РЕФЕРАТ
на тему:
Вакцинація
2009
Вакцинація, безсумнівно, найвідоміший та найбільш успішне застосування імунологічних принципів у медицині. Перша вакцина була названа так по хвороби великої рогатої худоби - vaccinia, спричиненої, як з'ясувалося згодом, вірусом. Два століття тому її застосував піонер досліджень у цій області англійський лікар Дженнер. Це стало першою науково продуманої спробою запобігти інфекційне захворювання людини, причому автор методу нічого не знав про віруси і про імунітет.
Лише через сторіччя вже Пастером був сформульований фундаментальний принцип вакцинації: для створення напруженого імунітету проти високовірулентних мікроорганізмів можна застосовувати препарати з тих же мікробів, але з ослабленою шляхом певного впливу вірулентністю. Використовуючи відповідно до цього висушений спинний мозок кролика, зараженого вірусом сказу, і прогріті культури бацил сибірської виразки, Пастер створив по суті справи прототипи сучасних вакцин. У той же час створена Дженнером вакцина тваринного походження, що містить вірус коров'ячої віспи, не отримала згодом як метод якого-небудь продовження.
Навіть і сам Пастер не знав нічого про функції лімфоцитів або суті імунологічної пам'яті; їх відкриття змусило себе чекати ще півстоліття. Тоді, нарешті, з появою кло-нально-селекційної теорії Бернета і даних про Т / В-диференціації лімфоцитів став зрозумілий ключовий механізм вакцинації: що міститься у вакцині антиген повинен викликати клональне експансію специфічних Т-і / або В-клітин, залишивши після себе популяцію клітин імунологічної пам'яті. При наступній зустрічі з тим же антигеном саме вони здатні дати вторинний відповідь, який зазвичай швидше й ефективніше первинного. Часто первинний відповідь занадто слабкий, щоб стримати розвиток небезпечної інфекції.
Таким чином, вакцинація призводить до формування набутого імунітету, а мистецтво створення вакцин полягає в розробці таких антигенних препаратів, які
• нешкідливі для організму,
• викликають потрібну форму імунної відповіді і, крім того,
• доступні за вартістю для населення. Завдяки вакцинації досягнуті успіхи у попередженні багатьох інфекційних захворювань, але існують і хвороби, для захисту від яких вакцин ще не створено.
АНТИГЕННИХ ПРЕПАРАТИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ЯК ВАКЦИНИ
Вибір типу антигенного препарату для застосування в якості вакцини залежить від багатьох факторів. Загалом, чим більше антигенів даного мікроба залишиться у вакцині, тим краще, і живі мікроорганізми, як правило, ефективніше убитих. Виняток становлять хвороби, патогенез яких визначається дією токсину. У цьому випадку основою вакцини може служити сам токсин. Єше один виняток - це вакцини, в яких потрібні мікробні антигени експресуються клітинами інших мікробів, що використовуються в якості вектора.
Для приготування живих вакцин можуть використовуватися як штами дикого типу, так і аттенуіровані, або ослаблені, штами мікробів
Живі мікроорганізми штамів дикого типу рідко використовуються для вакцин
За винятком вірусу коров'ячої віспи, ні один повністю нативний мікроорганізм не служив коли-небудь для приготування використовуються на практиці вакцин. Проте відомі випробування бичачого та мавпячого ротавірусів в якості вакцин для дітей. У свій час увагу дослідників привертала імунізація мікобактеріями - збудниками мишачого туберкульозу, як засіб протитуберкульозної захисту. На Близькому і Середньому Сході, а також в Росії для створення імунітету до шкірного лейшманіозу роблять щеплення живою культури Leishmania tropica major, виділеної від хворого з легким перебігом хвороби. Цілком ймовірно, що в майбутньому буде отримано ще одна хороша гетерологічние вакцина, але при цьому можливі серйозні проблеми, пов'язані з вимогою нешкідливості.
Найбільш ефективні живі ослаблені вакцини
При розробці вакцин самої плідної виявилася стратегія ослаблення вірулентності збудників, що викликають хвороби в людини, при збереженні потрібних антигенів. Перший успіх на цьому шляху було досягнуто Каль-Меттом і Гереном з одним із штамів туберкульозних бактерій бичачого типу, який за 13 років пересівань перетворився на набагато менш вірулентних форм, відому тепер як BCG і в деякій мірі ефективну як протитуберкульозної вакцини. По-справжньому вдалими виявилися роботи по аттенуаціі вірусів. Початком їх стало отримання шляхом пасирування в мишах та курячих ембріонах ослабленого штаму 17D вірусу жовтої лихоманки. Надалі принципово подібний підхід дозволив створити вакцини проти поліомієліту, кору, епідемічного паротиту та краснухи. Про ефективність цих вакцин свідчить різке зниження захворюваності відповідними інфекціями протягом останніх двох-трьох десятиліть.
