Синдром Марфана

- Спадкове захворювання сполучної тканини з залученням скелетно-м'язової та серцево-судинної систем і патологією очей. Вперше описано Вільямсом в 1876 р.

Синдром Марфана (CM) - один з найбільш частих (5:100000) спадкових синдромів дізгістогенеза сполучної тканини. Тип успадкування - аутосомно-домінантний, з високою пенетрантностью гена. Частота = 1: 25 000.

Усі доведені випадки синдрому Марфана - наслідок мутації гена фібриліну-1. Локалізація гена - в довгому плечі 15 хромосоми, поле 21 (15ql5-q21.3). Суть мутації  заміна в білку фібриліну проліну на аргінін. У результаті відбувається підвищення синтезу колагену типу 3 та зменшення вмісту колагену типу 1, у нормі співвідношення колаген-1: колаген-3 = 6:4; а при РМ = 3:7.

Виявлено безліч різних мутацій, що пояснює значну клінічну полиморфность захворювання. Понад 15% випадків  наслідок нових мутацій.

Атипові форми синдрому Марфана можуть бути викликані мутаціями в інших генах, наприклад в гені білка, трансформуючого фактор росту р (14q24). Частота - 1 випадок на 10 000-20 000.

Клінічна картина

Скелетно-м'язова система:

• Високе зростання

• Астенічний статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба)

• арахнодактілія (довгі тонкі пальці)

• Деформація грудної клітини

• Висока арковідное небо

• кіфосколіоз

• Слабкість зв'язкового апарату.

Серцево-судинна система:

• Дилатація кореня аорти

• Аортальні регургітація

• расслаивающая аневризма аорти

• Пролапс мітрального клапана

• Регургітація крові при недостатності мітрального клапана.

Очі:

• Ірідоденез (тремтіння кришталика внаслідок слабкості цинновой зв'язки)

• підвивих кришталика

• Відшарування сітківки

• Короткозорість високого ступеня

Інші симптоми (рідко):

• Геморагічний синдром

• Спонтанний пневмоторакс

Диференціальний діагноз

Існує багато захворювань, що мають клінічну картину аналогічну синдрому Марфана, але деякі з них можуть бути диференційовані за клінічними або біохімічними ознаками.

• гомоцистинурии - клініка хвороби Марфана, розумова відсталість, в сечі - гіперекскреція гомоцистину і метіоніну.

• контрактурной арахнодактілія

• Синдром Білс (ген фібриліну-2 FBN2, 5q23-q31)-різновид хвороби Марфана з порушенням синтезу білка фібриліну-2. При синдромі Білс (Beals syndrome або вродженої контрактурной арахнодактілія, асоційованої з мутаціями в гені фібриліну 2) мають місце контрактури суглобів і аномалії вушної раковини.

• Синдром Елерс-Данло-Русакова (різні типи)

• Розшарування стінки артерій з лентігінозом

• Синдром вродженої гіперрастяжімой шкіри з марфаноподобним фенотипом (7q31.1-q31.3)

• Трисомія 8 має кісткові прояви, як при синдромі Марфана, але без очних і серцево-судинних ознак

• Марфаноідное статура з мікроцефалією та гломерулонефритом. Клінічно: розумова відсталість, мікроцефалія, високе небо, проптня, марфаноідний зовнішній вигляд, гломерулонефрит, ниркова недостатність, розширення IV шлуночка. Лабораторні дослідження неспецифічні. Відзначають непостійну гіперекскрецію глікозаміногліканів і оксипроліну із сечею

• Марфаноідний фенотип зустрічається при синдромі Lujan-Fryns (Х-зчеплене захворювання), синдромі Shprintzen-Goldberg (аутосомно-домінантне захворювання) і краніосіностозе. У деяких хворих з синдромом Shprintzen-Goldberg виявлені мутації в гені фібриліну 1, що може бути розцінено як незвичайний варіант синдрому Марфана.

