ГОУ ВПО НіжГМА Росздраве
МЛПУ ДКБ № 10
РЕФЕРАТ
Клінічна фармакологія ГКС для перорального застосування
Виконала
лікар-інтерн МЛПУ ДКБ № 10
Плесовской Антоніна Борисівна
План
Введення
1. Основні представники
2. Дексаметазон
· Фармдействіе
· Фармакокінетика
· Свідчення
· Протипоказання
· Режим дозування
· Особливі вказівки
· Взаємодії
Висновки
Введення
Глюкокортикоїди мають потужний иммунорегулирующим дією. Вони пригнічують активність клітин лімфоїдного ряду, гальмують дозрівання та диференціювання як Т-, так і B-субпопуляцій лімфоцитів, викликають апоптоз лімфоїдних клітин і тим самим знижують кількість лімфоцитів в крові. Глюкокортикоїди також гальмують продукцію антитіл B-лімфоцитами і плазматичними клітинами, зменшують продукцію лімфокінів і цитокінів різними імунокомпетентними клітинами, пригнічують фагоцитарну активність лейкоцитів.
Разом з тим ефекти глюкокортикоїдів на імунну систему неоднозначні. Прояв імуностимулюючої або імуносупресивної ефекту залежить від концентрації глюкокортикоїдного гормону в крові. Справа в тому, що субпопуляція T-супресорів значно більш чутлива до гнітючого впливу низьких концентрацій глюкокортикоїдів, ніж субпопуляції T-хелперів і T-кілерів, а також B-клітини. Таким чином, у порівняно низьких концентраціях глюкокортикоїди чинять швидше імуностимулюючу дію, зрушуючи співвідношення T-хелпер/Т-супрессор в бік переважання Т-хелперної активності. У більш високих концентраціях глюкокортикоїди надають імуносупресивну дію, причому інтенсивність імуносупресії прямо пропорційна концентрації в крові і росте практично лінійно аж до рівнів, в 100 разів перевищують фізіологічні.
Глюкокортикоїди посилюють нейтрофілопоез і підвищують вміст нейтрофільних гранулоцитів в крові. Вони також підсилюють відповідь нейтрофільного паростка кісткового мозку на ростові фактори G-CSF і GM-CSF і на інтерлейкіни, зменшують шкідливу дію променевої та хіміотерапії злоякісних пухлин на кістковий мозок і ступінь спричиненої цими діями нейтропенії. Завдяки цьому ефекту глюкокортикоїди широко застосовуються в медицині при нейтропенія, викликаних хіміотерапією і радіотерапією, і при лейкозах і лімфопроліферативних захворюваннях.
Глюкокортикоїди пригнічують еозінофілопоез і викликають апоптоз зрілих еозинофілів крові, і тим самим знижують вміст еозинофілів в крові аж до повної анеозинофілією (відсутності у пробі крові еозинофільних лейкоцитів).
Глюкокортикоїди також надають могутню протизапальну дію. Вони гальмують активність різних руйнують тканини ферментів - протеаз і нуклеаз, матриксних металлопротеиназ, гіалуронідази, фосфоліпазу А 2 і ін, гальмують синтез простагландинів, кінінів, лейкотрієнів та інших медіаторів запалення з арахідонової кислоти. Вони також знижують проникність тканинних бар'єрів і стінок судин, гальмують ексудацію у вогнище запалення рідини і білка, міграцію лейкоцитів у вогнище (хемотаксис) і проліферацію сполучної тканини у вогнищі, стабілізують клітинні мембрани, гальмують перекисне окислення ліпідів, освіта в осередку запалення вільних радикалів і багато інші процеси, які відіграють роль у здійсненні запалення.
Також глюкокортикоїдів властиво потужне протиалергічну дію. Воно також здійснюється багатьма різними механізмами: зниженням продукції IgE-імуноглобулінів, підвищенням гістамін-зв'язує (гістамінопексіческой) здатності крові, стабілізацією мембран тучних клітин та зменшенням вивільнення з них медіаторів алергії, зниженням чутливості периферичних тканин до гістаміну і серотоніну з одночасним підвищенням чутливості до адреналіну і ін антистресові і протишокову дію.
Глюкокортикоїди мають потужну антистресову, протишокову дію. Їх рівень у крові різко підвищується при стресі, травмах, крововтратах, шокових станах. Підвищення їх рівня при цих станах є одним з механізмів адаптації організму до стресу, крововтраті, боротьби з шоком і наслідками травми. Глюкокортикоїди підвищують системний артеріальний тиск, підвищують чутливість міокарда і стінок судин до катехоламінів, запобігають десенсітізацію рецепторів до катехоламінів при їх високому рівні. Крім того, глюкокортикоїди також стимулюють еритропоез у кістковому мозку, що сприяє більш швидкому заповненню крововтрати.
Вплив на обмін речовин
Глюкокортикоїди підвищують рівень глюкози в крові, збільшують глюконеогенез з амінокислот у печінці, гальмують захоплення та утилізацію глюкози клітинами периферичних тканин, пригнічують активність ключових ферментів гліколізу, підвищують синтез глікогену в печінці і скелетних м'язах, підсилюють катаболізм білків і зменшують їх синтез, підвищують синтез і відкладення жирів в підшкірній жировій клітковині й інших тканинах.
Крім того, глюкокортикоїди надають також певне мінералокортикоїдної дію - сприяють затримці катіона натрію, аніону хлору і води, посилення виведення катіонів калію і кальцію.
Взаємовідносини з іншими гормонами
Глюкокортикоїди знижують секрецію печінкою соматомедину і інсуліноподібний фактор росту у відповідь на соматотропін, знижують чутливість периферичних тканин до соматомедину і соматотропіну, тим самим гальмуючи анаболічні процеси та лінійний ріст. Також глюкокортикоїди знижують чутливість тканин до гормонів щитовидної залози і статевих гормонів.