Аттенуація може бути результатом мутацій У чому суть змін, що призводять до аттенуаціі? Вперше ослаблені мікроби були отримані в результаті серії випадкових мутацій, індукованих несприятливими умовами росту; їх вдалося виділити завдяки постійній повторній перевірці і відбору за ознакою втрати вірулентності при збереженні вихідного антигенного складу. Ця тривала копітка робота була дотепно названа генетичної рулеткою. Коли стало можливим секвенування геномів вірусних, виявилося, що результати традиційного способу аттенуаціі вельми неоднозначні. Один із прикладів цього - відмінності між вірусами поліомієліту трьох типів, що входять до складу живої поліомієлітної вакцини Сейба-ну. Геном вірусу першого типу містить 57 мутацій і майже ніколи не ревертірует до дикого типу, в той час як з вакцинними штамами поліовірусов 2 і 3 типів це відбувається часто, оскільки їх нешкідливість залежить лише від двох ключових мутацій. У деяких випадках реверсії призводять до спалахів поствакцинального паралітичного поліомієліту. Одна з них, що відбулася в Швеції, стала досить переконливим аргументом для служби охорони здоров'я цієї країни, щоб припинити застосування живої вакцини, замінивши її вбитої вакциною Солка. Втім, на користь живої вакцини свідчить той факт, що в багатьох районах США вона в даний час витіснила вірус поліомієліту дикого типу в джерелах водопостачання і безсумнівно забезпечує імунний захист частини ніколи не вакцинованого населення - яскравий приклад «колективного імунітету». З появою сучасної технології одержання рекомбінантних ДНК стало очевидним, що як вірусні, так і бактеріальні аттенуіровані вакцини повинні створюватися на основі направлено точкових, а не випадкових мутацій.
Убиті вакцини - це зберегли нативної антигенів, але нежиттєздатні мікроорганізми
Ці вакцини створюють за принципом згаданих вище убитих вакцин Пастера. Деякі з убитих вакцин високоефективні, ефективність ж інших невисока або спірна. Застосування деяких вакцин зустрічає заперечення з-за їх токсичності. Можна сподіватися, що деякі з них будуть замінені, як більш ефективними, вакцинами на основі ослаблених збудників, і вже видно певна перспектива появи такої антирабічної вакцини, а також отриманих методом генної інженерії черевнотифозної і холерної вакцин.
1930 1940 1950 1960
Інактивовані токсини і анатоксини - найбільш вдалі з бактеріальних вакцин
Найбільш ефективними серед всіх бактеріальних вакцин вважаються правцева і дифтерійна вакцини, приготовлені з інактивованих екзотоксинів. Той же принцип може, як виявилося, бути використаний для приготування вакцин і проти ряду інших інфекційних хвороб.
Правцевий анатоксин може служити «носієм» у складі інших вакцин
Правцевий анатоксин, крім застосування в якості вакцини проти правця, використовується ще і як «носій» у вакцинах, що складаються з коротких пептидів, які інакше позбавлені імуногенності. Такий спосіб ефективний завдяки тому, що населення в більшості вакциновано проти правця і володіє Т-клітина-ми імунологічної пам'яті, що розпізнають токсин. Проте доцільно використовувати в якості носія білок того ж мікроба, проти якого спрямована конструируемая вакцина.
Нешкідливими і ефективними вакцинами служать поверхневі антигени і фрагменти мікробних клітин
Імунна система розпізнає насамперед поверхневі антигени більшості мікроорганізмів і відповідає на них. Вони і служать нешкідливою і ефективної вакциною в тих випадках, коли вторинне утворення антитіл здатне стримувати інфекцію. Найбільш вдалими виявилися вакцини проти інкапсульованих бактерій, капсульні полісахариди яких вдається отримати в препаративних кількостях, і проти вірусу гепатиту В, що володіє незвичайним властивістю сверхсинтезу поверхневого антигену.
Низькомолекулярні антигени можна отримувати шляхом хімічного синтезу або молекулярного клонування
Якщо встановлено, що захист забезпечує невеликий пептид, зручніше, можливо, отримувати його шляхом синтезу або клонування у відповідному векторі експресії. Приклад успішної реалізації цього підходу - отримання HBs-антигену, клонованого в клітинах дріжджів. Виготовлена таким способом вакцина витіснила тепер HBs-вакцину першого покоління, яку доводилося готувати трудомістким методом виділення HBs-антигену з крові носіїв вірусу і наступного очищення; при новому способі знизилася і вартість вакцини.
Привабливість молекулярного клонування полягає і в тому, що в продукт можна ввести додаткові послідовності, наприклад необхідні В-і Т-клітинні епітом-пи, скомбіновані різний спосіб для оптимізації імунної відповіді. Т-клітини розпізнають лінійні амінокислотні послідовності, тоді як В-клітини відповідають на тривимірну конфігурацію епітопів антигену. Тому пептиди добре функціонують як Т-клітинних епітопів, але не здатні імітувати структуровані В-клітинні епітопи. Навіть у тому випадку, якщо В-клітинна детермінанта має лінійну конфігурацію, антитіла, отримані до вільного гнучкого пептиду, не зв'язуються з ним так само оптимально, як з ідентичною послідовністю у складі нативного білка, де вона має більш жорстку структуру.
Вакцини майбутнього - це мікробні гени в комбінації з векторами для експресії антигену in situ
Подальший розвиток підходу із застосуванням клонування генів припускає введення потрібного гена в такий вектор, який здатний після ін'єкції в організм забезпечувати реплікацію та експресію з утворенням великої кількості антигену in situ. Раніше на роль вектора висували вірус коров'ячої віспи, проте його використання перешкоджає те, що багато людей вже щеплені проти віспи і у них цей вірус буде занадто швидко виводитися з організму. В якості альтернативи пропонувалися майже всі з наявних аттенуірованних вірусних вакцин.