• Інші хвороби відрізнити від синдрому Марфана буває складно. Наприклад, синдром MASS (міопія, пролапс мітрального клапана, дилатація аорти, зміна шкіри і скелета) можна розцінити, як помірно виражений синдром Марфана. При цьому захворюванні іноді знаходять мутації в гені фібриліну 1, однак дилатація аорти у хворих менш виражена і ризик розвитку аневризми низький. Крім того, зустрічається поєднання пролапсу мітрального клапана з деформацією грудної клітки (частіше лійкоподібної), але без інших ознак синдрому Марфана. В одному з таких випадків була виявлена ​​мутація в гені фібриліну 1, однак широких молекулярно-генетичних досліджень цього захворювання не проводилося. Зміни скелета, характерні для синдрому Марфана і мутації в гені фібриліну 1 описані при аутосомно-домінантною ектопії кришталиків. Описано також ізольована спадкова аневризма аорти, асоційована з ще некартірованнимі генами на 5 і 11 хромосомі.

Якщо не один з перерахованих діагнозів не поставлений, у хворого - не класифікований комплекс дефектів розвитку та марфаноподобний фенотип (арахнодактілія плюс доліхостеномелія).

Діагностика синдрому Марфана. Для встановлення діагнозу синдрому Марфана використовують критерії нозології Ghent, прийняті в 1996 році, які є результатом перегляду раніше існуючих критеріїв (Berlin) від 1988 року (Таблиця).

Таблиця. Діагностичні ознаки синдрому Марфана.

Для діагнозу синдрому Марфана необхідно, як мінімум, наявності по одному головному критерію у двох системах і одного малого в третій. Зміна твердої мозкової оболонки і генетичні ознаки є додатковими критеріями.
Арахнодактілія виявляють за допомогою ознаки великого пальця Steinberg (при згинанні великого пальця поперек долоні, його нігтьова фаланга виступає за ульнарной край) і ознаки Walker-Murdoch (перекривання кінцевих фаланг великого пальця і ​​мізинця при охопленні ними зап'ястя протилежної руки). Цифри, що характеризують співвідношення сегментів тіла, є об'єктивними критеріями марфаноідного габітусу. Нижній сегмент вимірюється від симфізу лобка до підлоги, довжину верхнього сегмента отримують вирахуванням отриманої цифри з росту пацієнта.
Протрузию кульшової западини визначають шляхом рентгенографії тазостегнових суглобів, ектазія твердої мозкової оболонки - МРТ дослідженням.
Дилатація аорти при синдромі Марфана, зазвичай, починається з синуса Вальсальви. Діаметр цього синуса, поряд з іншими розмірами аорти, вимірюють при проведенні трансторакальної ЕХО-КГ і оцінюють у відповідності з віковими нормами і площею поверхні тіла пацієнта. Збільшення діаметру кореня аорти підвищує ризик її розшарування. В якості допоміжних методів оцінки стану аорти можна застосовувати трансезофагальную ЕХО-КГ, МРТ або КТ. Деякі ознаки синдрому Марфана, такі як ехокардіаграфіческіе знахідки, ектопія кришталика, сколіоз, співвідношення верхнього сегмента до нижнього і протрузія кульшової западини, можуть з'явитися у міру росту організму. Для молодих пацієнтів з сімейною історією синдрому Марфана, які не мають переконливих клінічних ознак, а також для молодих пацієнтів з Марфана-подібними ознаками, але без сімейного анамнезу, необхідно постійне спостереження до віку 18 років. Пробанд з підозрою на синдром Марфана повинен спостерігатися клінічним генетиком, кардіологом, офтальмологом і лікарем променевої діагностики, у відповідності з наступним алгоритмом.

• Діагноз повинен грунтуватися на критеріях нозології Ghent.

• Первинна оцінка повинна включати анамнез життя, детальний сімейний анамнез, клінічний огляд, офтальмологічне дослідження і ЕХО-КГ.

• Діаметр синуса Вальсальви має бути оцінений відповідно до віку і площею поверхні тіла пацієнта.

• Сколіоз та протрузія кульшової западини, зазвичай, виникають слідом за періодом швидкого зростання. Рентгенологічні ознаки, що з'явилися в ці вікові періоди, дають право поставити діагноз синдрому Марфана.

