Системные васкулиты
Системные васкулиты (СВ) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов различного калибра с иммунным воспалением, некрозом сосудистой стенки и вторичным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем.
Клинические признаки зависят от типа, размера и локализации пораженных сосудов, а также от активности системного воспаления.
Воспалительное поражение сосудистой стенки артерий или вен различного калибра часто приводит к развитию окклюзии сосуда, нарушению микроциркуляции и последующей ишемией органов и тканей вплоть до возникновения инфарктов и некрозов.
Различают первичные и вторичные СВ:
• первичные СВ - генерализованные поражения сосудов, служащие самостоятельными нозологическими формами;
• вторичные СВ - поражения сосудов чаще всего локального характера, развивающиеся при других заболеваниях (например, при ИЭ, диффузных заболеваниях соединительной ткани, РА и др.), а также при опухолях, инфекционных поражениях и лекарственной болезни.
Эпидемиология
Заболеваемость СВ колеблется от 0,4 до 14 случаев и более на 100 тыс. человек. СВ относят к числу относительно редких заболеваний, но в последние годы отмечена тенденция к увеличению их распространенности. Их чаще регистрируют у мужчин, чем у женщин. Могут развиваться в любом возрасте, но чаще регистрируются в возрасте 40-50 лет жизни. Пик заболеваемости нередко приходится на зиму и весну.
Этиология
Причина возникновения большинства первичных СВ неизвестна. Лишь некоторые формы этих заболеваний удается четко связать с определенными пусковыми факторами (лекарственная гиперчувствительность, вирус гепатита В или С, цитомегаловирус, парвовирус В19, ВИЧ-инфекция).
Обострения некоторых СВ ассоциируются с бактериальным поражением верхних дыхательных путей, особенно с носительством золотистого стафилококка. Большое значение имеют генетически обусловленные нарушения иммунной системы.
Патогенез
Механизм поражения сосудистой стенки изучен далеко не полностью. Выделяют несколько основных патогенетических механизмов, определяющих клинические особенности той или иной формы СВ:
· поражение сосудов, связанное с иммунными комплексами;
· поражение сосудов, связанное с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА);
· поражение сосудов, связанное с органоспецифическими антителами;
· поражение сосудов, связанное с нарушением клеточного иммунного ответа и образованием гранулем.
Указанные механизмы могут участвовать в развитии заболеваний как в отдельности, так и в сочетании.
В зависимости от клинической активности васкулита предложено выделять следующие фазы заболевания:
· полная ремиссия - отсутствие признаков активности патологического процесса и необходимости в лечении при нормальном содержании СРБ;
· частичная ремиссия - существенное уменьшение активности;
· неактивная фаза - пациентов считают «неактивными», если у них развивается полная ремиссия, не требующая проведения поддерживающего лечения;
· «большое» обострение - вовлечение в патологический процесс жизненно важных органов и систем (легких, почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы), вызывающее необходимость назначения полноценного лечения (глюкокортикоидов, цитостатических препаратов и плазмафереза);
· «малое» обострение - возвращение нерезко выраженных симптомов.
Для СВ характерно хроническое течение с чередованием периодов обострения и ремиссий. Обострения возникают под влиянием неспецифических факторов (инсоляция, переохлаждение, неспецифическая инфекция, вакцинация).
УЗЕЛКОВЫЙ ПОЛИАРТЕРИИТ
Узелковый полиартериит (УП) – васкулит, протекающий с преимущественным вовлечением в патологический процесс артерий среднего калибра.
Сущность заболевания состоит в развитии деструктивно-пролиферативного панартериита на иммунной основе. Исходом и осложнениями васкулита служат облитерация, тромбоз, аневризмы и разрывы сосудов. Это приводит к поражению внутренних органов, кровоснабжение которых осуществляют пораженные сосуды. В органах возникают инфаркты, очаги некроза, атрофии и склероза с последующим развитием функциональной недостаточности.
УП относят к редким заболеваниям, частота возникновения которого колеблется от 0,7 до 6,3 случая на 100 тыс. населения. Мужчины болеют в 2,5-3 раза чаще, чем женщины. Средний возраст заболевших колеблется в пределах 35- 43 лет.
Точные причины развития УП не известны, но можно считать, что заболевание может возникать после приема некоторых лекарственных средств (сульфаниламиды, антибиотики, препараты висмута, йода, в том числе рентгеноконтрастные, фурагиновые производные, анальгетики и туберкулостатики) и введения сывороток. Исключительно большое значение придают перенесенной вирусной инфекции: в крови больных УП достаточно часто (в 30-80% случаев) обнаруживают поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Известна роль цитомегаловируса и вируса простого герпеса в этиологии УП. Генетическая предрасположенность также играет определенную роль в развитии заболевания.
Под воздействием различных внешних факторов на фоне генетически детерминированной измененной иммунной реактивности возникает нарушение иммунного ответа, выражающееся в образовании большого количества мелких растворимых иммунных комплексов, циркулирующих в сосудистом русле. Иммунные комплексы активно откладываются под эндотелием сосудов, что приводит к повышению сосудистой проницаемости, которая развивается под влиянием вазоактивных аминов, которые высвобождаются из базофилов и тучных клеток или тромбоцитов при их дегрануляции в результате активации комплемента. Отложение иммунных комплексов в стенке сосуда приводит к воспалительному процессу и развитию выраженных морфологических изменений в ней. Большую роль придают реологическим и микроциркуляторным нарушениям, а также нарушениям процесса гемостаза с возникновением тенденции к гиперкоагуляции. Воспалительный процесс стенки сосуда в сочетании с нарушением микроциркуляции и микротромбозами обусловливает широкий спектр патологических изменений сосудов. В дальнейшем в заболевание вовлекаются внутренние органы, что делает клиническую картину весьма разнообразной.