Глюкокортикоїди є потужними контрінсулярних гормонами, знижують чутливість тканин до інсуліну. Підвищення секреції глюкокортикоїдів у відповідь на гіпоглікемію або у відповідь на гіперінсулінемію при нормальному рівні глюкози крові є одним з фізіологічних механізмів швидкої корекції гіпоглікемії або запобігання гіпоглікемії при гіперінсулінемії.
Основні представники:
Дексаметазон
Дексон
Медрол
Метипред
Преднізолон "Хафслунд Нікомед"
Берлікорт
Кеналог
Полькортолон
Преднізолон
Дексамед
Торгові назви: Веро-Дексаметазон, Дексавен, дексазон, Дексакорт, Дексамед, Дексаметазон-Ленс, Дексаметазон, Дексаметазон Нікомед, Дексаметазону таблетки 0.0005 р ., Дексаметазону фосфату динатрієва сіль, Дексапос, Дексон, Максідекс, Офтан, Дексаметазон.
Міжнародна назва: Дексаметазон.
Лікарська форма: таблетки.
Хімічна назва: (11бета, 16альфа)-9-фтор-11 ,17,21-тригідрокси-16-метілпрегна-1 ,4-диен-3 ,20-діон.
Фармакологічна дія:
Синтетичний глюкокортикостероїд-метилірованої похідне фторпреднізолона. Надає протизапальну, антиалергічну, десенсибілізуючу, протишокову, антитоксичну, імунодепресивну дію. Взаємодіє зі специфічними цитоплазматичними рецепторами і утворює комплекс, що проникає в ядро клітини та стимулює синтез мРНК; остання індукує утворення білків, у т.ч. ліпокортину, опосередковуючи клітинні ефекти. Ліпокортинів пригнічує фосфоліпазу А2, пригнічує либерацию арахідонової кислоти та інгібує біосинтез ендоперекісей, Pg, лейкотрієнів, сприяють процесам запалення, алергії та ін Білковий обмін: зменшує кількість білка в плазмі (за рахунок глобулінів) з підвищенням коефіцієнта альбумін / глобулін, підвищує синтез альбумінів у печінки і нирках, посилює катаболізм білка у м'язовій тканині. Ліпідний обмін: підвищує синтез вищих жирних кислот і тригліцеридів, перерозподіляє жир (накопичення жиру переважно в області плечового поясу, обличчя, живота), призводить до розвитку гіперхолестеринемії. Вуглеводний обмін: збільшує абсорбцію вуглеводів з шлунково-кишкового тракту, підвищує активність глюкозо-6-фосфатази, що призводить до підвищення надходження глюкози з печінки в кров, підвищує активність фосфоэнолпируваткарбоксилазы і синтез амінотрансфераз, що призводять до активації глюконеогенезу. Антагоністичну дію по відношенню до вітаміну D: "вимивання" кальцію з кісток і підвищення його ниркової екскреції. Протизапальний ефект пов'язаний з пригніченням вивільнення еозинофілами медіаторів запалення; індукуванням освіти ліпокортинів і зменшення кількості тучних клітин, що виробляють гіалуронову кислоту; із зменшенням проникності капілярів; стабілізацією клітинних мембран і мембран органел (особливо лізосомальних). Антиалергічний ефект обумовлений зниженням кількості циркулюючих еозинофілів, що призводить до зниження виділення медіаторів негайної алергії; знижує вплив медіаторів алергії на ефекторні клітини. Імунодепресивний ефект обумовлений гальмуванням вивільнення цитокінів (інтерлейкінів-1, 2; гамма-інтерферону) з лімфоцитів і макрофагів. Пригнічує синтез і секрецію АКТГ і вдруге - синтез ендогенних глюкокортикостероїдів. Особливість дії - значне інгібування функції гіпофіза і практично повна відсутність мінералокортікостероідной активності. Дози 1-1.5 мг / добу пригнічують кору надниркових залоз; біологічний Т1 / 2 - 32-72 год (тривалість пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-кіркова речовина надниркових залоз). За силою глюкокортикоїдної активності 0.5 мг дексаметазону відповідають приблизно 3.5 мг преднізону (або преднізолону), 15 мг гідрокортизону або 17.5 мг кортизону.
Фармакокінетика:
Після прийому всередину швидко і повністю всмоктується, час досягнення Cmax - 1-2 ч. У крові зв'язується (60-70%) зі специфічним білком-переносником - транскортином. Легко проходить через гістогематичні бар'єри (у т.ч. через гематоенцефалічний бар'єр і плацентарний). Метаболізується в печінці (в основному шляхом кон'югації з глюкуроновою та сірчаною кислотами) до неактивних метаболітів. Виводиться з сечею (невелика частина - лактуючим залозами). Т1 / 2 - 3-5 год, біологічний період напіввиведення - до 36 годин
Показання: Хвороба Аддісона-Бірмера (зазвичай - у поєднанні з мінералокортикоїдами); первинна і вторинна недостатність надниркових залоз, тиреоїдит, гіпотиреоз, вроджений адреногенітальний синдром. Диференціальна діагностика синдрому та хвороби Кушинга, проведення проби при диференціальній діагностиці гіперплазії (гіперфункції) і пухлин кори надниркових залоз. Хвороби сполучної тканини: інволюційний поліартрит, суглобовий ревматизм, ревматичний кардит, ревматоїдний (включаючи ювенільний) поліартрит, псоріатичний артрит, запальні та дегенеративні захворювання суглобів (артрити, спондиліт, синовіт, тендосиновіїті, бурсит, тендовагініт, епікондиліт, остеоартроз, анкілозуючий спондилоартрит та ін ).