• МРТ хребта, яке виявило ектазія твердої мозкової оболонки, дає право поставити діагноз синдрому Марфана.

• Юні пацієнти, які не мають задовільних клінічних критеріїв нозології Ghent, повинні бути повторно обстежені перед надходженням до початкової школи, перед пубертатом і в возрасте18 років, якщо вони потрапляють в одну з наступних груп:

  1. Діти і підлітки з позитивною сімейної історією, чия ДНК не може бути досліджена.

  2. Діти і підлітки без сімейної історії, які задовольняють критеріям тільки по одній з систем.

Лікування хворих з CM (як і при більшості вроджено-спадкових синдромів) раніше було симптоматичним. Тепер розроблений і впроваджений у практику патогенетичний метод лікування СМ - коллагеннормалізующая терапія. Метоп заснований на корекції метаболізму колагену та інших компонентів сполучної тканини. Деякі дослідники вважають патогенетичними деякі хірургічні втручання на хрящах, що підсилюють їх регенерацію.

Симптоматичне лікування проявів СМ стосується корекції зору і поразок скелета. Офтальмологічні порушення (міопія, астигматизм) підлягають корекції за допомогою окулярів або контактних лінз, усунення підлягають в першу чергу воронкообразная і килевидная деформація грудної клітини.

Найбільш частим ураженням скелета є воронкообразная деформація грудної клітки (ВДГК). В основі ВДГК лежить дізгістогенез реберних хрящів при випередженні їх зростання; вираженість деформації визначають за допомогою індексу Гижицької. Лікування ВДГК тільки хірургічне - торакопластіка (спроби консервативної профілактики і лікування до успіху не приводять).

Показання до торакопластики функціональні. При западінні передньої стінки грудної клітини відбувається зниження обсягу грудної порожнини і недостатнє расправление легенів. Це призводить до зменшення площі альвеолярних мембран, зниження дифузії кисню з альвеолярного повітря в кров. Організм компенсує цей стан посиленням легеневого кровотоку (виникає перевантаження правих відділів серця), зниженням споживання кисню за рахунок зменшення маси тіла і збільшенням кисневої ємності крові. Торакопластіка показана при лійкоподібної деформації грудної клітини II-III ступеня, а також якщо виявляються два з трьох ознак перенапруги кардіореспіраторної системи: ЕКГ-ознаки перевантаження правих відділів серця; дефіцит маси тіла більш ніж на 20% від середньоєвропейської норми, збільшити кількість еритроцитів крові, рівня гемоглобіну та (або) колірного показника більш ніж на 20% від норми. Оперувати хворих слід у віці старше 4 років; оптимальний вік для операції - 5-7 років.

Часто виникають у хворих цієї групи інтра-і післяопераційні ускладнення зумовлюють високу післяопераційну летальність (до 30%). В даний час операції здійснюються за методикою Саламан-Палтов у власній модифікації. Застосування коллагеннормалізующей терапії в якості підготовки до торакопластики більш чому 100 хворих за останні 12 років зумовило повна відсутність летальності в цій групі.

До операції з приводу кілевідной деформації грудної клітини при РМ слід підходити ще обережніше (килевидная деформація на викликає функціональних порушень, і показання до її хірургічної корекції виключно косметичні). Рекомендується методика Равича на тлі коллагеннормадізуюшей терапії.

До останнього часу були відсутні адекватні методи профілактики та лікування серцево-судинних проявів СМ. Призначали кардіотропоную терапію, обмежували фізичне навантаження. При різкій дилатації аорти і великих судин з ризиком розвитку розшаровує аневризми деякі хірурги виконують операції зміцнення стінки судин або аллопластіка (ефективність їх невисока).