В связи с множественностью поражения различных сосудистых областей клиническая картина УП отличается выраженной полиморфностью. Схематически клинические признаки УП можно представить в виде нижеперечисленных синдромов.
1. Почечный синдром, регистрируемый у 60-80% больных, может быть следствием поражения почечных артерий. По современным представлениям при классическом УП отмечают сосудистый тип почечных нарушений. Быстрое нарастание почечной недостаточности, как правило, связано с множественными, обычно безболевыми инфарктами почек. У одной трети больных отмечают АГ, вызванную почечным васкулитом. Существование поражения почек - прогностически неблагоприятный признак.
2. Нейропатический синдром регистрируют у 50-60% больных. Он характеризуется развитием несимметричных множественных мононевритов, реже - менингоэнцефалитов, мозговых инсультов (с возможным возникновением эпилептических припадков и психических нарушений) и полиневритов.
3. Абдоминальный синдром (6-44% случаев) манифестирует в виде болей в животе в сочетании с диспептическими расстройствами, желудочнокишечными кровотечениями (у 6-7% больных) и симптомами перитонита, обусловленными образованием некрозов и язв тонкой, а иногда и толстой кишки. Возможно увеличение печени (иногда - в сочетании с увеличением селезенки), а также поражение поджелудочной железы, имитирующее хронический панкреатит и реже - опухоль.
4. Сердечно-сосудистый синдром (36-58% случаев) представлен АГ, кардиомегалией, коронариитом, нарушениями ритма сердца, стенокардией (с нетипичными болями) и ИМ (чаще - без зубца Q), протекающими без выраженного болевого приступа.
В анамнезе у больных УП есть указания на перенесенный острый гепатит, сопровождающийся желтухой, контакт с больными вирусным гепатитом, переливание крови, а также возникновение первых симптомов болезни после приема вышеуказанных лекарственных веществ. Заболеванию также предшествуют острые респираторные инфекции, переохлаждение, инсоляция, вакцинация и психоэмоциональный стресс.
Болезнь обычно развивается постепенно, реже отмечают острое начало (чаще - у больных лекарственным УП). Первые симптомы классического УП - лихорадка, боли в мышцах, кожные высыпания и похудание. Выраженность всех этих признаков может быть весьма различной.
Лихорадка занимает ведущее место в клинической картине болезни. Она отличается неправильным типом, не поддается действию антибиотиков, но быстро снижается при назначении глюкокортикоидов. В дальнейшем при развитии симптомов органных поражений температура тела нормализуется, так что значительным упорством лихорадка отличается лишь в самом начале болезни.
Похудание при УП достигает достаточно выраженной степени, что создает предпосылки для совершения диагностических ошибок (у таких больных прежде всего предполагают онкологическое заболевание).
Миалгии и артралгии доминируют в начале заболевания. Обычно отмечают боли в икроножных мышцах и коленных суставах.
В части случаев в самом начале болезни и позднее можно отметить абдоминальные кризы - приступы сильных болей в животе без четкой локализации, иногда сопровождающиеся расстройством стула. При дальнейшей эволюции заболевания возникают симптомы поражения других органов.
Для поражения почек с гипертоническим синдромом характерны церебральные жалобы, связанные с повышением АД. При поражении сердца болевой синдром регистрируют нечасто. Поражение периферических сосудов манифестирует болями в конечностях, парестезиями и нарушением чувствительности.
В целом на первом этапе обнаруживают различные изменения, напоминающие субъективные симптомы самых разных заболеваний, что значительно затрудняет диагностику.
Ha втором этапе диагностического поиска в начале развития болезни не удается обнаружить какие-либо существенные изменения со стороны внутренних органов. В развитой стадии заболевания можно определить высокую устойчивую АГ. Абдоминальный синдром в ряде случаев манифестирует тромбозами сосудов брыжейки с развитием инфарктов органов брюшной полости (поджелудочная железа, селезенка), что выражается в возникновении симптомов раздражения брюшины и резкой болезненности при пальпации живота. Другой признак абдоминального синдрома - развитие перитонита в результате перфорации язв или гангрены кишечника. На абдоминальный синдром могут указывать желудочно-кишечные кровотечения.
Для нейропатического синдрома характерны моно- и полиневриты (обязательно асимметричные). Чаще отмечают поражение нижних конечностей с развитием пареза стопы.
У 15-30% больных обнаруживают изменения кожи в виде образования узелков по ходу сосудистых стволов, а иногда - гангрену кончиков пальцев.
На третьем этапе диагностического поиска можно получить информацию, свидетельствующую об активности процесса и поражения внутренних органов.
На активность заболевания указывают острофазовые показатели (нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, диспротеинемия в сочетании с гипер-α2-глобулинемией, увеличение содержания СРБ). Нередко развивается гипохромная анемия.
Специфических иммунологических тестов для диагностики УП не существует. Большое значение имеет обнаружение маркеров вируса гепатита В или С (HBV ДНК или HCV РНК) с активной репликацией в сыворотке крови, а также повышение активности АСТ, АЛТ, γ-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы.
При поражении почек закономерно обнаруживают протеинурию и микрогематурию. В случае его прогрессирования отмечают увеличение содержания мочевины и креатинина; почечная фильтрация снижается.
При поражении сердца на ЭКГ можно обнаружить инфарктоподобные изменения, при рентгенологическом исследовании - увеличение размеров сердца (преимущественно за счет левого желудочка).
Биопсию скелетной мышцы и кожи целесообразно проводить только в случаях выраженных миалгий (обычно - в острой фазе болезни) или при изменениях кожи. Кожная биопсия позволяет обнаружить поражение мелких сосудов, но этот признак недостаточно специфичен и не всегда коррелирует с системным поражением сосудов. Мышечная биопсия дает положительные результаты у 30-50% больных.
Биопсия почки имеет значение для дифференциальной диагностики классического УП и микроскопического полиартериита.
