E.А. Ушкалова
Кислотозависимих захворювання займають провідне місце в структурі захворюваності. Зокрема, виразковою хворобою (ЯБ) шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) у країнах Західної Європи страждають в середньому 8,2% населення, у США - від 7 до 10%, в Японії - 11%, в Індії - 25% [1 ]. У Росії, згідно з даними офіційної статистики, частка хворих з вперше виявленою ВХ ДПК за останні роки зросла з 18 до 26%, а під диспансерним наглядом з цим діагнозом знаходиться близько 3 млн осіб [1]. Симптоми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) зустрічаються у половини дорослого населення земної кулі, а ендоскопічні ознаки - у 2-10% обстежених осіб [2].
Поряд з "класичними" кислотозависимих захворюваннями, зумовленими надмірною продукцією соляної кислоти в шлунку, широко поширені опосередковані і симптоматичні розлади шлунково-кишкового тракту (ШКТ; табл. 1). Скарги на диспептичні (диспепсичні) явища пред'являють 30 - 40% населення індустріально розвинених країн [3]. Наприклад, в США печія щоденно виникає у 25 млн дорослих осіб, а двічі на тиждень її відчувають більш 50 млн людей [4]. Диспептичні явища є причиною 5% звернень до лікарів загальної медичної практики і 40 - 50% звернень до гастроентерологів [3].
Таблиця 1. Кіслотозввісімие захворювання [5]
| Клас | Представники |
| Класичні (обумовлені надмірною продукцією соляної кислоти) | ВХ шлунка; ВХ ДПК; ГЕРХ; виразка у хворих з гастрінпродуцірующей пухлиною (синдром Золлінгера-Еллісона), інші ендокринні виразки |
| Опосередковані (залежні; перебіг захворювання підтримується підвищеною продукцією кислоти в шлунку) | Гострий і хронічний панкреатит; НПЗП-гастропатії; рефлюкс-гастрит (фактором, що ушкоджує є жовчні кислоти) |
| Симптоматичні розлади шлунково-кишкового тракту | Кишкові розлади у хворих з гіперпродукцією соляної кислоти: запори, проноси, нестійкий стілець |
Першими фармакологічними засобами, які почали застосовувати для лікування кислотозалежних захворювань ще кілька століть тому, були антациди. Вони залишалися основними препаратами для лікування цих захворювань практично до середини ХХ століття, але потім були значною мірою "потіснені" препаратами нових фармакологічних груп, перш за все блокаторами H2-гістамінових рецепторів і інгібіторами протонної помпи. Однак і сьогодні антациди продовжують залишатися поширеною лікарськими засобами. Про це свідчить і кількість препаратів цієї групи, що знаходяться на фармацевтичному ринку (у Росії зареєстровано понад 30 торгових найменувань), та обсяги їхніх продажів. Наприклад, у 2003 р. обсяг аптечних продажів антацидів в Росії склав в оптових цінах 25200 тисяч дол США і збільшився у порівнянні з 2002 р. на 14% [6]. У США тільки для профілактики шлунково-кишкових побічних ефектів лікарських засобів для лікування артритів антациди застосовують приблизно 6 млн чоловік [7].
Перевагами антацидів перед препаратами інших фармакологічних груп, що використовуються для лікування кислотозалежних захворювань, є швидке купірування болю та диспепсії. Сучасні антациди володіють і рядом інших сприятливих властивостей, наприклад адсорбуючі і цитопротекторної, здатністю коригувати моторику кишечника, покращувати якість рубцювання виразки та ін
В даний час антациди застосовують переважно в наступних ситуаціях:
для зняття симптомів гастродуоденальних виразок, рефлюкс-езофагіту при самолікуванні;
як засіб проведення диференціального діагнозу ех juvantibus між кардіальним і некардіального загрудинний болями;
як засіб диференційного діагнозу ех juvantibus епігастральній виразкових і біліарних болів;
для усунення симптомів ВХ, ГЕРХ, хронічного панкреатиту в перші дні загострень до призначення стандартизованого лікування;
як лікувальний засіб, що приймається пацієнтами на вимогу (on demand) при печії, виразкових голодних болях, виразковій диспепсії і т. д. [8].