Інший підхід до створення вакцини полягає у використанні в ролі векторів аттенуірованних бактерій, і природним кандидатом на неї є вакцина БЦЖ, оскільки геном мікобактерій за розрахунками досить великий для включення генів будь-яких інших мікробів, з яких потрібно створити вакцину. Є також ряд мутантних штамів сальмонел, здатних при пероральному введенні проіммунізіро-вать лімфоїдну тканину кишечника, перш ніж будуть елімінувати. Ці бактерії ідеально підходять як векторна вакцина для індукції місцевого імунітету в кишечнику - дуже важливе завдання, якщо врахувати, що діарейні захворювання становлять головну причину дитячої смертності на земній кулі. Ще одна перевага аттенуірованних мікроорганізмів як векторів полягає в тому, що їх можуть поглинати макрофаги, викликаючи в результаті системний імунну відповідь внаслідок міграції в інші частини тіла.
Самим новим напрямом у цій області стала розробка методу вакцинації чистої ДНК, в послідовність підстав якої включений відповідний промотор. Вражаючим чином така вакцина створює чудовий імунітет, як гуморальний, так і клітинний, не викликаючи при цьому толерантності, яку можна було б очікувати у випадку потенційно необмеженого джерела чужорідного антигену. Цей напрямок, що привертає величезний інтерес, швидко розвивається, і вже незабаром можна очікувати результатів випробувань «ДНКових» грипозної вакцини.
Коли нативний антиген непридатний для імунізації, можна використовувати антіідіотіпіческіе вакцини
Це єдиний тип вакцин, створений виключно на основі теоретичних уявлень. Ідея полягає в отриманні великої кількості антіідіотіпіческіе моноклональних антитіл проти V-області імуноглобуліну, свідомо володіє захисною активністю. Відібрані відповідним чином антитіла анти-Id будуть по просторової конфігурації подібні епітопів вихідного іммунізуючої антигену і придатні для використання з метою активної імунізації замість нього. Така стратегія, хоча і сприймається часто скептично, як плід «умоглядної імунології», все ж може виявитися дійсно ефективною в тих випадках, коли сам по собі нативний антиген непридатний, тобто не має імуногенність, як, наприклад, деякі бактеріальні полісахариди або ліпід А з бактеріального ендотоксину. При цьому мо-ноклональние антитіла мають ту перевагу, що вони як білки повинні індукувати імунологічну пам'ять, якої полісахариди і ліпіди зазвичай не викликають.
ЕФЕКТИВНІСТЬ ВАКЦИН
Офіційно допущена до застосування вакцина повинна бути безумовно ефективною, причому ефективність всіх застосовуваних на практиці вакцин періодично перевіряються. Дієвість вакцини визначається багатьма факторами. Щоб вважатися ефективною, вакцина повинна володіти наступними властивостями:
• індукувати потрібну форму імунологічної відповіді; наприклад, викликати утворення антитіл до токсинів і позаклітинним мікробам, таким як Streptococcus pneumoniae, або формування клітинного імунітету до внутрікле-точно размножающимся збудників, таким як туберкульозні мікобактерії. Коли оптимальний тип відповіді невідомий, сконструювати ефективну вакцину набагато важче;
• бути стабільною при зберіганні; це особливо важливо для живих вакцин, які постійно, на всьому шляху від виробництва до медичного кабінету, повинні знаходитися при низькій температурі, що не завжди легкодостіжімо;
• мати достатню імуногенність; у разі убитих вакцин її нерідко потрібно підвищувати, застосовуючи ад'ювант.
Живі вакцини зазвичай ефективніше убитих
Щоб викликати імунітет необхідної напруженості, антиген повинен володіти певними властивостями. Перевага живих вакцин в порівнянні з убитими полягає в тому, що вони забезпечують наростаюче антигенна вплив, який триває добу або тижня, і створюють імунітет саме в тій ділянці, де він необхідний. На практиці це особливо важливо для формування імунітету слизових оболонок. Мабуть, живі вакцини містять найбільшу кількість різних мікробних антигенів. Недоліками убитих вакцин можуть бути також дві такі особливості викликаний ними імунної відповіді: незалежність від Т-клітин і рестрикція за антигенами головного комплексу гістосумісності. Типові Т-незалежні антигени-це полісахариди; вони не зв'язуються з молекулами МНС і тому не втягують у відповідь Т-клітини. Для індукції Т-клітинної імунологічної пам'яті полісахариди кон'югують в сучасних вакцинах або зі стандартним білковим носієм, таким як правцевий анатоксин, або з одним з білків того ж мікроба, наприклад з білком зовнішньої мембрани пневмококів, Haemophilus та ін рестрикція по МНС впливає на відповідь проти коротких пептидів з 10-20 амінокислотних залишків і проявляється як «генетична неотвечаемость» - такі пептиди взаємодіють лише з певними молекулами МНС. Ймовірно, відсутність відповіді з-за МНС-рестрикції це скоріше гіпотетична можливість, оскільки більшість пропонованих вакцин містить значно більші пептиди. Проте навіть найбільш ефективні вакцини часто не забезпечують стовідсоткову імунізацію; так, після повного курсу вакцинації проти гепатиту В спостерігається відсутність сероконверсії приблизно у 5% вакцинованих.
Нешкідливі вакцини
Нешкідливість вакцин, якої спочатку не надавали належного значення, тепер стає найголовнішим умовою їх застосування. Звичайно, нешкідливість досить відносне поняття - невелика хворобливість або набряк у місці ін'єкції і навіть помірна гарячкова реакція зазвичай вважаються прийнятними наслідками вакцинації, хоча населення все більше усвідомлює можливість виграшу судових справ з цього приводу. У подібних претензії немає нічого дивного, оскільки на відміну від антибіотиків та інших ліків вакцину вводять людям, які перед тим відчували себе цілком здоровими.