Ангиография рекомендована в случае невозможности проведения биопсии или при получении неспецифических результатов, а также перед биопсией почки для обнаружения микроаневризм, которые при ее проведении могут привести к кровотечению.
Так как при УП нет каких-либо патогномоничных симптомов, диагностика может представлять существенные трудности. Отправная точка в установлении диагноза - клиническая картина заболевания.
Диагностические критерии УП:
· потеря массы тела с момента начала заболевания более чем на 4 кг, не связанная с особенностями питания;
· сетчатое ливедо (расширение мелких кожных сосудов в виде сетки);
· боль или болезненность в области яичек, не связанная с инфекционным поражением или травмой;
· миалгии;
· мононеврит или полинейропатия;
· диастолическое АД более 90 мм рт.ст.;
· повышение концентрации креатинина в крови;
· присутствие маркеров вирусного гепатита В в крови;
· изменения при артериографии;
· данные биопсии (некротизирующий васкулит, фибриноидный некроз, нейтрофильный инфильтрат).
Три критерия и более обладают чувствительностью 82,2% и специфичностью 86,6%.
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АОРТОАРТЕРИИТ (БОЛЕЗНЬ ТАКАЯСУ)
Неспецифический аортоартериит (НАА) - хроническое гранулематозное воспалительное поражение крупных артерий, преимущественно аорты и ее крупных ветвей.
НАА - редкое заболевание, частота возникновения которого варьирует от 1,2 до 6,3 случая на 1 млн населения в год. Болеют НАА преимущественно женщины (в 15 раз чаще мужчин) в возрасте от 10 до 30 лет. Заболевание более распространено в Азии и Южной Америке, реже - в Европе и Северной Америке.
Причины развития НАА в настоящее время окончательно не выяснены. Поражение сосудов имеет иммунокомплексный характер, что подтверждает обнаружение в период обострения ЦИК и антиаортальных антител в крови и стенке аорты. Отмечено, что у заболевших чаще, чем в остальной популяции, обнаруживают антигены гистосовместимости HLA-B5 и HLA-A10, что указывает на генетическую предрасположенность.
Морфологически существует два типа поражения - гранулематозный (характерен для активной фазы болезни) и склеротический.
В активной фазе болезни НАА представлен панартериитом с воспалительной инфильтрацией одноядерными и иногда гигантскими клетками. Выражена пролиферация клеток интимы. По мере стихания воспаления преобладают склеротические изменения (фиброз, рубцевание медии, дегенерация и разрывы эластической мембраны).
Поражение сосудов носит сегментарный характер:
I тип - поражение дуги аорты и ее ветвей (8%);
II тип - поражение грудного и брюшного отдела аорты (11%);
III тип - поражение дуги, грудного и брюшного отдела аорты (65%);
IV тип - поражение легочной артерии и любого отдела аорты (6%).
По характеру течения НАА - прогрессирующее заболевание с разными вариантами течения (от медленно развивающихся до острых форм). В настоящее время выделяют несколько вариантов течения НАА.
Острое течение - болезнь начинается с лихорадки, суставного синдрома, увеличения СОЭ и анемии. Ишемические признаки возникают в течение первого года заболевания и быстро прогрессируют. Лечение обычно малоэффективно.
Подострое течение - все признаки болезни развиваются достаточно медленно. Температура обычно невысокая, остальные лабораторные показатели изменены умеренно. Признаки ишемии органов и систем обнаруживают постепенно. Лабораторные признаки (СОЭ, анемия и гипергаммаглобулинемия) выражены умеренно.
Хроническое течение обычно отмечают у лиц в возрасте старше 30 лет. В клинической картине доминируют симптомы поражения сосудов и ишемические синдромы. Повышение температуры тела и лабораторные показатели изменены незначительно.
В связи с множественностью поражения различных сосудистых областей клиническая картина НАА отличается выраженной полиморфностью. В зависимости от типа поражения она будет существенно различаться. Схематически клинические симптомы НАА можно представить в виде так называемых ишемических синдромов.
1. Церебральные расстройства в сочетании с асимметрией пульса и АД на верхних конечностях (поражение брахиоцефальных сосудов).
2. АГ (вследствие поражения брюшной части аорты и почечных сосудов).
3. Коронариит (поражение аорты и ее ветвей, в частности коронарных).
4. Недостаточность клапана аорты (в сочетании с поражением восходящей части дуги аорты).
5. Поражение сосудов брюшной полости (иногда в сочетании с реноваскулярной гипертензией).
6. Артериит легочных сосудов (развитие легочной гипертензии). Кроме того, отмечают артралгии и неврологические расстройства.
У лиц молодого возраста (до 20 лет) болезнь обычно начинается остро и характеризуется лихорадкой, астенией, артралгиями и миалгиями. В более старшем возрасте среди жалоб доминируют симптомы, обусловленные ишемией различных органов и систем. Больные могут жаловаться на головные боли, головокружения и обмороки, что обусловлено поражением сосудов головного мозга. При изменении сосудов брюшной полости возможно возникновение жалоб на боли в животе, нарушение стула и вздутие живота. При поражении церебральных сосудов возникают симптомы, связанные с нарушением зрения (преходящая слепота, снижение остроты зрения). Поражение легочной артерии может вызвать боли в грудной клетке, одышку и иногда кровохарканье. При поражении коронарных артерий больные могут предъявлять жалобы на приступы сжимающих (ангинозных) болей за грудиной.
Ha втором этапе диагностики следует направить все внимание на поиск признаков, свидетельствующих о поражении артериальных сосудов различных областей. Прежде всего, следует внимательно исследовать лучевые артерии: характерный признак НАА - отсутствие (ослабление) пульса с одной стороны или асимметрия поражения. Важно оценить характер пульсации на сонных и плечевых артериях. Типична асимметрия АД на руках (разница - более 30 мм рт.ст.). Иногда нельзя определить АД на одной (обеих) руках. Другой характерный симптом - выслушивание систолического шума на крупных сосудах (сонных и подключичных). Чрезвычайно важно обнаружение систолического шума слева (справа) от пупка у лиц с повышенным АД. Эти находки свидетельствуют о несомненном поражении почечных артерий. Кроме того, обнаружение усиления пульсации брюшной части аорты в сочетании с систолическим шумом, выслушиваемым над ней, также указывает на поражение брюшной части аорты.