Алергічні захворювання: алергічний риніт, контактний дерматит, атопічний дерматит, сироваткова хвороба, алергічні та анафілактоїдні реакції, в т.ч. викликані ЛЗ, мультиформна ексудативна еритема. Шкірні хвороби: псоріаз, себорейний дерматит, ексфоліативний дерматит, пемфігус, гостра екзема (на початку лікування) гостра еритродермія, грибоподібний мікоз, пухирчатка, Колагенози: дерматоміозит, склеродермія, ВКВ, вузликовий періартеріїт. Хвороби органів дихання: бронхіальна астма, саркоїдоз, синдром Леффлера, бериліоз; туберкульоз (гострий і дисемінований, з ураженням мозкових оболонок - спільно з протитуберкульозними препаратами), аспіраційний пневмоніт, гранулематоз легенів. Хвороби крові: ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, вторинна тромбоцитопенія, лейкопенія, аутоімунна гемолітична анемія, еритроцитопенія, аплазія і гіпоплазія кісткового мозку, гострі та хронічні лейкози, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), лімфосаркома. Нефротичний синдром, важкі інфекційні захворювання (при обов'язковому поєднанні з антибіотиками), розсіяний склероз, неспецифічний виразковий коліт, гепатит, термінальний ілеїт, негнійний і алергічні захворювання очей, запальні процеси після травм ока та операцій, прогресуюча офтальмопатія, злоякісні захворювання з гіперкальціємією, гіпертрихоз, синдром Шофард-Стіла, набряк головного мозку (починається з парентерального застосування).
Протипоказання:
Гіперчутливість, генералізовані мікози, туберкульоз (активна форма), гострі вірусні інфекції (у т.ч. герпетичні захворювання), інфекційні ураження суглобів та навколосуглобових м'яких тканин, ожиріння III-IV ст., Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, дивертикуліт, нещодавно створений анастомоз кишечнику, гостра ниркова недостатність, гостра печінкова недостатність, генералізований остеопороз, міастенія, застійна серцева недостатність, неконтрольована артеріальна гіпертензія, тромбози, цукровий діабет, психічні захворювання, відкритокутова глаукома, гіпоальбумінемія, синдром Іценко-Кушинга, лімфаденіт; гострі психози, судомні стани; період за 8 тижнів. до і протягом 2 тижнів. після профілактичної імунізації, СНІД, вагітність (особливо I триместр) і період лактації. (Перераховані протипоказання є відносними).
Режим дозування:
Всередину, в індивідуально підібраних дозах, величина яких визначається видом захворювання, ступенем його активності та характером відповіді хворого. Середня добова доза - 0.75-9 мг. У важких випадках можуть застосовуватися і великі дози, розділені на 3-4 прийоми. Максимальна добова доза - звичайно 15 мг. Після досягнення терапевтичного ефекту дозу поступово зменшують (звичайно на 0.5 мг в 3 дні) до підтримуючої - 2-4.5 мг / сут. Мінімально ефективна доза - 0.5-1 мг / сут. Дітям (залежно від віку) призначають 0.0833-0.3333мг/кг або 0.0025-0.01 мг / кв.м / добу в 3-4 прийоми. Тривалість застосування дексаметазону залежить від характеру патологічного процесу та ефективності лікування та становить від декількох днів до декількох місяців і більше. Лікування припиняють поступово (в кінці призначають кілька ін'єкцій кортикотропіну). При бронхіальній астмі, ревматоїдному артриті, виразковому коліті - 1.5-3 мг / добу; при ВКВ - 2-4.5 мг / добу; при онкогематологічних захворюваннях - 7.5-10 міліграм. Для лікування гострих алергічних захворювань доцільно комбінувати парентеральне і пероральне введення: перший день - 4-8 мг парентерально; другий день - всередину, 4 мг 3 рази на день; третій, четвертий день - всередину, 4 мг 2 рази на день, а п'ятий, шостий день - 4 мг на добу, всередину; сьомий день - відміна препарату. Діагностичний тест з дексаметазоном - диференціальна діагностика синдрому та хвороби Кушинга: прийом 1 мг всередину в 23 год; забір крові для визначення вмісту кортизолу в 8 ч. Для отримання більш достовірних результатів 0.5 мг дексаметазону призначається кожні 6 годин протягом 48 годин, в наступні 24 год проводять збір сечі для визначення вмісту 17-гідроксикортикостероїдів. Для придушення секреції кортизолу у хворих на хворобу Кушинга (гіперсекреція АКТГ гіпофізом) використовують тест з прийомом 2 мг дексаметазону кожні 6 годин протягом 48 годин, в наступні 24 год проводять збір сечі для визначення вмісту 17-гідроксикортикостероїдів.