Можливі й більш серйозні ускладнення, що залежать від вакцини або від індивіда. Цілком ймовірно забруднення вакцини сторонніми білками або токсинами і навіть живими вірусами. Вакцина, звана убитої, може виявитися недостатньо інактивує-ванні, а аттенуіровані вакцини здатні ревертіровать до дикого типу. Вакцініруемие індивід може мати підвищену чутливість до слідової домішки будь-якого забруднюючої вакцину білка або страждати імунологічної недостатністю, при якій будь-які живі вакцини, як правило, протипоказані.
ВАРТІСТЬ ВАКЦИНАЦІЇ
Вакцинацію з повною впевненістю можна віднести до економічно найбільш ефективних способів боротьби з інфекційними захворюваннями, проте деякі вакцини ще дуже дорогі для більшості з тих, кому вони призначені. Наочний приклад цьому - вакцина проти гепатиту В: навіть препарат на основі клонованого гена недоступний для 90% населення земної кулі. На іншому кінці шкали вартісної знаходиться вакцина БЦЖ, яка може продаватися за ціною кілька центів за одну дозу. Якщо врахувати, що прибутковість виробництва імунобіологічних препаратів набагато менше, ніж, наприклад, антибіотиків, то потрібно бути вдячними кожному ще зберігає своє виробництво виробника вакцин.
СУЧАСНІ ВАКЦИНИ
Вакцини, які застосовуються для масової імунізації, різні за ефективністю
• Носійство інфекції: викорінення гепатиту В було б грандіозною перемогою, але для неї вимагається, проте, ліквідувати носійство вірусу, особливо в країнах Далекого Сходу, де інфекція передається зазвичай від матері дитині.
• Недостатня ефективність: захисну дію вакцини БЦЖ істотно варіює в різних країнах; ефективність вакцини кашлюку не перевищує 70%.
• Побічна дія: кашлюку вакцину підозрюють у численних побічні ефекти, що стало причиною відмови населення від вакцинації.
• Наявність вільноживучих форм збудника і тварин-господарів: суперечки збудника правця здатні, ймовірно, нескінченно довго виживати в навколишньому середовищі; так само неможливо покінчити з хворобами, збудники яких мають, крім людини, ще й тварин-господарів, як у випадку жовтої лихоманки.
Одна з майбутніх проблем бачиться в нагальній необхідності проводити вакцинацію і проти захворювань, які вважаються ліквідованими. Інша проблема пов'язана з тим, що в міру скорочення резервуара інфекції захворюваність зсувається в старші вікові групи населення і у разі кору і краснухи це загрожує більш важким перебігом захворювання.
Деякі вакцини призначені для імунізації тільки окремих груп населення
У країнах, що розвиваються до цієї категорії відносяться вакцини проти гепатиту В і БЦЖ '. Проте ряд вакцин, мабуть, завжди буде призначений тільки для окремих груп населення - мандрівників, медичних сестер, осіб похилого віку та ін У деяких випадках це обумовлено географічною обмеженістю розповсюдження інфекції або низькою частотою зараження, в інших - трудністю виробництва достатньої кількості вакцини в той момент, коли в ній виникла потреба. Зокрема, кожну епідемію грипу викликає новий штам вірусу, що вимагає відповідно і нової вакцини. Зрозуміло, безцінною була б вакцина, иммунизируются відразу проти всіх можливих штамів цього збудника, а проте, на жаль, і гемаглютинін та нейрамінідази - антигени, що разом становлять зовнішній шар оболонки вірусу грипу і важливі як компоненти вакцини, як раз і схильні до мінливості.
Для профілактики паразитарних інфекцій та інвазій є поки що лише експериментальні вакцини
Вакцини проти головних тропічних протозой-них інфекцій і глистових інвазій відносяться до числа найбільш інтенсивно розробляються, і тим не менш ні одна з них не застосовується на практиці, і, як вважають, не знайде застосування в майбутньому, оскільки ці захворювання не залишають після себе стійкого імунітету . «Природу не можна вдосконалити», але разом з тим дослідження на лабораторних тваринах показали, що ідея створення вакцин проти малярії, лейшманіозу і шистосомозу цілком здійсненна; крім того, вже є задовільна за ефективністю вакцина проти собачого ба-безіоза. У ветеринарії вже кілька десятиліть застосовують радіаційно стерилізовану вакцину проти викликається нематодами бронхіту великої рогатої худоби.
Не можна також виключати, що вакцінопрофі-ки паразитарних захворювань людини настільки проблематична почасти через поліморфізму і швидкої мінливості багатьох паразитарних антигенів. Наприклад, при моделюванні малярії на дрібних тварин не виявлено такої активної антигенної мінливості, яка характерна для Plasmodium falciparum - збудника триденної злоякісної тропічної малярії людини. З аналогічної причини, мабуть, пацюки иммунизируются проти шистосомозу набагато легше інших тварин і. можливо, людини. Частково ця проблема пов'язана з тим, що в лабораторних умовах даних збудників зазвичай культивують не в природних господарів.
Опубліковані результати декількох клінічних випробувань малярійних вакцин свідчать лише про дуже обмеженою їх ефективності. Малярія відрізняється від багатьох інфекцій тим, що на різних стадіях життєвого циклу збудник експонує різні мішені для імунної відповіді. Випробування вакцини з убитих лейшманій в комбінації з БЦЖ, проведені у Венесуелі, продемонстрували її захисну активність не менш ніж у 90% вакцинованих.