Серцево-судинні ускладнення при синдромі Марфана. Серцево-судинні ускладнення включають пролапс і регургітації мітрального клапана, дилатацію лівого шлуночка і серцеву недостатність, дилятацию легеневої артерії, але найбільш загальною причиною погіршення стану і смертності є дилатація кореня аорти. Неспроможність аортального клапана, звичайно, як наслідок дилатації кореня аорти, і ризик розриву аорти значно підвищується, якщо діаметр синуса Вальсальви перевищує 5,5 см. Оклюзія коронарних стовбурів расслаивающийся коренем аорти може призвести до інфаркту міокарда. Поліпшення медичної допомоги, у тому числі хірургічних втручань, дозволили знизити смертність при синдромі Марфана (70% у 1972 проти 48% у 1995), і збільшити середню тривалість життя (32 роки в 1972 в порівнянні з 45 роками в 1998). Факторами ризику розшарування аорти є наростаючий діаметр аорти, що збільшується протяжність дилятації аорти, виражена дилатація і накопичення випадків розшарування аорти в сім'ї.

Лабораторні знахідки. Аорта хворих з синдромом Марфана гістологічно характеризується фрагментацією і безладним розташуванням еластичних фібрил, особливо в гладком'язових клітинах. Колаген і мукополісахариди, що накопичуються між клітинами, створюють картину "кістозної медіальної дегенерації", хоча справжні кісти відсутні. Мукополісахариди, відкладаються в клапанах можуть стати причиною потовщення їх стінок. Молекулярною основою цих змін є аномальний фібриліну - важливий компонент міофібрил. Фібриліну являє собою глікопротеїн з масою 350 kD. Він кодується геном фібриліну 1, картіровани в локусе15q21.1. Мутації цього гена знаходять у 66% хворих, відібраних за критеріями нозології Ghent. Фенотип хворих, у більшості випадків, обумовлений міссенс мутаціями, що приводять до порушення взаєморозташування мікрофібрил. Причиною синдрому Марфана може бути також недолік фібриліну (гаплодефіціт), обумовлений нонсенс мутаціями і зрушеннями рамки зчитування. Мутації в одному і тому ж кодоні дають широку варіабельність клінічних проявів - від неонатальної форми до класичної картини у дорослих. Мутації центрального регіону (Екзони 24-32), названого "неонатальним", асоціюються з різними фенотипами - від важкого синдрому Марфана у новонароджених до ізольованої ектопії кришталиків.

Патофізіологія і консервативне лікування. Дегенерація фібрил аорти призводить до зниження її еластичності і збільшення швидкості пульсової хвилі. Це може бути підтверджено ЕХО-КГ в будь-якому віці, або МРТ, хоча у дітей вона менш показова. У нормі, з віком, аорта поступово розширюється і стає менш пружною, але при синдромі Марфана вікові зміни більш помітні. На початку 1970-х було показано, що ризик розшарування аорти у хворих з синдромом Марфана можна знизити шляхом застосування бета-блокаторів, зменшують систолічний тиск. Рандомізоване дослідження пропранололу (індерал у вітчизняній практиці), проведене на групі з 70-ти хворих підліткового та дорослого віку, продемонструвало зниження частоти розшарування аорти та інших ускладнень. Ретроспективне гістологічне дослідження 113 пацієнтів, яких лікували пропранололом або атенололом, дало аналогічний результат. Нещодавно проведені дослідження показали, що у хворих з синдромом Марфана пропранолол, атенолол і метопролол збільшують еластичність і знижують резистентність аорти, а також швидкість пульсової хвилі. Поряд з цим відмічено поки незрозуміле відсутність відповіді на терапію у деяких хворих. Лікування має більш вагоме значення у молодих хворих з невеликим збільшенням діаметра аорти. На основі цих досліджень були розроблені рекомендації щодо ведення хворих з синдромом Марфана, представлені нижче.

• Для пацієнта будь-якого віку, з синдромом Марфана, мають дилятацию аорти, слід передбачити лікування бета-блокаторами, враховуючи що найбільший профілактичний ефект відзначений при діаметрі аорти <4 см.

• Факторами ризику розшарування аотри при синдромі Марфана є: діаметр аорти> 5 см; поширення дилатації за межі синуса Вальсальви; швидко прогресуюча дилатація (> 5% або 2 мм на рік, у дорослих); сімейні випадки розшарування аорти.