Побічні ефекти:
Нудота, блювота, брадикардія, аритмії, зупинка серця, затримка натрію, набряки, серцева недостатність (посилення), гіпокаліємія, підвищення артеріального тиску; м'язова слабкість, стероїдна міопатія, зниження м'язової маси, остеопороз, в окремих випадках - асептичний некроз головки стегнової кістки, компресійні переломи хребців, патологічні переломи трубчастих кісток, міокардіодистрофія; стероїдні виразки шлунково-кишкового тракту, кровотеча з виразок, перфорація стінки кишечнику, панкреатит (особливо у хворих, що зловживають алкоголем), гепатомегалія, стероїдний васкуліт; уповільнення загоєння ран, витончення шкіри, пітливість, гіперемія шкіри обличчя, петехії, екхімоз, стриї, вугрі; епілепсія, судоми, порушення секреції статевих гормонів (порушення менструального циклу, гірсутизм, імпотенція); синдром Іценко-Кушинга, уповільнення росту дітей, гіперглікемія (аж до розвитку стероїдного діабету), гірсутизм; розвиток субкапсулярної катаракти , підвищення внутрішньоочного тиску, стероїдний екзофтальм, порушення азотного обміну, катаболічну дію; гіперкоагуляція, тромбоемболія, збільшення маси тіла, гіперліпопротеїнемія; булімія, підвищена стомлюваність, імунодепресія, ізменєїе настрою, психози, підвищення внутрішньочерепного тиску, безсоння, психічні розлади, запаморочення, головний біль , частіше виникнення інфекцій і вага їх перебігу, атрофія кори надниркових залоз і надниркова недостатність, особливо під час стресу (при травмі, хірургічній операції, супутніх захворюваннях), рідко - алергічні реакції (висип, свербіж). Передозування. Симптоми: можливе посилення описаних побічних ефектів. У цьому випадку дозу препарату слід зменшити або тимчасово його скасувати. Лікування симптоматичне, при синдромі Іценко-Кушинга - призначення аміноглутетіміда.
Особливі вказівки:
Перед початком лікування хворий повинен бути обстежений на предмет виявлення можливих протипоказань. Клінічне обстеження повинне включати дослідження ССС, рентгенологічне дослідження легенів, дослідження шлунка та дванадцятипалої кишки; системи сечовиділення, органів зору. До початку і під час проведення стероїдної терапії необхідно контролювати загальний аналіз крові, глікемію і глікозурію, вміст електролітів у плазмі крові. Призначаючи дексаметазон при інтеркурентних інфекціях, септичних станах і туберкульозі, необхідно одночасно проводити лікування бактерицидними антибіотиками. При щоденному застосуванні до 5 міс. лікування розвивається атрофія кори надниркових залоз. Може маскувати деякі симптоми інфекцій; під час лікування марно проводити імунізацію. При раптовій відміні, особливо у разі попереднього застосування високих доз, виникає синдром відміни ГКС (не обумовлений гіпокортицизм): анорексія, нудота, загальмованість, генералізовані м'язево-скелетні болі, загальна слабкість. Після скасування протягом декількох місяців зберігається відносна недостатність кори надниркових залоз. Якщо в цей період виникають стресові ситуації, призначають (за свідченнями) на час ГКС, при необхідності в поєднанні з мінералокортікостероідамі. У дітей під час тривалого лікування необхідне ретельне спостереження за динамікою росту та розвитку. Дітям, які в період лікування знаходилися у контакті з хворими на кір або вітряну віспу, профілактично призначають специфічні імуноглобуліни. У I триместрі, в період лактації призначають тільки за життєвими показаннями, з урахуванням очікуваного лікувального ефекту і негативного впливу на плід. При тривалій терапії в період вагітності - порушення росту плода. У III триместрі вагітності - небезпека виникнення атрофії кори надниркових залоз у плода, що може зажадати проведення замісної терапії у новонародженого. Під час лікування дексаметазоном (особливо, тривалого) необхідне спостереження окуліста, контроль артеріального тиску і водно-електролітного балансу, а також картини периферичної крові і рівня глікемії. З метою зменшення побічних явищ можна призначати анаболічні стероїди, антациди, а також збільшити надходження K + в організм (дієта, препарати K +). Їжа повинна бути багатою калієм, білками, вітамінами, з вмістом невеликої кількості жирів, вуглеводів і солі.
Взаємодія:
Погіршує переносимість серцевих глікозидів (через дефіцит K +), посилює виведення K + діуретиками, що збільшує ризик розвитку аритмій і гіпокаліємії. Знижує ефективність інсуліну та пероральних гіпоглікемічних препаратів, гіпотензивних засобів і непрямих антикоагулянтів. Рифампіцин, фенітоїн, барбітурати, соматотропін та антациди послаблюють дію дексаметазону; гормональні контрацептиви посилюють. НПЗП підвищують ризик виникнення ерозивно-виразкових уражень і кровотеч з шлунково-кишкового тракту. Знижує концентрацію в плазмі крові саліцилатів та празіквантел. Появі гірсутизму та вугрів сприяє одночасне застосування ін стероїдних гормональних препаратів - андрогенів, естрогенів, пероральних контрацептивів та стероїдних анаболіків. Ризик розвитку катаракти підвищується при застосуванні на фоні ГКС, антипсихотичних засобів (нейролептиків), букарбан і азатіоприну. Одночасне призначення з м-холіноблокаторами (включаючи антигістамінні препарати, трициклічні антидепресанти) і нітратами сприяє розвитку глаукоми. При одночасному застосуванні з живими противірусними вакцинами і на фоні інших видів імунізацій збільшує ризик активації вірусів та розвитку інфекцій. Послаблює антикоагулянтну активність кумаринів, диуретическую - сечогінних, імунотропних - вакцинації (пригнічує антитілоутворення). Натрійсодержащіе препарати або добавки посилюють ймовірність набряків і підвищення артеріального тиску. Амфотерицин В та інгібітори карбоангідрази збільшують ризик розвитку серцевої недостатності і остеопорозу.
Висновки
· Ефекти глюкокортикостероїдів на імунну систему неоднозначні
· Глюкокортикоїди посилюють нейтрофілопоез
· Глюкокортикоїди пригнічують еозінофілопоез
· Глюкокортикоїди мають потужну протизапальну дію
· Глюкокортикоїдів властиво потужне протиалергічну дію
· Глюкокортикоїди мають потужну антистресову, протишокову дію
· Підвищують системний артеріальний тиск
· Стимулюють еритропоез
· Глюкокортикоїди підвищують рівень глюкози в крові
· Сприяють затримці катіона натрію, аніону хлору і води, посилення виведення катіонів калію і кальцію.