В останні роки антациди знову стали привертати увагу гастроентерологів. Зокрема, в роботах Минушкин О.М. та співавт. [9, 10] показано, що вони досить ефективні як засоби для лікування виразкової хвороби і залежно від тяжкості уражень можуть бути використані в різних хворих як у вигляді монотерапії, так і в складі комплексної терапії. Особливе місце дослідники відводять антацидами в педіатричній практиці, розглядаючи їх як засобів базисної терапії та профілактики кислотозависимих патології шлунково-кишкового тракту у дітей. При цьому слід підкреслити, що висновки Минушкин О.М. та співавт. грунтуються на аналізі застосування сучасних алюміній / магній містять антацидів, перш за все Маалокс.
Фармакологічні властивості ряду сучасних антацидів дозволяють вважати їх препаратами вибору для лікування і профілактики рефлюкс-гастриту і з успіхом застосовувати при ГЕРХ і кислотозалежних захворюваннях, що протікають з порушенням моторики кишечника. Однак, щоб досягти сприятливих результатів лікування, необхідно правильно вибрати антацидний препарат з урахуванням його фармакологічних властивостей і особливостей конкретного пацієнта. Провідне місце в лікуванні кислотозалежних захворювань у дорослих і дітей належить одному з найбільш поширеною в світі комбінованих антацидів - Маалокс.
Механізм дії та основні фармакологічні властивості антацидів
Механізм дії антацидів полягає в безпосередній взаємодії з соляною кислотою в шлунку, що приводить до її інактивації. Їх основними фармакологічними властивостями є зниження протеолітичних властивостей шлункового соку, зменшення дратівної дії соляної кислоти на слизову оболонку шлунка, підвищення внутрішньошлункового рН до 4,0-5,0. Підвищення рН в шлунку супроводжується зниженням активності ряду протеолітичних ферментів і ослабленням дії агресивних чинників. Воно сприяє також підвищення тонусу нижнього стравохідного сфінктера, що має значення при гастроезофагеальним рефлюксі [11, 12].
Сила дії антацидних препаратів визначається їх кислотонейтралізуючої активністю (КНА), яка виражається в мілліеквівалентах (кількість 1N соляної кислоти, титруемой до рН 3,5 певною дозою препарату за встановлений час). КНА різних антацидів варіюється в широких межах. Вона вважається низькою, якщо становить менше 200 мекв / добу; середньої - в діапазоні 200-400 мекв / суг і високою - понад 400 мекв / сут. Збільшення показників КНА більше 600 мекв / добу не призводить до посилення антацидного ефекту [12].
Швидкість настання антацидного ефекту визначається швидкістю розчинення препаратів. Швидкий розвиток буферного ефекту характерно насамперед для натрію гідрокарбонату, кальцію карбонату, а також гідроксиду магнію, досить легко розчиняється в шлунку. Швидкість і тривалість дії монокомпонентних антацидів представлені в табл. 2.
Таблиця 2. Швидкість настання і тривалість дії монокомпонентних антацидів [13]
| Препарат | Швидкість настання ефекту | Тривалість дії |
| Натрію гідрокарбонат | Висока | Короткочасна |
| Кальцію карбонат | Висока | Середня |
| Магнію гідроксид | Висока | Середня |
| Магнію трисиликат | Низька | Тривала |
| Алюмінію гідроксид | Низька | Тривала |
Швидкість настання ефекту залежить і від лікарської форми: суспензії зазвичай розчиняються швидше, ніж тверді лікарські форми, а на тривалість дії антацидів істотно впливає швидкість їх евакуації зі шлунка, яка визначається в свою чергу наявністю або відсутністю їжі в шлунку. Антацидний препарат, прийнятий через годину після їжі, довше затримується в шлунку і надає найбільш тривалий ефект.
Класифікація антацидів і загальна характеристика монокомпонентних препаратів
В основу класифікації антацидів покладена їх здатність до всмоктування. Всмоктуються антациди можуть надавати системні ефекти, невсасивающіеся - діють переважно в ШКТ. Слід зазначити, що такий підрозділ антацидів щодо умовно і грунтується на ступені всмоктування, тому деякі препарати (наприклад, кальцію карбонат і магнію оксид) різні автори включають в різні групи.
Добре всмоктуються в шлунково-кишкового тракту антацидами безумовно є натрію гідрокарбонат (натрію бікарбонат, питна сода). Зазвичай до групи всмоктуються антацидів відносять і кальцію карбонат осаджений, який абсорбується приблизно на 10%, у зв'язку з чим при його застосуванні існує досить великий ризик розвитку системних ефектів.