Существенным считают обнаружение протодиастолического шума над областью аортального клапана (в точке Боткина или во втором межреберье справа от грудины), что свидетельствует о поражении восходящей аорты. У части больных можно обнаружить высокую АГ. Размеры сердца у них увеличены вследствие дилатации левого желудочка.
Для окончательного подтверждения диагноза НАА необходимы сведения, получаемые на третьем этапе диагностического поиска, которые следует классифицировать следующим образом:
· признаки поражение артериальных стволов;
· признаки поражения органов;
· активность патологического процесса (иммунное воспаление и неспецифические признаки).
Поражение артериальных стволов обычно достаточно четко определяют при непосредственном исследовании, но допплерография позволяет более достоверно судить о поражении сосудов. МРТ исключает лучевую нагрузку на пациента и позволяет достаточно детально визуализировать поражение артерий. При изменениях почечных, коронарных или артерий головного мозга используют ангиографию, совершенно определенно свидетельствующую о поражении сосудов и степени его выраженности.
Среди симптомов поражения внутренних органов наибольшее значение имеют признаки, указывающие на патологические изменения почек и сердца. При поражении почек у больных НАА обнаруживают протеинурию (обычно не более 1 г/сут) и микрогематурию. При прогрессировании почечного поражения возможно повышение содержания креатинина в крови.
Поражение сердца, обусловленное изменением коронарных артерий, определяют на ЭКГ, в ряде случаев обнаруживающей крупноочаговые изменения, характерные для ИМ, а также на ЭхоКГ, демонстрирующей снижение сократительной функции миокарда (сегментарное или тотальное).
Специфических лабораторных признаков НАА не существует. В активной фазе болезни отмечают увеличение СОЭ, повышение концентрации α2-глобулинов и умеренную гипохромную анемию. Существенных изменений иммунитета обнаружить не удается, несмотря на несомненный аутоиммунный характер заболевания.
Морфологическое исследование - обязательный компонент установления диагноза (диагностический критерий).
Критерии артериита Такаясу (Американский колледж ревматологии, 1990):
· начало болезни в возрасте менее 40 лет;
· перемежающаяся хромота конечностей (слабость и дискомфорт в мышцах конечностей при движении);
· ослабление пульса на лучевой и одной или обеих плечевых артериях;
· разница систолического АД более 10 мм рт.ст. при его измерении на правой и левой плечевой артерии;
· систолический шум, обнаруживаемый при аускультации над обеими подключичными артериями и брюшной аортой;
· фокальные или сегментарные изменения при ангиографии (сужение просвета или окклюзия аорты и ее крупных ветвей в проксимальных отделах верхних или нижних конечностей, не связанные с атеросклерозом, фибромышечной дисплазией и другими подобными состояниями).
Обнаружение трех любых критериев и более позволяет поставить диагноз с чувствительностью 90,5% и специфичностью 97,8%.
ГРАНУЛЕМАТОЗ ВЕГЕНЕРА
Гранулематоз Вегенера (ГВ) - системное заболевание, для которого характерно некротизирующее гранулематозное воспаление и некротизирующий васкулит, поражающий мелкие и средние (капилляры, венулы, артериолы и артерии) сосуды и приводящий к развитию некротизирующего гломерулонефрита.
ГВ одинаково часто регистрируют у мужчин и женщин. Средний возраст заболевших - 35-45 лет.
Причины возникновения болезни не известны. Предполагают роль вирусной инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпстайна-Барр). Отмечена связь обострения болезни с персистированием золотистого стафилококка в полости носа.
В основе ГВ лежат разнообразные нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Роль иммунных нарушений подтверждают обнаружением в крови АНЦА, реагирующих с ферментами нейтрофилов (особенно с протеиназой 3). Клеточные иммунные реакции выражаются в формировании гранулем во внутренних органах и присутствии активированных Т-лимфоцитов в воспалительном инфильтрате почек и легких. Нейтрофилы - основные клетки-мишени для АНЦА. Ферменты, освобождающиеся при дегрануляции нейтрофилов, повреждают базальную мембрану клубочков. Формируется гломерулонефрит с полулуниями.
Морфологически обнаруживают деструктивные васкулиты и полиморфноклеточные гранулемы с многоядерными клетками. Эти изменения локализуются в верхних дыхательных путях и легких. Гранулемы могут некротизироваться и распадаться. В почках обнаруживают некротизирующий васкулит мелких и средних артерий, а также фибриноидный некроз с деструкцией гломерулярных капилляров в сочетании с полиморфно-клеточными инфильтратами, в мезангиуме - отложения иммуноглобулинов и компонентов комплемента.
Клиническая картина болезни складывается из признаков поражения верхних дыхательных путей, легких и почек. Кроме того, отмечают общие неспецифические признаки, реже - органные поражения.
Принято различать локальный, ограниченный и генерализованный варианты ГВ. При локальном ГВ патологические изменения ограничены верхними дыхательными путями. Ограниченный ГВ, наряду с поражением верхних дыхательных путей, характеризуется изменениями в легких. Поражение почек при ограниченном варианте не развивается.
Генерализованный ГВ протекает с поражением верхних дыхательных путей, легких и почек.
Кроме того, выделяют различные варианты течения болезни. Для острого ГВ характерны короткий период начальных проявлений болезни (не более 1-2 мес), а также бурное прогрессирование патологического процесса с образованием множественных инфильтратов в легких и прогрессирующим развитием дыхательной и почечной недостаточности. При отсутствии полноценного лечения больные умирают через 5-6 мес с момента начала заболевания.