Література
· Http://ru.wikipedia.org/wiki/ГКС
· Http://www.medarena.ru
МЛПУ ДКБ № 10
РЕФЕРАТ
Клінічна фармакологія ГКС для перорального застосування
Виконала
лікар-інтерн МЛПУ ДКБ № 10
Плесовской Антоніна Борисівна
План
Введення
1. Основні представники
2. Дексаметазон
· Фармдействіе
· Фармакокінетика
· Свідчення
· Протипоказання
· Режим дозування
· Особливі вказівки
· Взаємодії
Висновки
Введення
Глюкокортикоїди мають потужний иммунорегулирующим дією. Вони пригнічують активність клітин лімфоїдного ряду, гальмують дозрівання та диференціювання як Т-, так і B-субпопуляцій лімфоцитів, викликають апоптоз лімфоїдних клітин і тим самим знижують кількість лімфоцитів в крові. Глюкокортикоїди також гальмують продукцію антитіл B-лімфоцитами і плазматичними клітинами, зменшують продукцію лімфокінів і цитокінів різними імунокомпетентними клітинами, пригнічують фагоцитарну активність лейкоцитів.
Разом з тим ефекти глюкокортикоїдів на імунну систему неоднозначні. Прояв імуностимулюючої або імуносупресивної ефекту залежить від концентрації глюкокортикоїдного гормону в крові. Справа в тому, що субпопуляція T-супресорів значно більш чутлива до гнітючого впливу низьких концентрацій глюкокортикоїдів, ніж субпопуляції T-хелперів і T-кілерів, а також B-клітини. Таким чином, у порівняно низьких концентраціях глюкокортикоїди чинять швидше імуностимулюючу дію, зрушуючи співвідношення T-хелпер/Т-супрессор в бік переважання Т-хелперної активності. У більш високих концентраціях глюкокортикоїди надають імуносупресивну дію, причому інтенсивність імуносупресії прямо пропорційна концентрації в крові і росте практично лінійно аж до рівнів, в 100 разів перевищують фізіологічні.
Глюкокортикоїди посилюють нейтрофілопоез і підвищують вміст нейтрофільних гранулоцитів в крові. Вони також підсилюють відповідь нейтрофільного паростка кісткового мозку на ростові фактори G-CSF і GM-CSF і на інтерлейкіни, зменшують шкідливу дію променевої та хіміотерапії злоякісних пухлин на кістковий мозок і ступінь спричиненої цими діями нейтропенії. Завдяки цьому ефекту глюкокортикоїди широко застосовуються в медицині при нейтропенія, викликаних хіміотерапією і радіотерапією, і при лейкозах і лімфопроліферативних захворюваннях.
Глюкокортикоїди пригнічують еозінофілопоез і викликають апоптоз зрілих еозинофілів крові, і тим самим знижують вміст еозинофілів в крові аж до повної анеозинофілією (відсутності у пробі крові еозинофільних лейкоцитів).
Глюкокортикоїди також надають могутню протизапальну дію. Вони гальмують активність різних руйнують тканини ферментів - протеаз і нуклеаз, матриксних металлопротеиназ, гіалуронідази, фосфоліпазу А 2 і ін, гальмують синтез простагландинів, кінінів, лейкотрієнів та інших медіаторів запалення з арахідонової кислоти. Вони також знижують проникність тканинних бар'єрів і стінок судин, гальмують ексудацію у вогнище запалення рідини і білка, міграцію лейкоцитів у вогнище (хемотаксис) і проліферацію сполучної тканини у вогнищі, стабілізують клітинні мембрани, гальмують перекисне окислення ліпідів, освіта в осередку запалення вільних радикалів і багато інші процеси, які відіграють роль у здійсненні запалення.
Також глюкокортикоїдів властиво потужне протиалергічну дію. Воно також здійснюється багатьма різними механізмами: зниженням продукції IgE-імуноглобулінів, підвищенням гістамін-зв'язує (гістамінопексіческой) здатності крові, стабілізацією мембран тучних клітин та зменшенням вивільнення з них медіаторів алергії, зниженням чутливості периферичних тканин до гістаміну і серотоніну з одночасним підвищенням чутливості до адреналіну і ін антистресові і протишокову дію.
Глюкокортикоїди мають потужну антистресову, протишокову дію. Їх рівень у крові різко підвищується при стресі, травмах, крововтратах, шокових станах. Підвищення їх рівня при цих станах є одним з механізмів адаптації організму до стресу, крововтраті, боротьби з шоком і наслідками травми. Глюкокортикоїди підвищують системний артеріальний тиск, підвищують чутливість міокарда і стінок судин до катехоламінів, запобігають десенсітізацію рецепторів до катехоламінів при їх високому рівні. Крім того, глюкокортикоїди також стимулюють еритропоез у кістковому мозку, що сприяє більш швидкому заповненню крововтрати.
Вплив на обмін речовин
Глюкокортикоїди підвищують рівень глюкози в крові, збільшують глюконеогенез з амінокислот у печінці, гальмують захоплення та утилізацію глюкози клітинами периферичних тканин, пригнічують активність ключових ферментів гліколізу, підвищують синтез глікогену в печінці і скелетних м'язах, підсилюють катаболізм білків і зменшують їх синтез, підвищують синтез і відкладення жирів в підшкірній жировій клітковині й інших тканинах.
Крім того, глюкокортикоїди надають також певне мінералокортикоїдної дію - сприяють затримці катіона натрію, аніону хлору і води, посилення виведення катіонів калію і кальцію.
Взаємовідносини з іншими гормонами
Глюкокортикоїди знижують секрецію печінкою соматомедину і інсуліноподібний фактор росту у відповідь на соматотропін, знижують чутливість периферичних тканин до соматомедину і соматотропіну, тим самим гальмуючи анаболічні процеси та лінійний ріст. Також глюкокортикоїди знижують чутливість тканин до гормонів щитовидної залози і статевих гормонів.