Найбільш привабливим властивістю натрію гідрокарбонату є швидке настання ефекту, але тривалість дії препарату дуже коротка. Протягом 15-20 хвилин він призводить до збільшення внутрішньошлункового рН до 7 і вище, що викликає розвиток синдрому віддачі з вторинним підвищенням секреції соляної кислоти. Посиленню секреції кислоти сприяє і виділення в процесі реакції нейтралізації вуглекислого газу, розтягуючого стінки шлунка і викликає больовий синдром. У хворих з глибоким виразковим дефектом розтягнення стінок шлунку загрожує перфорацією. Вуглекислий газ викликає також відрижку і метеоризм - побічні ефекти, особливо небажані для хворих на ГЕРХ.
Системна дія натрію гідрокарбонату може проявлятися розвитком алкалозу, клінічними ознаками якого є слабість, головний біль, погіршення апетиту, нудота, блювота, біль у животі, спазми м'язів і судоми. Ризик алкалозу особливо високий у пацієнтів з порушенням функції нирок. На тлі алкалозу може розвиватися гіпокаліємія. Крім того, гідрокарбонат натрію призводить до ощелачиванию сечі і сприяє утворенню фосфатних каменів. Він також негативно впливає на водноелектролітний обмін: 2 г гідрокарбонату затримують в організмі стільки ж рідини, скільки і 1,5 г хлориду натрію, у зв'язку з чим у пацієнтів похилого віку з серцево-судинною патологією при його застосуванні можливе підвищення артеріального тиску, посилення набряків і наростання ознак серцевої недостатності [14].
Кальцію гідрокарбонат взаємодіє з соляною кислотою повільніше, ніж натрію гідрокарбонат. У результаті взаємодії виділяється також вуглекислий газ. Крім того, іони кальцію роблять пряму стимулюючу дію на секрецію гастрину клітинами слизової оболонки шлунку і в результаті стимулюють вторинну секрецію соляної кислоти ще більшою мірою, ніж натрію гідрокарбонат. При тривалому прийомі всмоктуванню підлягає приблизно 10% прийнятого кальцію гідрокарбонату, що може призвести до розвитку гіперкальціємії, особливо у хворих з порушеною функцією нирок. При тривалому застосуванні кальцію гідрокарбонату можливий розвиток запорів і утворення каменів у нирках. Гіперкальціємія також пригнічує продукцію паратгормону, викликаючи затримку виведення фосфору і накопичення фосфату кальцію, що веде в свою чергу до кальцифікації тканин і розвитку нефрокальциноза. При застосуванні кальцію гідрокарбонату може розвиватися алкалоз. Сумісний прийом кальційвмісних антацидів з молоком сприяє розвитку "молочно-лужного" синдрому, ознаками якого є гіперкальціємія, транзиторна азотемія, нудота, блювання, поліурія та психічні порушення [15].
Поряд з монокомпонентні препаратами до всмоктуються антацидами відносять:
суміш Бурже (сірчанокислий натрій, фосфорнокислий натрій, натрію бікарбонат);
суміш Ренін (кальцію карбонат + магнію карбонат);
суміш Тамса (кальцію карбонат + магнію карбонат).
З-за великої кількості побічних ефектів всмоктуються антациди практично втратили своє клінічне значення і застосовуються населенням переважно для самолікування.
Група невсасивающіеся антацидів включає перш за все препарати алюмінію і магнію. Основний механізм дії невсасивающіеся антацидів пов'язаний з адсорбцією соляної кислоти, тому їх ефект розвивається повільніше, ніж у всмоктуються препаратів, але триває довше - 2,5-3 години. Вони перевершують всмоктуються антацидні засоби і по буферної (нейтралізуючу) ємності. Невсасивающіеся антациди мають додаткові сприятливими властивостями:
вони можуть адсорбувати пепсин, сприяючи зменшенню протеолітичної активності шлункового соку;
пов'язують лізолецітін і жовчні кислоти, що надають шкідливу дію на слизову шлунка;
мають обволакивающим дією.