Патогенез розглянутих хронічних паразитарних захворювань пов'язаний з иммунопатологией. Так, симптоми хвороби Чагаса, спричиненої Trypanosoma cruzi, здебільшого обумовлені функцією імунної системи, а саме аутоімунними реакціями. Серед бактеріальних інфекцій аналогічним прикладом служить проказа, при якій ряд симптомів викликаний, імовірно, надмірної реактивністю Txl-або Тх2-клітин. Вакцина ж, стимулюючи специфічний імунітет в організмі, не звільненому від збудника, здатна підсилити Иммунопатологию. Інший приклад функції імунної системи з негативним ефектом спостерігається в патогенезі лихоманки денге, при якій антитіла певного ізотип посилюють інфекцію, дозволяючи вірусам проникати в клітини за допомогою взаємодії з їх Fc-рецепторами. Поява антитіл, що потенціюють інфекцію, виявлено також на експериментальній моделі при вивченні імуногенності малярійної вакцини, «блокує передачу інфекції».
Інші експериментальні вакцини
У стадії експериментальної розробки знаходиться ще ряд вірусних та бактеріальних вакцин, наприклад, на основі знешкоджених холерного токсину, аттенуірованних штамів шигел, «дитячих» штамів ротавірусів та поверхневого глікопротеїну вірусу Епштейна-Барр.
Імунопрофілактика багатьох захворювань неможлива через відсутність вакцин
До теперішнього часу залишається великий список серйозних інфекційних захворювань, проти яких еше немає ефективних вакцин. На першому місці серед них синдром набутого імунодефіциту людини; створення вакцини проти СНІДу буде головною метою наукових досліджень і розробок майбутнього десятиліття.
Ад'ювант
У 1920-х рр.. при розробці гетерологічних сироваток для терапії інфекційних захворювань людини було виявлено, що деякі речовини, зокрема солі алюмінію, додані в розчин антигену або емульговані в ньому, дуже підсилюють утворення антитіл, тобто діють як ад'ювант. Згодом, виходячи із сучасних уявлень про механізми активації лімфоцитів та формування імунологічної пам'яті, багато дослідників намагалися розробити ад'юванти з кращими властивостями, і особливо підсилюють Т-клітинну відповідь.
Ад'юванти або утримують антиген у місці введення, або індукують утворення цитокінів
Вплив ад'ювант на імунну відповідь в основному обумовлено, як передбачається, двома їх активностями: здатністю утримувати антиген у тому місці, де він експонується лімфоцитам, і здатністю викликати синтез цитокінів, що регулюють лімфоцитарні функції. Солі алюмінію діють, ймовірно, головним чином як депо, індукуючи утворення дрібних гранульом, в яких вони затримуються разом з адсорбованим антигеном. Ад'юванти нового покоління, такі як ліпосоми та імуностимулюючі комплекси, дозволяють досягти тієї ж мети; ув'язнений у них антиген доставляється до антігенпрезентіруюшім клітинам. Ад'юванти бактеріального походження, такі як клітинні стінки мікобактерій, ендотоксин і ін, діють, ймовірно, в основному шляхом стимуляції утворення відповідних цитокінів. Це припущення підтверджується тим фактом, що цитокіни діють як ефективні ад'юванти, особливо якщо пов'язані безпосередньо з антигеном. Застосування цитокінів у найбільшою мірою доцільно при вакцинації осіб, які страждають імунологічної недостатністю, для яких вакцини звичайного складу часто не ефективні. Можна також сподіватися, що застосування цитокінів дозволить надавати імунної відповіді потрібний напрямок - наприклад, коли бажано освіту тільки Txl-або тільки Тх2-клітин пам'яті.
Пасивна імунізація
Ідея лікувати інфекційні захворювання заздалегідь приготованими препаратами антитіл, хоча і витісняється успіхами антибіотикотерапії, все ж таки зберігає свою цінність в певних ситуаціях. Коли токсини вже проникли в кров і для їх нейтралізації потрібен високий титр специфічних антитіл, життя хворого вдається врятувати тільки введенням саме таких препаратів, що виготовляються зазвичай з плазми крові гіперіммунізіро-ванних коней, а іноді з сироваток осіб, які перенесли захворювання. Якщо розташувати препарати антитіл за градієнтом питомої активності, то в кінці цього ряду виявиться нормальний імуноглобулін людини - препарат, виготовлений із суміші зразків крові неіммунізіро-ванних донорів, але містить тим не менш антитіла до збудників банальних інфекцій у кількості, цілком достатній для того, щоб при введенні в дозі 100-400 мг IgG забезпечувати протягом місяця захист хворому, який страждає гіпогаммаглобулінемією. При виробництві кожної серії цього препарату в одній реакторної завантаженні змішується плазма крові більше 1000 донорів, безпечна по відношенню до вірусів імунодефіциту людини, а також гепатитів В і С.
Застосування специфічних моноклональних антитіл, теоретично привабливе, на практиці еше не має переваг перед традиційними методами серотерапії. В даний час воно здійснюється головним чином в області діагностики інфекційних захворювань. Але ситуація може змінитися, коли стануть більш доступними моноклональні антитіла людини, отримані або в культурі клітин, або методами білкової інженерії.
Неспецифічної імунотерапії
Багато з речовин, що використовуються як ад'ювант у вакцинах, застосовуються також окремо для стимуляції загальної імунореактивності. Кращі результати дають при цьому не традиційні іммуноадьювантів, а ци-Токін, серед яких найбільш широко використовується б-інтерферон, в основному через його антивірусної, а також і антипухлинні активності. Мабуть, найбільш виражений клінічний ефект був отриманий при застосуванні гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора для відновлення кістковомозкового кровотворення після цитотоксичної хіміотерапії: спостерігалася нормалізація згортання крові і про-тівоінфекціонной резистентності.