Глюкокортикоїди є потужними контрінсулярних гормонами, знижують чутливість тканин до інсуліну. Підвищення секреції глюкокортикоїдів у відповідь на гіпоглікемію або у відповідь на гіперінсулінемію при нормальному рівні глюкози крові є одним з фізіологічних механізмів швидкої корекції гіпоглікемії або запобігання гіпоглікемії при гіперінсулінемії.
Основні представники:
Дексаметазон
Дексон
Медрол
Метипред
Преднізолон "Хафслунд Нікомед"
Берлікорт
Кеналог
Полькортолон
Преднізолон
Дексамед
Торгові назви: Веро-Дексаметазон, Дексавен, дексазон, Дексакорт, Дексамед, Дексаметазон-Ленс, Дексаметазон, Дексаметазон Нікомед, Дексаметазону таблетки
Міжнародна назва: Дексаметазон.
Лікарська форма: таблетки.
Хімічна назва: (11бета, 16альфа)-9-фтор-11 ,17,21-тригідрокси-16-метілпрегна-1 ,4-диен-3 ,20-діон.
Фармакологічна дія:
Синтетичний глюкокортикостероїд-метилірованої похідне фторпреднізолона. Надає протизапальну, антиалергічну, десенсибілізуючу, протишокову, антитоксичну, імунодепресивну дію. Взаємодіє зі специфічними цитоплазматичними рецепторами і утворює комплекс, що проникає в ядро клітини та стимулює синтез мРНК; остання індукує утворення білків, у т.ч. ліпокортину, опосередковуючи клітинні ефекти. Ліпокортинів пригнічує фосфоліпазу А2, пригнічує либерацию арахідонової кислоти та інгібує біосинтез ендоперекісей, Pg, лейкотрієнів, сприяють процесам запалення, алергії та ін Білковий обмін: зменшує кількість білка в плазмі (за рахунок глобулінів) з підвищенням коефіцієнта альбумін / глобулін, підвищує синтез альбумінів у печінки і нирках, посилює катаболізм білка у м'язовій тканині. Ліпідний обмін: підвищує синтез вищих жирних кислот і тригліцеридів, перерозподіляє жир (накопичення жиру переважно в області плечового поясу, обличчя, живота), призводить до розвитку гіперхолестеринемії. Вуглеводний обмін: збільшує абсорбцію вуглеводів з шлунково-кишкового тракту, підвищує активність глюкозо-6-фосфатази, що призводить до підвищення надходження глюкози з печінки в кров, підвищує активність фосфоэнолпируваткарбоксилазы і синтез амінотрансфераз, що призводять до активації глюконеогенезу. Антагоністичну дію по відношенню до вітаміну D: "вимивання" кальцію з кісток і підвищення його ниркової екскреції. Протизапальний ефект пов'язаний з пригніченням вивільнення еозинофілами медіаторів запалення; індукуванням освіти ліпокортинів і зменшення кількості тучних клітин, що виробляють гіалуронову кислоту; із зменшенням проникності капілярів; стабілізацією клітинних мембран і мембран органел (особливо лізосомальних). Антиалергічний ефект обумовлений зниженням кількості циркулюючих еозинофілів, що призводить до зниження виділення медіаторів негайної алергії; знижує вплив медіаторів алергії на ефекторні клітини. Імунодепресивний ефект обумовлений гальмуванням вивільнення цитокінів (інтерлейкінів-1, 2; гамма-інтерферону) з лімфоцитів і макрофагів. Пригнічує синтез і секрецію АКТГ і вдруге - синтез ендогенних глюкокортикостероїдів. Особливість дії - значне інгібування функції гіпофіза і практично повна відсутність мінералокортікостероідной активності. Дози 1-1.5 мг / добу пригнічують кору надниркових залоз; біологічний Т1 / 2 - 32-72 год (тривалість пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-кіркова речовина надниркових залоз). За силою глюкокортикоїдної активності 0.5 мг дексаметазону відповідають приблизно 3.5 мг преднізону (або преднізолону), 15 мг гідрокортизону або 17.5 мг кортизону.
Фармакокінетика:
Після прийому всередину швидко і повністю всмоктується, час досягнення Cmax - 1-2 ч. У крові зв'язується (60-70%) зі специфічним білком-переносником - транскортином. Легко проходить через гістогематичні бар'єри (у т.ч. через гематоенцефалічний бар'єр і плацентарний). Метаболізується в печінці (в основному шляхом кон'югації з глюкуроновою та сірчаною кислотами) до неактивних метаболітів. Виводиться з сечею (невелика частина - лактуючим залозами). Т1 / 2 - 3-5 год, біологічний період напіввиведення - до 36 годин
Показання: Хвороба Аддісона-Бірмера (зазвичай - у поєднанні з мінералокортикоїдами); первинна і вторинна недостатність надниркових залоз, тиреоїдит, гіпотиреоз, вроджений адреногенітальний синдром. Диференціальна діагностика синдрому та хвороби Кушинга, проведення проби при диференціальній діагностиці гіперплазії (гіперфункції) і пухлин кори надниркових залоз. Хвороби сполучної тканини: інволюційний поліартрит, суглобовий ревматизм, ревматичний кардит, ревматоїдний (включаючи ювенільний) поліартрит, псоріатичний артрит, запальні та дегенеративні захворювання суглобів (артрити, спондиліт, синовіт, тендосиновіїті, бурсит, тендовагініт, епікондиліт, остеоартроз, анкілозуючий спондилоартрит та ін ).