Результати численних досліджень свідчать про те, що невсасивающіеся антациди мають цитопротекторної дією, пов'язаних з підвищенням вмісту простагландинів у слизовій оболонці шлунка, стимуляцією секреції бікарбонатів, збільшенням вироблення глікопротеїнів шлункового слизу. Вони здатні оберігати ендотелії капілярів підслизового шару від ушкоджувальної дії ульцерогенних речовин, покращувати процеси регенерації епітеліальних клітин і стимулювати розвиток мікроциркуляторного русла слизової оболонки шлунка [16].
При застосуванні алюминийсодержащих препаратів слід пам'ятати про потенційну небезпеку серйозних побічних ефектів. У тонкій кишці вони можуть утворювати нерозчинні солі фосфату алюмінію, приводячи до порушення всмоктування фосфатів та розвитку гипофосфатемии, що виявляється нездужанням і м'язовою слабкістю. Виражений дефіцит фосфатів викликає остеомаляцію і остеопороз. Гіпофосфатемія сприяє посиленню всмоктування кальцію, розвитку гіперкальціємії, гіперкальціурії і утворення кальцієвих каменів.
Тривале застосування алюминийсодержащих антацидів та / або їх використання у високих дозах можуть викликати інтоксикацію, що супроводжується ураженням кісткової тканини, головного мозку і розвитком нефропатії. Припускають, що алюміній порушує безпосередньо мінералізацію кісткової тканини, надає токсичну дію на остеобласти, впливає на функцію паращитовидних залоз і пригнічує синтез активного метаболіту вітаміну D3-1 ,25-дигидрооксихолекальциферола [17]. Накопичення алюмінію в мембранах клубочків нирок може викликати розвиток ниркової недостатності або її посилення.
Найбільш важким ускладненням алюминийсодержащих препаратів є енцефалопатія за типом Альцгеймера. Важкі побічні ефекти можуть носити незворотній характер, особливо у дітей, передусім новонароджених, та осіб похилого віку. Ризик виникнення важких побічних ефектів виникає при концентрації алюмінію в крові більше 100 мкг / мл.
При застосуванні у рекомендованих дозах найбільш частим побічним ефектом алюмінію гідроксиду та карбальдрата є запор, пов'язаний з пригніченням моторики кишечника.
Вираженими антацидними властивостями володіє ряд сполук магнію. Найбільш висока КНА характерна для магнію оксиду та магнію гідроксиду. Магнийсодержащем антациди не викликають вторинної гіперсекреції шлункового соку і не порушують кислотно-лужної рівноваги. Іони магнію посилюють секрецію холецистокініну, стимулюючого перистальтику кишечника, і підвищують осмотичний тиск в його просвіті, тому всі магнийсодержащем антациди надають послаблювальну дію. У хворих з нирковою недостатністю при їх застосуванні можливий розвиток нефрологічних та серцево-судинних порушень.
Слабкими антацидними властивостями володіють також препарати вісмуту (вісмуту субцитрат колоїдний, вісмуту субнитрата тощо) і алюмінієва сіль октасульфата сахарози (сукральфат). Вісмуту субцитрат колоїдний і сукралфат застосовуються як обволікаючий коштів, а вісмуту субнитрата входить до складу змішаних препаратів антацидів (див. нижче).
Комбіновані і змішані препарати антацидів
В даний час найбільш широке застосування отримали комбіновані препарати антацидів, що містять два або більша кількість активних компонентів. Раціональні фіксовані комбінації антацидів дозволяють варіювати швидкість настання терапевтичного ефекту і тривалість дії, а також зменшувати кількість побічних ефектів і покращувати переносимість [18].
Поряд з комбінованими антацидами виділяють змішані препарати, які додатково містять солі вісмуту і речовини рослинного походження [12]. Вісмуту субнитрата, або нітрат основний, має в'яжучу та антибактеріальну дію, ромашка і фенхель - антисептичний і протизапальний; солодка - гастропротекторну; рутин і келлин - протизапальну (келлин також має спазмолітичні властивості); порошок кори крушини - попускає, порошок кореневища аїру покращує травлення. В даний час препарати цієї групи значною мірою поступилися позиції комбінованим антацидами, однак іноді вони застосовуються у поєднанні.
Клінічна фармакологія маалокс
Саме широке застосування набули комбіновані препарати антацидів, що містять гідроокис алюмінію та магнію. До числа найбільш добре збалансованих комбінацій відноситься Маалокс [17]. Він є одним з найбільш добре вивчених і часто вживаних антацидів як у всьому світі, так і в Росії [6].