• Всі пацієнти з синдромом Марфана щорічно повинні проходити клінічний огляд і трансторакальну ЕХО-КГ. У дітей ЕХО-КГ рекомендується проводити з інтервалом 6-12 місяців, залежно від діаметра і швидкості дилятації аорти.

• Профілактичне хірургічне втручання на аорті повинно бути зроблено, якщо діаметр синуса Вальсальви перевищує 5,5 см у дорослих і 5,0 см у дітей.

• Вагітні з синдромом Марфана мають ризик розшарування аорти, якщо її діаметр перевищує 4 см. У таких випадках показаний моніторинг функції серцево-судинної системи протягом вагітності та пологів.

Поряд з цим слід враховувати що, бета-блокатори показані не всім пацієнтам. Їх не рекомендується застосовувати при бронхіальній астмі, серцевої недостатності та брадиаритмии. У таких випадках можна використовувати антагоністи кальцію або інгібітори ангіотензин конвертує ферменту, хоча поки що це лише теоретичні припущення. На культурі клітин аорти хворих з синдромом Марфана показано, що інгібітори ангіотензин конвертує ферменту та блокатори рецепторів ангіотензину II перешкоджають апоптозу гладком'язових клітин судин.

Хірургічне лікування. Зазвичай дилатація аорти, яка веде до розшарування і / або дисфункції клапанів, в першу чергу, торкається синус Вальсальви. На думку, заснованому на численних спостереженнях, раннє хірургічне втручання на аорті краще пізнього або проведеного невідкладно. У порівнянні зі своїми не лікування родичів, пацієнти, що отримали профілактичну хірургічну допомогу, мають більшу тривалість життя. До недавнього часу процедурою вибору для більшості серцево-судинних хірургів була комбінована пересадка по Bentall, при якій пересаджують і корінь аорти, і її клапани. Ця процедура має низьку післяопераційну летальність, а тривалість виживання становить близько п'яти років у 80% і до десяти років у 60% хворих. У 1979 році Yacoub з колегами запропонували операційну техніку ремоделювання клапанів, яка дозволяє уникати тривалого введення антикоагулянтів, а в 1992 році David і Feindell описали альтернативну процедуру реімплантації клапанів аорти. Використання цих операційних методів при синдромі Марфана є предметом дискусії, тому що триваюче погіршення стану аортальних клапанів веде до необхідності повторного хірургічного лікування в більш пізньому періоді. Тривалий період спостереження за результатами випадків застосування цієї техніки оперативного втручання при структурно нормальних клапанах, недостатність яких, в основному, була обумовлена ​​ектазія кільця, дав такі ж добрі результати, як операція з Bentall. Це слід враховувати при виборі тактики лікування у дітей, жінок і пацієнтів, що мають протипоказання до застосування антикоагулянтів. З віком, у хворих з синдромом Марфана можуть з'являтися аневризми будь-якої частини аортального русла, які також вимагають хірургічного лікування. Аналіз вибірки хворих показав, що такі аневризми розвиваються у 70%. Виходячи з цього, більшість центрів з лікування синдрому Марфана рекомендує застосовувати?-Блокатори протягом тривалого часу після операції. При синдромі Марфана можуть страждати і інші клапани серця, приводячи до порушень, які вимагають оперативного втручання. Так, у 10% хворих, що потребують хірургічної корекції кореня аорти, виникає необхідність заміни мітрального клапана.