Рецидивирующее течение регистрируют у большинства больных. Оно характеризуется более длительным начальным этапом болезни (до года и более) и обнаружением в легких отдельных (не множественных) инфильтратов; поражение почек развивается медленно. При полноценном лечении и отсутствии осложнений больные живут 7-10 лет. Для этой группы больных характерны рецидивы, возникающие при снижении дозы лекарственных средств (иммуносупрессоров), неспецифическом инфекционном поражении, травме и т.д. Хроническое течение регистрируют редко. Оно характеризуется отсутствием рецидивов на протяжении многих лет и свойственно, как правило, локальным вариантам ГВ.
Таким образом, для ГВ характерны чрезвычайная полиморфность симптомов болезни, различный темп возникновения клинических признаков и осложнений, а также выраженность общих неспецифических нарушений.
Ha первом этапе диагностического поиска следует определить особенности дебюта заболевания и последовательность развертывания симптомов. Независимо от варианта болезни и особенностей ее течения, первыми симптомами обычно служат признаки поражения верхних дыхательных путей. Типичны жалобы на сухость в носу, затруднение носового дыхания и носовые кровотечения. Первым признаком болезни может быть гнойный отит, сопровождающийся лихорадкой, плохим самочувствием и артралгиями. В 15-20% случаев болезнь дебютирует с поражения легких, что манифестирует надсадным кашлем, лихорадкой и иногда кровохарканьем. Среди общих признаков следует отметить лихорадку, при этом эффект от применения антибиотиков отсутствует.
У части больных в начале болезни могут возникать артралгии в крупных (реже - в мелких) суставах. Возможно развитие артритов (чаще - голеностопных и коленных суставов) без возникновения стойкой деформации.
Распространение патологического процесса на гортань, глотку и трахею манифестирует охриплостью голоса и болями в горле.
Ha втором этапе диагностического поиска следует стремиться к обнаружению симптомов, служащих внешним выражением патологического процесса.
У части больных можно обнаружить поражения кожи в виде полиморфной экзантемы, геморрагических и папулезных высыпаний, локализующихся в области крупных суставов (коленных, локтевых), на ягодицах и бедрах.
При поражении слизистой оболочки носа возможно разрушение хряща и костной ткани носовой перегородки, что обусловливает деформацию носа («седловидный» нос).
Возможно некротическое поражение миндалин.
При поражении легких изменяются аускультативные симптомы: возникают сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы. При обнаружении выпота в плевральной полости выслушивают ослабленное дыхание, но все эти изменения достаточно скудны по сравнению с признаками, обнаруживаемыми при рентгенологическом исследовании.
При поражении бронхов различного калибра возможно развитие бронхообструктивного синдрома с соответствующими физическими признаками, что в ряде случаев трактуют как признак БА, тем более что в крови больных может быть эозинофилия.
К редким симптомам ГВ следует отнести поражение сердца, обнаруживаемое в 15-25% случаев и служащее исходом васкулита и гранулематоза. Может развиваться миокардит или перикардит. Также возможно развитие коронарита, манифестирующего типичными ангинозными приступами вплоть до развития ИМ.
Поражение ЖКТ при ГВ обнаруживают редко (в 5-10% случаев). Кроме субъективных симптомов (боли в животе, анорексия), оно может манифестировать желудочно-кишечными кровотечениями. В остром периоде болезни возможно увеличение печени (следствие васкулита).
Несмотря на достаточно частое поражение почек при ГВ (третий классический признак заболевания), АГ не характерна. Повышение АД обычно незначительное.
Данные третьего этапа диагностического поиска имеют решающее значение в диагностике, при этом значимость ЛОР-исследования трудно переоценить. При риноскопии, ларингоскопии и биопсии слизистой оболочки носа обнаруживают патологические изменения, характерные для ГВ.
При рентгенологическом и томографическом исследовании легких обнаруживают единичные или множественные округлые инфильтраты, преимущественно в средних и нижних отделах легких. В некоторых случаях эти изменения могут сохраняться в течение многих месяцев, но иногда под влиянием иммуносупрессивной терапии исчезают.
Возможен распад инфильтратов с образованием тонкостенных полостей с уровнем жидкости. При бронхоскопии можно обнаружить диффузный эрозивный бронхит с сужением и рубцовой деформацией бронхов.
При поражении сердца, а также при развитии АГ на ЭКГ можно обнаружить признаки гипертрофии левого желудочка, а также ишемические изменения в виде депрессии сегмента ST.
При поражении почек отмечают протеинурию, достигающую 3 г/сут и более, и микрогематурию. Прогрессирование патологического процесса в почках в 50% случаев заканчивается развитием почечной недостаточности (снижение фильтрации, гиперкреатининемия).
Изменение ряда лабораторных показателей отражает активность процесса. Увеличение СОЭ до 70-80 мм/ч в острой фазе болезни отмечают у всех больных. Меньшие показатели характерны для рецидива болезни. Лейкоцитоз более 10х109/л достаточно часто регистрируют при высокой активности ГВ. У 10% больных отмечают эозинофилию, иногда достигающую 40-60%. В активной стадии болезни в половине случаев развивается гипохромная анемия. Следует отметить, что типичным для ГВ считают гипертромбоцитоз (более 400х109/л), способствующий нарушениям реологических свойств крови и склонности к тромбообразованию.
При иммунологическом исследовании у 95% больных в острой фазе заболевания обнаруживают АНЦА к протеиназе 3.
Ревматоидный фактор (РФ) обнаруживают у подавляющего большинства больных, при этом титр РФ коррелирует с остротой течения болезни.
Обнаружение противоядерных антител и LE-клеток не характерно.
При быстропрогрессирующем нефрите рекомендовано выполнение биопсии почки (обычно обнаруживают некротизирующий гломерулит).