Алергічні захворювання: алергічний риніт, контактний дерматит, атопічний дерматит, сироваткова хвороба, алергічні та анафілактоїдні реакції, в т.ч. викликані ЛЗ, мультиформна ексудативна еритема. Шкірні хвороби: псоріаз, себорейний дерматит, ексфоліативний дерматит, пемфігус, гостра екзема (на початку лікування) гостра еритродермія, грибоподібний мікоз, пухирчатка, Колагенози: дерматоміозит, склеродермія, ВКВ, вузликовий періартеріїт. Хвороби органів дихання: бронхіальна астма, саркоїдоз, синдром Леффлера, бериліоз; туберкульоз (гострий і дисемінований, з ураженням мозкових оболонок - спільно з протитуберкульозними препаратами), аспіраційний пневмоніт, гранулематоз легенів. Хвороби крові: ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, вторинна тромбоцитопенія, лейкопенія, аутоімунна гемолітична анемія, еритроцитопенія, аплазія і гіпоплазія кісткового мозку, гострі та хронічні лейкози, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), лімфосаркома. Нефротичний синдром, важкі інфекційні захворювання (при обов'язковому поєднанні з антибіотиками), розсіяний склероз, неспецифічний виразковий коліт, гепатит, термінальний ілеїт, негнійний і алергічні захворювання очей, запальні процеси після травм ока та операцій, прогресуюча офтальмопатія, злоякісні захворювання з гіперкальціємією, гіпертрихоз, синдром Шофард-Стіла, набряк головного мозку (починається з парентерального застосування).
Протипоказання:
Гіперчутливість, генералізовані мікози, туберкульоз (активна форма), гострі вірусні інфекції (у т.ч. герпетичні захворювання), інфекційні ураження суглобів та навколосуглобових м'яких тканин, ожиріння III-IV ст., Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, дивертикуліт, нещодавно створений анастомоз кишечнику, гостра ниркова недостатність, гостра печінкова недостатність, генералізований остеопороз, міастенія, застійна серцева недостатність, неконтрольована артеріальна гіпертензія, тромбози, цукровий діабет, психічні захворювання, відкритокутова глаукома, гіпоальбумінемія, синдром Іценко-Кушинга, лімфаденіт; гострі психози, судомні стани; період за 8 тижнів. до і протягом 2 тижнів. після профілактичної імунізації, СНІД, вагітність (особливо I триместр) і період лактації. (Перераховані протипоказання є відносними).
Режим дозування:
Всередину, в індивідуально підібраних дозах, величина яких визначається видом захворювання, ступенем його активності та характером відповіді хворого. Середня добова доза - 0.75-9 мг. У важких випадках можуть застосовуватися і великі дози, розділені на 3-4 прийоми. Максимальна добова доза - звичайно 15 мг. Після досягнення терапевтичного ефекту дозу поступово зменшують (звичайно на 0.5 мг в 3 дні) до підтримуючої - 2-4.5 мг / сут. Мінімально ефективна доза - 0.5-1 мг / сут. Дітям (залежно від віку) призначають 0.0833-0.3333мг/кг або 0.0025-0.01 мг / кв.м / добу в 3-4 прийоми. Тривалість застосування дексаметазону залежить від характеру патологічного процесу та ефективності лікування та становить від декількох днів до декількох місяців і більше. Лікування припиняють поступово (в кінці призначають кілька ін'єкцій кортикотропіну). При бронхіальній астмі, ревматоїдному артриті, виразковому коліті - 1.5-3 мг / добу; при ВКВ - 2-4.5 мг / добу; при онкогематологічних захворюваннях - 7.5-10 міліграм. Для лікування гострих алергічних захворювань доцільно комбінувати парентеральне і пероральне введення: перший день - 4-8 мг парентерально; другий день - всередину, 4 мг 3 рази на день; третій, четвертий день - всередину, 4 мг 2 рази на день, а п'ятий, шостий день - 4 мг на добу, всередину; сьомий день - відміна препарату. Діагностичний тест з дексаметазоном - диференціальна діагностика синдрому та хвороби Кушинга: прийом 1 мг всередину в 23 год; забір крові для визначення вмісту кортизолу в 8 ч. Для отримання більш достовірних результатів 0.5 мг дексаметазону призначається кожні 6 годин протягом 48 годин, в наступні 24 год проводять збір сечі для визначення вмісту 17-гідроксикортикостероїдів. Для придушення секреції кортизолу у хворих на хворобу Кушинга (гіперсекреція АКТГ гіпофізом) використовують тест з прийомом 2 мг дексаметазону кожні 6 годин протягом 48 годин, в наступні 24 год проводять збір сечі для визначення вмісту 17-гідроксикортикостероїдів.
Побічні ефекти:
Нудота, блювота, брадикардія, аритмії, зупинка серця, затримка натрію, набряки, серцева недостатність (посилення), гіпокаліємія, підвищення артеріального тиску; м'язова слабкість, стероїдна міопатія, зниження м'язової маси, остеопороз, в окремих випадках - асептичний некроз головки стегнової кістки, компресійні переломи хребців, патологічні переломи трубчастих кісток, міокардіодистрофія; стероїдні виразки шлунково-кишкового тракту, кровотеча з виразок, перфорація стінки кишечнику, панкреатит (особливо у хворих, що зловживають алкоголем), гепатомегалія, стероїдний васкуліт; уповільнення загоєння ран, витончення шкіри, пітливість, гіперемія шкіри обличчя, петехії, екхімоз, стриї, вугрі; епілепсія, судоми, порушення секреції статевих гормонів (порушення менструального циклу, гірсутизм, імпотенція); синдром Іценко-Кушинга, уповільнення росту дітей, гіперглікемія (аж до розвитку стероїдного діабету), гірсутизм; розвиток субкапсулярної катаракти , підвищення внутрішньоочного тиску, стероїдний екзофтальм, порушення азотного обміну, катаболічну дію; гіперкоагуляція, тромбоемболія, збільшення маси тіла, гіперліпопротеїнемія; булімія, підвищена стомлюваність, імунодепресія, ізменєїе настрою, психози, підвищення внутрішньочерепного тиску, безсоння, психічні розлади, запаморочення, головний біль , частіше виникнення інфекцій і вага їх перебігу, атрофія кори надниркових залоз і надниркова недостатність, особливо під час стресу (при травмі, хірургічній операції, супутніх захворюваннях), рідко - алергічні реакції (висип, свербіж). Передозування. Симптоми: можливе посилення описаних побічних ефектів. У цьому випадку дозу препарату слід зменшити або тимчасово його скасувати. Лікування симптоматичне, при синдромі Іценко-Кушинга - призначення аміноглутетіміда.