Для лікування тяжких або хронічних запальних захворювань запропоновано також застосовувати інгібітори цитокінової активності. Різні підходи до інактивації фактора некрозу пухлин та інтерлейкіну-1 дали результати при лікуванні ревматоїдного артриту і септичного шоку, викликаного грамотріцатель-ними бактеріями, а також важкої форми малярії. Можна сподіватися, що в найближчі кілька років клінічна фармакологія цитокі-нів та їх інгібіторів буде настільки розроблена, що з'явиться реальна можливість використовувати властивості цих комунікаційних молекул імунної системи так само цілеспрямовано, як при вакцинації використовуються властивості лімфоцитів.
ЗАСТОСУВАННЯ ВАКЦИН У протиракової терапії
Ідея використовувати неспецифічну стимуляцію імунної системи, щоб викликати відторгнення пухлин, вперше була здійснена майже сто років тому в роботі Коулі, який, використовуючи фільтрати бактеріальних культур, домігся бажаного ефекту, мабуть, завдяки вивільненню в результаті їх застосування цито-кінов, таких як ПІБ та ІФ. Проте спроби отримати аналогічні результати з допомогою очищених цитокінів або стандартних імуностимуляторів виявилися успішними лише у випадках пухлин деяких типів. Тому сучасні дослідження в цій області спрямовані в основному на індукцію ан-тігенспеціфіческого протипухлинного імунітету, подібного антимікробному. Надія добитися позитивних результатів спирається на достовірні факти спонтанного відторгнення пухлин, яке в деяких випадках відбувається так, як ніби пухлини представляли собою алотрансплантат.
ПРОТИЗАПЛІДНІ ВАКЦИНИ
По суті, запліднення яйцеклітини та імплантації яйця можна перешкоджати, викликаючи в організмі жінки імунну відповідь на різноманітні гормони вагітності. Найбільш успішними спроби такого роду опинилися в тих випадках, коли мішенню для антитіл служив хоріонічний гонадотропін людини - ембріоспеціфіческій гормон, що підтримує функції жовтого тіла при вагітності. Вакцини у вигляді кон'югатів у-ланцюга ХГЛ з правцевим або дифтерійним анатоксином надзвичайно успішно скасовували запліднення у бабуїнів, і, за зовсім недавно отриманими даними, у людини. У випробуваннях на людині виникло безпліддя було лише тимчасовим, і яких-небудь серйозних побічних ефектів вакцинації не спостерігалося. Безсумнівно, такі вакцини являють собою новий могутній засіб безпечного регулювання розмірів сім'ї, хоча, безумовно, існують етичні проблеми їх застосування, які не можна залишити без уваги.
на тему:
Вакцинація
2009
Вакцинація, безсумнівно, найвідоміший та найбільш успішне застосування імунологічних принципів у медицині. Перша вакцина була названа так по хвороби великої рогатої худоби - vaccinia, спричиненої, як з'ясувалося згодом, вірусом. Два століття тому її застосував піонер досліджень у цій області англійський лікар Дженнер. Це стало першою науково продуманої спробою запобігти інфекційне захворювання людини, причому автор методу нічого не знав про віруси і про імунітет.
Лише через сторіччя вже Пастером був сформульований фундаментальний принцип вакцинації: для створення напруженого імунітету проти високовірулентних мікроорганізмів можна застосовувати препарати з тих же мікробів, але з ослабленою шляхом певного впливу вірулентністю. Використовуючи відповідно до цього висушений спинний мозок кролика, зараженого вірусом сказу, і прогріті культури бацил сибірської виразки, Пастер створив по суті справи прототипи сучасних вакцин. У той же час створена Дженнером вакцина тваринного походження, що містить вірус коров'ячої віспи, не отримала згодом як метод якого-небудь продовження.
Навіть і сам Пастер не знав нічого про функції лімфоцитів або суті імунологічної пам'яті; їх відкриття змусило себе чекати ще півстоліття. Тоді, нарешті, з появою кло-нально-селекційної теорії Бернета і даних про Т / В-диференціації лімфоцитів став зрозумілий ключовий механізм вакцинації: що міститься у вакцині антиген повинен викликати клональне експансію специфічних Т-і / або В-клітин, залишивши після себе популяцію клітин імунологічної пам'яті. При наступній зустрічі з тим же антигеном саме вони здатні дати вторинний відповідь, який зазвичай швидше й ефективніше первинного. Часто первинний відповідь занадто слабкий, щоб стримати розвиток небезпечної інфекції.
Таким чином, вакцинація призводить до формування набутого імунітету, а мистецтво створення вакцин полягає в розробці таких антигенних препаратів, які
• нешкідливі для організму,
• викликають потрібну форму імунної відповіді і, крім того,
• доступні за вартістю для населення. Завдяки вакцинації досягнуті успіхи у попередженні багатьох інфекційних захворювань, але існують і хвороби, для захисту від яких вакцин ще не створено.
АНТИГЕННИХ ПРЕПАРАТИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ЯК ВАКЦИНИ
Вибір типу антигенного препарату для застосування в якості вакцини залежить від багатьох факторів. Загалом, чим більше антигенів даного мікроба залишиться у вакцині, тим краще, і живі мікроорганізми, як правило, ефективніше убитих. Виняток становлять хвороби, патогенез яких визначається дією токсину. У цьому випадку основою вакцини може служити сам токсин. Єше один виняток - це вакцини, в яких потрібні мікробні антигени експресуються клітинами інших мікробів, що використовуються в якості вектора.
