згортання, калікреїн-кінінової, фібринолітичної та ін), освітою в крові безлічі мікрозгустків і агрегатів клітин, які блокують мікроциркуляцію в органах, що призводить до розвитку тромбогеморрагій, гіпоксії, ацидозу, дистрофії та глибокої дисфункції органів, інтоксикації організму продуктами білкового розпаду та іншими метаболітами і нерідко до виникнення вторинних профузій кровотеч.
При ДВС-синдромі організм відчуває важку подвійну поломку:
1) повсюдне внутрішньосудинне зсідання крові з неконтрольованими мікроциркуляції в органах.
2) подальше виснаження гемостазу з неконтрольованими кровотечами.
Причиною загибелі хворих може стати як перше, так і друге порушення.
ЕТІОЛОГІЯ. Тяжкість, поширеність і темпи розвитку ДВЗ-синдрому варіює в дуже великих межах - від блискавичних смертельних форм до летальних, затяжних, від загального згортання в циркуляції до регіонарних і органних тромбогеморрагій.
Найчастіше виникнення ДВЗ-синдром зумовлюють такі патологічні процеси та впливу:
1. Інфекції, особливо генералізовані, і септичні стани.
2. Всі види шоку - травматичний, геморагічний, опіковий, анафілактичний, кардіогенний, септичний та ін
3. Травматичні хірургічні втручання (особливо при злоякісних новоутвореннях, операціях на парінхіматозних органах, використанні апарату штучного кровообігу, при внутрішньосудинних втручаннях).
4. Всі термінальні стани, зупинка серця з реанімаційними заходами.
5. Гострий внутрішньосудинний гемоліз і цитоліз. 6. Акушерська патологія - передчасне відшарування пла
центи або ручне її відділення, передлежання плаценти, емболія навколоплідними водами, внутрішньоутробна загибель плода (в 25-35% випадків).
7. Пухлини, особливо гемобластози. При гострих лейкозах цей синдром розвивається на ранніх стадіях хвороби у 33-45% хворих, а при промієлоцитарному - у переважної більшос хворих.
8. Деструктивні процеси в печінці, нирках, особливо протікають з вираженим гемолізом.
10. Імунні і Імунокомплексні хвороби. 11. Алергічні реакції лікарського та іншого генезу. 12. Гемалітіко-уремічний синдром. 13. Хвороба Мошковіц (в 20-25% випадків). 14. Рясні кровотечі. 15. Масивні гемотрансфузії і реінфузії крові. 16. Отруєння гемокоагулірующімі зміїними отрутами. 17. Затяжна гіпоксія (у тому числі тривала искусст
жавна вентиляція легенів). та ін ПАТОГЕНЕЗ. Незважаючи на велику різноманітність причинних
факторів, в основі большенства форм ДВЗ-синдрому лежать наступні механізми:
1) активація системи згортання крові та тромбоцитарного гемостазу ендогенними факторами - тканинним тромбопластином, продуктами розпаду тканин і клітин крові, лейкоцитарний протеазами, пошкодженим ендотелієм.
2) активує вплив на ті ж ланки системи гемостаз екзогенних факторів - бактерій, вірусів, рікетскій, трансфузійних і лікарських препаратів, навколоплідних вод, зміїних отрут і т.д.
3) неповноцінність або системне ураження судинного ендотелію, зниження його антітромбіческого потенціалу,
4) розсіяне внутрішньосудинне згортання згортання крові і агрегація Тр. і Ер. з утворенням безлічі мікрозгустків і блокадою ними кровообігу в органах,
5) глибокі дистрофічні деструктивні порушення в органах-мішенях, ослаблення і випадання їх функції.
6) глибокі циркуляторні порушення (у тому числі при значної крововтрати); гіпоксія тканин, гемокоагулянтний шок, ацидоз, порушення мікроциркуляції, пов'язані з втратою організму здатності до фізіологічної капілярної гемодилюції (сладж-синдром), рідше - з поліглобуліей, тромбоцитемія, синдром підвищеної в'язкості плазми.
7) коагулопатія споживання (аж до повної несвертиваемості крові) з виснаженням противосвертиваючих механізмів (дефіцит антитромбіну III і протеїну С), компонентів фібринолітичної та калікреїн-кінінової систем (слідом за їх інтенсивної активацією), різке підвищення антіплазміновой активності.
8) вторинна важка ендогенна інтоксикація продуктами протеолізу і деструкція тканин (у гострих випадках ендогенний токсичний шок).