Особливі вказівки:
Перед початком лікування хворий повинен бути обстежений на предмет виявлення можливих протипоказань. Клінічне обстеження повинне включати дослідження ССС, рентгенологічне дослідження легенів, дослідження шлунка та дванадцятипалої кишки; системи сечовиділення, органів зору. До початку і під час проведення стероїдної терапії необхідно контролювати загальний аналіз крові, глікемію і глікозурію, вміст електролітів у плазмі крові. Призначаючи дексаметазон при інтеркурентних інфекціях, септичних станах і туберкульозі, необхідно одночасно проводити лікування бактерицидними антибіотиками. При щоденному застосуванні до 5 міс. лікування розвивається атрофія кори надниркових залоз. Може маскувати деякі симптоми інфекцій; під час лікування марно проводити імунізацію. При раптовій відміні, особливо у разі попереднього застосування високих доз, виникає синдром відміни ГКС (не обумовлений гіпокортицизм): анорексія, нудота, загальмованість, генералізовані м'язево-скелетні болі, загальна слабкість. Після скасування протягом декількох місяців зберігається відносна недостатність кори надниркових залоз. Якщо в цей період виникають стресові ситуації, призначають (за свідченнями) на час ГКС, при необхідності в поєднанні з мінералокортікостероідамі. У дітей під час тривалого лікування необхідне ретельне спостереження за динамікою росту та розвитку. Дітям, які в період лікування знаходилися у контакті з хворими на кір або вітряну віспу, профілактично призначають специфічні імуноглобуліни. У I триместрі, в період лактації призначають тільки за життєвими показаннями, з урахуванням очікуваного лікувального ефекту і негативного впливу на плід. При тривалій терапії в період вагітності - порушення росту плода. У III триместрі вагітності - небезпека виникнення атрофії кори надниркових залоз у плода, що може зажадати проведення замісної терапії у новонародженого. Під час лікування дексаметазоном (особливо, тривалого) необхідне спостереження окуліста, контроль артеріального тиску і водно-електролітного балансу, а також картини периферичної крові і рівня глікемії. З метою зменшення побічних явищ можна призначати анаболічні стероїди, антациди, а також збільшити надходження K + в організм (дієта, препарати K +). Їжа повинна бути багатою калієм, білками, вітамінами, з вмістом невеликої кількості жирів, вуглеводів і солі.
Взаємодія:
Погіршує переносимість серцевих глікозидів (через дефіцит K +), посилює виведення K + діуретиками, що збільшує ризик розвитку аритмій і гіпокаліємії. Знижує ефективність інсуліну та пероральних гіпоглікемічних препаратів, гіпотензивних засобів і непрямих антикоагулянтів. Рифампіцин, фенітоїн, барбітурати, соматотропін та антациди послаблюють дію дексаметазону; гормональні контрацептиви посилюють. НПЗП підвищують ризик виникнення ерозивно-виразкових уражень і кровотеч з шлунково-кишкового тракту. Знижує концентрацію в плазмі крові саліцилатів та празіквантел. Появі гірсутизму та вугрів сприяє одночасне застосування ін стероїдних гормональних препаратів - андрогенів, естрогенів, пероральних контрацептивів та стероїдних анаболіків. Ризик розвитку катаракти підвищується при застосуванні на фоні ГКС, антипсихотичних засобів (нейролептиків), букарбан і азатіоприну. Одночасне призначення з м-холіноблокаторами (включаючи антигістамінні препарати, трициклічні антидепресанти) і нітратами сприяє розвитку глаукоми. При одночасному застосуванні з живими противірусними вакцинами і на фоні інших видів імунізацій збільшує ризик активації вірусів та розвитку інфекцій. Послаблює антикоагулянтну активність кумаринів, диуретическую - сечогінних, імунотропних - вакцинації (пригнічує антитілоутворення). Натрійсодержащіе препарати або добавки посилюють ймовірність набряків і підвищення артеріального тиску. Амфотерицин В та інгібітори карбоангідрази збільшують ризик розвитку серцевої недостатності і остеопорозу.
Висновки
· Ефекти глюкокортикостероїдів на імунну систему неоднозначні
· Глюкокортикоїди посилюють нейтрофілопоез
· Глюкокортикоїди пригнічують еозінофілопоез
· Глюкокортикоїди мають потужну протизапальну дію
· Глюкокортикоїдів властиво потужне протиалергічну дію
· Глюкокортикоїди мають потужну антистресову, протишокову дію
· Підвищують системний артеріальний тиск
· Стимулюють еритропоез
· Глюкокортикоїди підвищують рівень глюкози в крові
· Сприяють затримці катіона натрію, аніону хлору і води, посилення виведення катіонів калію і кальцію.
Література
· Http://ru.wikipedia.org/wiki/ГКС
· Http://www.medarena.ru