Для приготування живих вакцин можуть використовуватися як штами дикого типу, так і аттенуіровані, або ослаблені, штами мікробів
Живі мікроорганізми штамів дикого типу рідко використовуються для вакцин
За винятком вірусу коров'ячої віспи, ні один повністю нативний мікроорганізм не служив коли-небудь для приготування використовуються на практиці вакцин. Проте відомі випробування бичачого та мавпячого ротавірусів в якості вакцин для дітей. У свій час увагу дослідників привертала імунізація мікобактеріями - збудниками мишачого туберкульозу, як засіб протитуберкульозної захисту. На Близькому і Середньому Сході, а також в Росії для створення імунітету до шкірного лейшманіозу роблять щеплення живою культури Leishmania tropica major, виділеної від хворого з легким перебігом хвороби. Цілком ймовірно, що в майбутньому буде отримано ще одна хороша гетерологічние вакцина, але при цьому можливі серйозні проблеми, пов'язані з вимогою нешкідливості.
Найбільш ефективні живі ослаблені вакцини
При розробці вакцин самої плідної виявилася стратегія ослаблення вірулентності збудників, що викликають хвороби в людини, при збереженні потрібних антигенів. Перший успіх на цьому шляху було досягнуто Каль-Меттом і Гереном з одним із штамів туберкульозних бактерій бичачого типу, який за 13 років пересівань перетворився на набагато менш вірулентних форм, відому тепер як BCG і в деякій мірі ефективну як протитуберкульозної вакцини. По-справжньому вдалими виявилися роботи по аттенуаціі вірусів. Початком їх стало отримання шляхом пасирування в мишах та курячих ембріонах ослабленого штаму 17D вірусу жовтої лихоманки. Надалі принципово подібний підхід дозволив створити вакцини проти поліомієліту, кору, епідемічного паротиту та краснухи. Про ефективність цих вакцин свідчить різке зниження захворюваності відповідними інфекціями протягом останніх двох-трьох десятиліть.
Аттенуація може бути результатом мутацій У чому суть змін, що призводять до аттенуаціі? Вперше ослаблені мікроби були отримані в результаті серії випадкових мутацій, індукованих несприятливими умовами росту; їх вдалося виділити завдяки постійній повторній перевірці і відбору за ознакою втрати вірулентності при збереженні вихідного антигенного складу. Ця тривала копітка робота була дотепно названа генетичної рулеткою. Коли стало можливим секвенування геномів вірусних, виявилося, що результати традиційного способу аттенуаціі вельми неоднозначні. Один із прикладів цього - відмінності між вірусами поліомієліту трьох типів, що входять до складу живої поліомієлітної вакцини Сейба-ну. Геном вірусу першого типу містить 57 мутацій і майже ніколи не ревертірует до дикого типу, в той час як з вакцинними штамами поліовірусов 2 і 3 типів це відбувається часто, оскільки їх нешкідливість залежить лише від двох ключових мутацій. У деяких випадках реверсії призводять до спалахів поствакцинального паралітичного поліомієліту. Одна з них, що відбулася в Швеції, стала досить переконливим аргументом для служби охорони здоров'я цієї країни, щоб припинити застосування живої вакцини, замінивши її вбитої вакциною Солка. Втім, на користь живої вакцини свідчить той факт, що в багатьох районах США вона в даний час витіснила вірус поліомієліту дикого типу в джерелах водопостачання і безсумнівно забезпечує імунний захист частини ніколи не вакцинованого населення - яскравий приклад «колективного імунітету». З появою сучасної технології одержання рекомбінантних ДНК стало очевидним, що як вірусні, так і бактеріальні аттенуіровані вакцини повинні створюватися на основі направлено точкових, а не випадкових мутацій.
Убиті вакцини - це зберегли нативної антигенів, але нежиттєздатні мікроорганізми
Ці вакцини створюють за принципом згаданих вище убитих вакцин Пастера. Деякі з убитих вакцин високоефективні, ефективність ж інших невисока або спірна. Застосування деяких вакцин зустрічає заперечення з-за їх токсичності. Можна сподіватися, що деякі з них будуть замінені, як більш ефективними, вакцинами на основі ослаблених збудників, і вже видно певна перспектива появи такої антирабічної вакцини, а також отриманих методом генної інженерії черевнотифозної і холерної вакцин.
1930 1940 1950 1960
Інактивовані токсини і анатоксини - найбільш вдалі з бактеріальних вакцин
Найбільш ефективними серед всіх бактеріальних вакцин вважаються правцева і дифтерійна вакцини, приготовлені з інактивованих екзотоксинів. Той же принцип може, як виявилося, бути використаний для приготування вакцин і проти ряду інших інфекційних хвороб.
Правцевий анатоксин може служити «носієм» у складі інших вакцин
Правцевий анатоксин, крім застосування в якості вакцини проти правця, використовується ще і як «носій» у вакцинах, що складаються з коротких пептидів, які інакше позбавлені імуногенності. Такий спосіб ефективний завдяки тому, що населення в більшості вакциновано проти правця і володіє Т-клітина-ми імунологічної пам'яті, що розпізнають токсин. Проте доцільно використовувати в якості носія білок того ж мікроба, проти якого спрямована конструируемая вакцина.