Диагностические критерии Американской ассоциации ревматологов (1990):
· воспаление слизистой оболочки носа и полости рта (язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа);
· изменения при рентгенологическом исследовании легких (узелки, инфильтраты, полости);
· изменения мочи (микрогематурия более пяти эритроцитов в поле зрения или скопления эритроцитов в осадке мочи);
· гранулематозное воспаление в стенке артерии или периваскулярном пространстве при биопсии.
Для установления диагноза необходимо обнаружение двух критериев (чувствительность - 88%, специфичность - 92%).
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (БОЛЕЗНЬ ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХА)
Геморрагический васкулит (ГВ) относят к группе системных аутоиммунных васкулитов, при котором возникает поражение мелких сосудов - капилляров, венул и артериол.
Причина васкулита - отложение иммунных комплексов, содержащих IgA, в стенке сосуда, что приводит к воспалительным изменениям и последующему повышению проницаемости сосудов.
Воспалительные изменения стенок последних сопровождаются образованием микротромбов, периваскулярным отеком и развитием дистрофических изменений в окружающих тканях, причем в выраженных случаях в них могут образовываться очаги некроза. Типично поражение кожи, кишечника и клубочков почек. Нередко отмечают сочетание этих нарушений с артритом или артралгиями.
Заболевание чаще развивается у детей и лиц молодого возраста (40% больных - лица в возрасте менее 20 лет) после стрептококковой ангины, обострения хронического тонзиллита, фарингита, введения вакцин и сывороток, при лекарственной непереносимости и переохлаждении. Пик заболеваемости приходится на весну.
В качестве факторов, провоцирующих развитие заболевания, могут выступать микроорганизмы (чаще всего - β-гемолитический стрептококк группы А), микоплазмы, респираторные вирусы, прием некоторых лекарств и вакцинация .
Иммунное воспаление выражается в отложении иммунных комплексов, в состав которых входит IgA, С3-компонент комплемента и пропердин, в стенках мелких сосудов, что приводит к активации системы комплемента и внутрисосудистого свертывания. Это, в свою очередь, обусловливает нарушение микроциркуляции. Повышение проницаемости стенки сосудов приводит к возникновению геморрагического синдрома.
Клиническая картина заболевания складывается из кожного геморрагического синдрома, поражения суставов, абдоминального и почечного синдрома.
Абдоминальный синдром обусловлен геморрагиями в брюшину и нарушением микроциркуляции в сосудах брюшной полости.
Почечный синдром представлен иммунокомплексным гломерулонефритом чаще всего геморрагического типа. Реже регистрируют высокую протеинурию и АГ. В дальнейшем может формироваться хронический гломерулонефрит с последующим развитием почечной недостаточности (в 10% возникает острая почечная недостаточность).
Различают молниеносную, острую, хроническую (затяжную или рецидивирующую), а также рецидивирующую форму течения с длительными ремиссиями.
Основной признак заболевания - геморрагический синдром различной степени выраженности, а также вовлечение в патологический процесс суставов, сосудов брюшной полости и почек, при этом обнаружение двух последних синдромов не считают обязательным.
На первом этапе диагностического поиска удается выяснить, что после воздействия ряда указанных факторов у больного повышается температура тела (от субфебрильных до фебрильных цифр) и образуются эритематозные (иногда - зудящие) папулы на разгибательных поверхностях предплечий, стопах, голенях, ягодицах и в области пораженных суставов. В процессе обратного развития высыпания проходят все стадии кровоизлияния. Пигментация иногда сохраняется в течение длительного времени. Сыпь мелкопятнистая, симметричная. Пятна осязаемы, поэтому кожный синдром называют пальпируемой пурпурой. При надавливании пятно не исчезает, а через 2-3 сут сыпь полностью проходит.
Отмечают поражение суставов, представленное болями и припухлостью, как правило, крупных сочленений. Боли могут быть различными - от кратковременных ломящих до острейших, обездвиживающих больного. Артрит развивается в результате периартикулярного процесса и нередко сопровождается кровоизлияниями в околосуставные ткани или полость сустава. Продолжительность существования суставного синдрома редко превышает 1-2 нед. Характерно волнообразное течение поражения суставов. Деформации практически не развиваются.
При развитии абдоминального синдрома больные жалуются на боли, напоминающие кишечную колику. Они обычно локализуются вокруг пупка, но нередко возникают и в других отделах брюшной полости, симулируя аппендицит, холецистит или панкреатит. Одновременно с болями в животе могут возникать рвота кровью и жидкий стул с прожилками крови. При вовлечении в патологический процесс почек возможно изменение цвета мочи (макрогематурия).
Данные второго этапа диагностического поиска бывают весьма различными, что зависит от остроты патологического процесса и длительности заболевания. На высоте развития геморрагического васкулита возникают геморрагические высыпания и артрит крупных суставов (чаще - голеностопных).
При абдоминальном синдроме кроме болей обнаруживают резкую болезненность живота и симптомы раздражения брюшины. Абдоминальный синдром, обусловленный кровоизлияниями в брюшину, в выраженных случаях представлен картиной острого живота, что определяет тактику совместного наблюдения больных терапевтом и хирургом.
Поражение почек чаще развивается у взрослых, чем у детей, причем его тяжесть не коррелирует с выраженностью геморрагического синдрома и поражением суставов. Поражение почек обычно происходит в течение первого месяца болезни на фоне развернутой картины кожного геморрагического синдрома. Реже оно присоединяется во время одного из рецидивов болезни. Лишь изредка заболевание начинается как острый гломерулонефрит с последующим присоединением пурпуры, артралгий и болей в животе.
На третьем этапе диагностического поиска, следует исследовать систему гемостаза. Время кровотечения, АЧТВ, ПВ и количество тромбоцитов соответствуют норме. Показатели коагуляционного гемостаза также не изменены, но в тяжелых случаях болезни может развиться вторичный ДВС-синдром, для которого характерна пролонгированная гиперкоагуляция с гиперфибринемией. В отличие от первичного ДВС-синдрома при геморрагическом васкулите не развивается вторая фаза гипокоагуляции, сопровождающаяся снижением концентрации фибриногена и тромбоцитопенией.