У патогенезі ДВЗ-синдрому центральне місце займає освіта в судинному руслі тромбіну (тромбінемія) і виснаження як гемакоагуляціонного потенціалу, так і механізмів, що перешкоджають згортанню крові та агрегації тромбоцитів.
При переважній більшості форм ДВЗ-синдрому головним ініціатором процесу згортання є тканинної тромбопластин. У комплексі з YII фактором він активує фактор Х як за зовнішнім, так і за внутрішнім механізмом.
При ряді видів ДВС-синдрому важлива пускова роль не тільки тканинного тромбопластин, але і контактної активації процесу згортання (при екстракорпоральному кровообігу, гемодіалізі, штучних клапанах серця тощо).
Набагато більш значущий облік ступеня участі Тр. і Ер. у формуванні ДВЗ-синдрому. Агрегація Тр. і залучення в тромбоутворення - обов'язковий компонент патогенезу ДВЗ-синдрому. Ер. при ДВЗ-синдромі піддають як макро-, так і микротравматизации, внаслідок чого їх життя в циркуляції коротшає і виникає симптомокомплекс внутрішньосудинного гемолізу. Його патогенетичне значення дуже велике, оскільки він сам по собі активує згортання крові і в результаті звільнення великої кількості АДФ та інших агентів викликає агрегацію Тр.
Найважливіша патогенетична особливість ДВС-синдрому - активація не тільки системи згортання крові, але й інших протеолітичних систем - фібринолітичної, калікреїн-кінінової, комплементу. У наслідку цього склалося уявлення про ДВС-синдромі як про "гуморальному протеазной вибух", в результаті якого кровянних русло хворого наповнюється великою кількістю продуктів білкового розпаду.
У процесі розвитку ДВЗ-синдрому неухильно прогресує зниження рівня в плазмі основних фізіологічних антикоагулянтів - антитромбіну III і протеїну С. Аналогічно витрачаються і комплементи фібринолітичної системи.
У процесі розвитку ДВЗ-синдрому формер розчинні комплекси фібрин-мономерів з фібриногеном, ранніми продуктами деградації фібрину і фібрінонектівном, що лімітує внутрішньосудинне згортання, забезпечує лізис ще не згорнулися фібринових комплексів.
Геморагічний СИНДРОМ при ДВЗ обумовлений як порушенням згортання крові, так і порушенням судинно-тромбоцитарного гемостазу - пошкодженням судинної стінки і розвитком тромбоцитопенії-тромбоцитопатії.
СТАДІЇ ДВС-СИНДРОМУ У вітчизняній літературі у різних варіантах зазвичай
використовується наступна класифікація стадій ДВЗ-синдрому: Стадія I - гіпокоагуляція і агрегація тромбоцитів. Стадія II - перехідна з наростаючою коагулопатией і
тромбоцитопенією, різноспрямованими зрушеннями в загальних коагуляційних тестах.
Стадія III - глибока гіпокоагуляція (аж до повної несвертиваемості крові).
Стадія IY - відновлювальна (або при несприятливому перебігу фаза результату і ускладнень).
ОСОБЛИВОСТІ ГЕМОСТАЗУ І ЙОГО ПАТОЛОГІЯ У НОВОНАРОДЖЕНИХ Проведена в останні роки ревізія даних про стан системи гемостазу новонароджених дозволила встановити наступне:
1. У ранньому постнатальному періоді є фізіологічне зниження як рівня факторів згортання (II, YII, IX, X, XI, і XII), так і фізіологічних антикоагулянтів (антитромбіну III, протеїну С та ін), а також основних компонентів фібринолізу та калікреїн-кінінової системи. Не можна говорити, що система гемостазу у новонародженого "незбалансованою". Ця система урівноважена, але на більш низькому рівні, ніж у дітей більш старшого вік і у дорослих. Так, наприклад, відзначається приблизно однакове зниження (до 4-60% як К-вітамін залежних факторів згортання, так і антитромбіну III і ін Передбачається що зниження активності системи гемостза є захисним механізмом, так як у дитини неминуча активація системи при народженні і в ранній поста період.
2. Недоношеність призводить до більш вираженого зниження рівнів як прокоагулянтов, так і антикоагулянтів, внаслідок чого у цих дітей суттєво зростає ризик як геморагічних, так і тромбіческіх ускладнень, але особливо ДВЗ-синдрому.
3. На стан системи гемостазу новонароджених значно впливають строки перев'язки пуповини і першого прикладання до грудей. Зокрема, рання перев'язка пуповини до перекачування крові з плацентарних судин в кровообіг дитини призводить до значно більшого зниження К-вітамінзалежного чинників згортання до 3-4 дням життя.