Синдром Марфана і вагітність. Вагітність у жінок з синдромом Марфана ставить перед лікарями дві проблеми - ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у матері і 50%-й ризик передачі хвороби плоду. Ризик розшарування аорти при вагітності може підвищуватися через затримку доставки колагену і еластину в аорту, зумовленої гіперсекрецією естрогенів, а також гипердинамический циркуляторної гіперволемії. Гіпертензія вагітних і прееклампсія веде до підвищеного ризику розриву аорти. Більшість ускладнень зустрічається серед жінок з серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. У трьох нещодавно проведених дослідженнях, двох ретроспективних і одному проспективному, важкі ускладнення, в основному, розрив аорти, спостерігали у дев'яти жінок з 83-х (11%), поряд з цим також відзначений випадок ендокардиту. Серцево-судинні ускладнення, в основному, розвивалися, якщо діаметр кореня аорти перевищував 4 см на початку вагітності або швидко наростав протягом вагітності. Виходячи зі спостережень зроблено висновок про необхідність введення бета-блокаторів під час всієї вагітності. Так як синдром Марфана є спадковим захворюванням з 50%-вою імовірністю передачі потомству, всім ураженим жінкам дітородного віку слід запропонувати медико-генетичне консультування. У деяких сім'ях, за бажанням батьків, може бути використана пренатальна діагностика шляхом пошуку мутацій або зчеплення. УЗД плоду не є надійним діагностичним методом.

Синдром Марфана і спорт. Заняття спортом при синдромі Марфана залежать від обсягу та вираженості клінічних проявів. Прийнятним для пацієнтів є низький або середній рівень фізичної активності. Через ризик серцево-судинних ускладнень і можливої ​​дислокації кришталиків, не рекомендується займатися контактними видами спорту, при яких існує ймовірність тілесного ушкодження (наприклад, регбі, стрибки, кінний спорт). Пацієнти, які отримали хірургічну допомогу, мають ще більші обмеження, особливо, якщо приймають антикоагулянти. Слід також уникати підводного плавання, через ризик розвитку пневмотораксу.

Література

1. Gray JR, Bridges AB, West RR, et al. Life expectancy in British Marfan syndrome populations. Clin Genet 1998; 54:124-8.

2. De Poepe A, Devereux RB, Dietz HC, el al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. A m J Med Genet 1996,62:417-26

3. Dietz HC, Pyeritz RE Mutations in the human gene for fibrillin-1 (FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders. Hum Mol Genet 1995; 4:1799-809

4. Loeys B, Nuytinck L, Delvaux I, et al. Genotype and phenotype analysis at 171 patients referred for molecular study of the fibrillin-1 gene FBN1 because of suspected Marfan syndrome. Arch Intern Med 2001; 161 2447-54

5. Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R, et al. Prognostic significance of the pattern of aortic root dilation in the Marfan syndrome. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1470-6

6. Legget ME, Unger TA, O'Sullivan CK, et al. Aortic root complications in Marfan's syndrome: identification of a lower risk group. Heart 1996; 75:389-95

7. Shores J, Berger KR, Murphy EA, et al. Progression or aortic dilatation and the benefit of long-term beta-ad renergic blockade in Marfan's syndrome. N Engl J Med 1994:330:1335-41

8. Lipscomb KJ, Clayton-Smith J, Harris R Evolving phenotype at Marfan's syndrome Arch Dis Child 1997; 76:41-6

9. Groenink M, Lohuis TAJ, Tijssen, et al-Survival and complication free survival in Marfan's syndrome: implications of current guidelines. Heart 1999,82:499-50.

10. RiosAS, Silber EN, Bavishi N. et al. Effect of long-term beta-blockade on aortic root compliance in patients with Marfan syndrome. Am Heart J 1999; 137:1057-61.

11. Salim MA, Alpert BS, Ward JC, et al. Effect of beta-adrenergic blockade on aorlic root rate of dilation in the Marfan syndrome-Am J Cardiol 1994; 74:629-33.

12. Haouzi A, Berglund H, Pelikan PCD, et al. Heterogeneous aortic response to acute beta-adrenergic blockade in Marfan syndrome. Am Heart J 1997; 133:60-3

13. Groenink M, de Roos A, Mulder BJM, el al. Changes in aortic distensibilily and pulse wave velocity assessed with magnetic resonance imaging following beta-blocker therapy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1998; 82:203-8.

14. Nagashima H, Sokomura Y, Aoka Y, et al. Angiotensin II type 2 receptor mediates muscle cell apoptosis in cystic medical degeneration associated with Marfan's syndrome Circulation 2001; 104 (suppl 1) :1-282-7.