При остром течении болезни отмечают острофазовые показатели (нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение содержания а2-глобулинов, фибриногена). В ряде случаев в крови повышена концентрация ЦИК, что подтверждает иммунный характер патологического процесса. У половины больных обнаруживают повышение содержания IgA в крови.
В случае поражения почек при исследовании мочи обнаруживают умеренную протеинурию, а также достаточно выраженную гематурию. При выраженном почечном синдроме иногда приходится прибегать к пункционной биопсии почки.
В установлении диагноза геморрагического васкулита большую роль играет биопсия кожи. Для ее проведения берут участок изменений кожи со свежими геморрагическими высыпаниями. Изменения локализуются в сосочковом слое дермы и выражаются в микроваскулитах мелких сосудов с инфильтрацией мононуклеарными клетками (лимфоциты, плазмоциты, макрофаги).
Диагностические критерии Американского колледжа ревматологии (1990):
· пальпируемая пурпура (слегка возвышающиеся геморрагические кожные изменения, не связанные с тромбоцитопенией);
· возраст начала болезни менее 20 лет;
· диффузные боли в животе, усиливающиеся после приема пищи, или ишемия кишечника (возможно кишечное кровотечение);
· гистологические изменения при биопсии, выражающиеся в гранулоцитарной инфильтрацией стенок артериол и венул.
Обнаружение у больного двух критериев и более позволяет поставить диагноз с чувствительностью 87,1% и специфичностью 87,7%.
Лечение
Лечение всегда назначают индивидуально в зависимости от клинических проявлений заболевания и типа васкулита.
Цели терапии:
1. Достижение клинико–лабораторной ремиссии
2. Снижение риска обострений
3. Предотвращение необратимого поражения жизненно важных органов
4. Снижение риска развития побочных эффектов лекарственной терапии
5. Увеличение продолжительности жизни.
Медикаментозная терапия
К основным группам ЛС, используемым при системных васкулитах, относятся глюкокортикоиды и цитостатики (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн). При ряде форм системных васкулитов используются экстракорпоральные методы очищения крови (плазмаферез) и введение внутривенного иммуноглобулина.
Глюкокортикоиды
Основной метод лечения гигантоклеточного артериита и артериита Такаясу, а также отдельных системных некротизирующих васкулитов при отсутствии признаков прогрессирования (синдрома Чарга–Стросса и криоглобулинемического васкулита); применяются для лечения тяжелых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек.
В связи с высокой частотой (96%) прогрессирования заболевания монотерапия глюкокортикоидами не используется для лечения гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита.
Быстрый эффект глюкокортикоидов может рассматриваться, как диагностический признак гигантоклеточного артериита и ревматической полимиалгии.
Тактика назначения глюкокортикоидов:
1. В начале заболевания глюкокортикоиды обычно назначают в несколько приемов в дозе 1 мг/кг/сут., а затем (через 7–10 дней) при положительной динамике клинических и лабораторных показателей переходят на однократный прием в утренние часы.
2. Длительность подавляющей терапии глюкокортикоидами составляет не менее 3–4–х недель.
3. После достижения эффекта дозу препаратов постепенно уменьшают по 5 мг в 2 нед. до поддерживающей (0,15–0,2 мг/кг/сут.), которая назначается от 1 года до 3–5 лет.
4. Пульс–терапия:
– применяют у больных, рефрактерных к стандартной терапии;
– применяют для индукции ремиссии васкулита и для подавления его обострений (эскалационная терапия).
Циклофосфамид - препарат выбора при:
· системных некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит), узелковом полиартериите (при отсутствии маркеров репликации вируса гепатита В);
· тяжелых формах геморрагического васкулита и синдрома Чарга–Стросса, у которых наблюдается тяжелое, быстро прогрессирующее поражение сосудов и почек, даже несмотря на хороший начальный клинический ответ на глюкокортикоиды.
Тактика лечения:
1. 1–2 мг/кг/сут. (перорально) в течение 10–14 дней с последующим снижением в зависимости от уровня лейкоцитов в периферической крови. При очень быстром прогрессировании васкулита циклофосфамид назначают в дозе 4 мг/кг/сут. per os в течение 3 дней, затем 2 мг/кг/сут. в течение 7 дней или в виде пульс–терапии (10–15 мг/кг/сут.)
2. Общая длительность лечения – не менее 12 мес. после достижения полной ремиссии. Затем дозу препарата постепенно снижают в течение 2–3 мес. по 25–50 мг.
3. Подбор дозы: концентрация лейкоцитов не должна быть ниже 3000–3500/мм3, а нейтрофилов – 1000– 1500/мм3. В начале лечения целесообразно мониторировать концентрацию лейкоцитов через день, а после стабилизации их количества – не реже одного раза в 2 нед.
4. Имеются данные об эффективности интермиттирующей терапии высокими дозами циклофосфамида (в сочетании с глюкортикоидами) и уменьшении на ее фоне числа побочных эффектов данного препарата (500–700 мг/м2 ежемесячно в течение 6–12 мес.). Однако при гранулематозе Вегенера этот режим ассоциируется с высокой частотой обострений.
5. У пациентов с почечной недостаточностью (сывороточный креатинин > 500 ммоль/л) доза циклофосфамида должна быть снижена на 25–50%.
6. Лечение циклофосфамидом следует проводить в течение не менее 1 года после достижения ремиссии.
7. Лечение циклофосфамидом ассоциируется с увеличением частоты побочных эффектов (в первую очередь, легочных инфекционных осложнений и рака мочевого пузыря при гранулематозе Вегенера), определяющих высокую инвалидизацию и смертность.
Азатиоприн – используется для поддержания ремиссии при некротизирующих
васкулитах: реже вызывает побочные эффекты, чем циклофосфамид. Оптимальная доза – 1–3 мг/кг/сут.; поддерживающая доза – 50 мг/день.
Метотрексат
1. Доза препарата – 12,5–17,5 мг в нед.
2. В сочетании с глюкокортикоидами применяется для лечения гранулематоза Вегенера без быстропрогрессирующего нефрита и тяжелого поражения легких, как правило, при непереносимости циклофосфамида или для поддержания ремиссии заболевания.
3. При артериите Такаясу применение метотрексата (17,5 мг/нед.) в сочетании с небольшими дозами глюкокортикоидов позволяет достигнуть ремиссии у 81% пациентов и предотвратить прогрессирование болезни у 50% больных, быстрее снизить дозу глюкокортикоидов и поддерживать более длительную ремиссию; низкие дозы метотрексата (7,5 мг/нед.) неэффективны.
Внутривенный иммуноглобулин – имеются наблюдения о положительном
клиническом эффекте при применения данного препарата в дозе 2 мг/кг (ежемесячно в течение 6 месяцев) в сочетании с плазмаферезом при синдроме Чарга–Стросса. При других системных некротизирующих васкулитах его эффективность не доказана.
Плазмаферез - основное показание: в составе комбинированной терапии при остром, прогрессирующем течении заболевания, проявляющемся быстропрогрессирующим нефритом (уровень креатинина более 500 мкмоль/л) и тяжелым васкулитом. В сочетании с глюкокортикоидами применяют для лечения эссенциального криоглобулинемического васкулита и узелкового полиартериита, ассоциированного с вирусом гепатита В. Применение плазмафереза у больных узелковым полиартериитом и синдромом Чарга–Стросса, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, не повышает пятилетнюю выживаемость пациентов по сравнению со стандартной терапией глюкокортикоидами и цитостатиками; применение плазмафереза для лечения гломерулонефрита при синдроме Чарга–Стросса не имеет премуществ по сравнению со стандартной терпией этого заболевания.
Комбинированная терапия системных некротизирующих васкулитов
В настоящее время в большинстве случаев при системных некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, синдром Чарга–Стросса) применяется комбинированная терапия глюкокортикоидами и цитостатиками.
Индукционная терапия (4–6 мес.): циклофосфамид 2 мг/кг/сут. в течение 1 мес. (максимально 150 мг/сут.); снизить дозу на 25 мг, если больному > 60 лет (количество лейкоцитов должно быть > 4,0x109/л) в сочетании с преднизолоном 1 мг/кг/сут. (максимально 80 мг/сут.); снижать каждую неделю до 10 мг/сут. в течение 6 мес.
Поддерживающая терапия: азатиоприн 2 мг/кг/сут. или циклофосфамид 1 мг/кг/сут. в сочетании с преднизолоном 5–10 мг/сут.
Эскалационная терапия (активное тяжелое заболевание с повышением креатинина >500 ммоль/л или с легочными геморрагиями): 7–10 процедур плазмафереза в течение 14 дней (удаление плазмы в объеме 60 мл/кг с замещением ее равным объемом 4,5–5%–ного человеческого альбумина) или пульс–терапия метилпреднизолоном (15 мг/кг/сут.), дексаметазоном (2 мг/кг) в течение 3 дней; если возраст больных < 60 лет, возможно назначение циклофосфамида в дозе 2,5 мг/кг/сут.
Мофетила микофенолат - в дозе 2 г/сут. применяют для поддержания ремиссии у больных гранулематозом Вегенера.
Циклоспорин А - в начальной дозе 5 мг/кг/сут. с последующим снижением до 2 мг/кг/сут. эффективнее колхицина в отношении подавления прогрессирования увеита при болезни Бехчета, а в дозе 2,5 мг/кг/сут. более эффективен, чем пульс–терапия циклофосфамидом. Иногда используется для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера при неэффективности других видов терапии, но его применение ограничено из–за потенциальной нефротоксичности препарата.
Лефлуномид –меются отдельные наблюдения о положительном клиническом эффекте при применении данного препарата в дозе 40 мг/сут. в сочетании с 10 мг/сут. преднизолона для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера.
Сульфаметоксазол/триметоприм – меются сообщения об использовании сульфаметоксазола/триметоприма (160/800 мг 2 раза в сутки) для поддержания ремиссии у больных гранулематозом Вегенера, в первую очередь при ограниченных формах (поражение ЛОР–органов) и в раннюю фазу заболевания; в дозе (160/800 мг 3 раза в неделю) применяется для профилактики инфекционных осложнений, вызываемых P.carinii, на фоне иммуносупрессивной терапии метотрексатом в период поддержания ремиссии заболевания. Применение препарата в качестве монотерапии или в сочетании с преднизолоном неэффективно для поддержания ремиссии при генерализованной форме гранулематоза Вегенера.
Противовирусные препараты
При наличии маркеров репликации вируса гепатита В показано назначение препаратов интерферона (реальдерон, рекомбинантный генно–инженерный интерферон–a), ламивудина в дозе 100 мг/сут. (длительностью до 6 месяцев) в сочетании с глюкокортикоидами и плазмаферезом.
Инфекция вирусом гепатита С (HCV) при криоглобулиемическом васкулите: препараты интерферон–a, рибавирин в сочетании с глюкокортикоидами, цитостатиками и плазмаферезом (в зависимости от степени тяжести состояния).
Пентоксифиллин: применяется для лечения системных васкулитов, особенно при вазоспастическом и ишемическом синдромах, поражениях кожи и почек.
Хирургическое лечение показано при наличии критических, клинически значимых (регионарная ишемия) стенозов или окклюзий магистральных артерий при атериите Такаясу, облитерирующем тромбангиите, развитии необратимых (периферическая гангрена) изменений тканей; субглоточном стенозе при гранулематозе Вегенера (механическая дилатация трахеи в сочетании с местным введением глюкокортикоидов).