Нешкідливими і ефективними вакцинами служать поверхневі антигени і фрагменти мікробних клітин
Імунна система розпізнає насамперед поверхневі антигени більшості мікроорганізмів і відповідає на них. Вони і служать нешкідливою і ефективної вакциною в тих випадках, коли вторинне утворення антитіл здатне стримувати інфекцію. Найбільш вдалими виявилися вакцини проти інкапсульованих бактерій, капсульні полісахариди яких вдається отримати в препаративних кількостях, і проти вірусу гепатиту В, що володіє незвичайним властивістю сверхсинтезу поверхневого антигену.
Низькомолекулярні антигени можна отримувати шляхом хімічного синтезу або молекулярного клонування
Якщо встановлено, що захист забезпечує невеликий пептид, зручніше, можливо, отримувати його шляхом синтезу або клонування у відповідному векторі експресії. Приклад успішної реалізації цього підходу - отримання HBs-антигену, клонованого в клітинах дріжджів. Виготовлена таким способом вакцина витіснила тепер HBs-вакцину першого покоління, яку доводилося готувати трудомістким методом виділення HBs-антигену з крові носіїв вірусу і наступного очищення; при новому способі знизилася і вартість вакцини.
Привабливість молекулярного клонування полягає і в тому, що в продукт можна ввести додаткові послідовності, наприклад необхідні В-і Т-клітинні епітом-пи, скомбіновані різний спосіб для оптимізації імунної відповіді. Т-клітини розпізнають лінійні амінокислотні послідовності, тоді як В-клітини відповідають на тривимірну конфігурацію епітопів антигену. Тому пептиди добре функціонують як Т-клітинних епітопів, але не здатні імітувати структуровані В-клітинні епітопи. Навіть у тому випадку, якщо В-клітинна детермінанта має лінійну конфігурацію, антитіла, отримані до вільного гнучкого пептиду, не зв'язуються з ним так само оптимально, як з ідентичною послідовністю у складі нативного білка, де вона має більш жорстку структуру.
Вакцини майбутнього - це мікробні гени в комбінації з векторами для експресії антигену in situ
Подальший розвиток підходу із застосуванням клонування генів припускає введення потрібного гена в такий вектор, який здатний після ін'єкції в організм забезпечувати реплікацію та експресію з утворенням великої кількості антигену in situ. Раніше на роль вектора висували вірус коров'ячої віспи, проте його використання перешкоджає те, що багато людей вже щеплені проти віспи і у них цей вірус буде занадто швидко виводитися з організму. В якості альтернативи пропонувалися майже всі з наявних аттенуірованних вірусних вакцин.
Інший підхід до створення вакцини полягає у використанні в ролі векторів аттенуірованних бактерій, і природним кандидатом на неї є вакцина БЦЖ, оскільки геном мікобактерій за розрахунками досить великий для включення генів будь-яких інших мікробів, з яких потрібно створити вакцину. Є також ряд мутантних штамів сальмонел, здатних при пероральному введенні проіммунізіро-вать лімфоїдну тканину кишечника, перш ніж будуть елімінувати. Ці бактерії ідеально підходять як векторна вакцина для індукції місцевого імунітету в кишечнику - дуже важливе завдання, якщо врахувати, що діарейні захворювання становлять головну причину дитячої смертності на земній кулі. Ще одна перевага аттенуірованних мікроорганізмів як векторів полягає в тому, що їх можуть поглинати макрофаги, викликаючи в результаті системний імунну відповідь внаслідок міграції в інші частини тіла.
Самим новим напрямом у цій області стала розробка методу вакцинації чистої ДНК, в послідовність підстав якої включений відповідний промотор. Вражаючим чином така вакцина створює чудовий імунітет, як гуморальний, так і клітинний, не викликаючи при цьому толерантності, яку можна було б очікувати у випадку потенційно необмеженого джерела чужорідного антигену. Цей напрямок, що привертає величезний інтерес, швидко розвивається, і вже незабаром можна очікувати результатів випробувань «ДНКових» грипозної вакцини.
Коли нативний антиген непридатний для імунізації, можна використовувати антіідіотіпіческіе вакцини
Це єдиний тип вакцин, створений виключно на основі теоретичних уявлень. Ідея полягає в отриманні великої кількості антіідіотіпіческіе моноклональних антитіл проти V-області імуноглобуліну, свідомо володіє захисною активністю. Відібрані відповідним чином антитіла анти-Id будуть по просторової конфігурації подібні епітопів вихідного іммунізуючої антигену і придатні для використання з метою активної імунізації замість нього. Така стратегія, хоча і сприймається часто скептично, як плід «умоглядної імунології», все ж може виявитися дійсно ефективною в тих випадках, коли сам по собі нативний антиген непридатний, тобто не має імуногенність, як, наприклад, деякі бактеріальні полісахариди або ліпід А з бактеріального ендотоксину. При цьому мо-ноклональние антитіла мають ту перевагу, що вони як білки повинні індукувати імунологічну пам'ять, якої полісахариди і ліпіди зазвичай не викликають.
ЕФЕКТИВНІСТЬ ВАКЦИН
Офіційно допущена до застосування вакцина повинна бути безумовно ефективною, причому ефективність всіх застосовуваних на практиці вакцин періодично перевіряються. Дієвість вакцини визначається багатьма факторами. Щоб вважатися ефективною, вакцина повинна володіти наступними властивостями:
• індукувати потрібну форму імунологічної відповіді; наприклад, викликати утворення антитіл до токсинів і позаклітинним мікробам, таким як Streptococcus pneumoniae, або формування клітинного імунітету до внутрікле-точно размножающимся збудників, таким як туберкульозні мікобактерії. Коли оптимальний тип відповіді невідомий, сконструювати ефективну вакцину набагато важче;
• бути стабільною при зберіганні; це особливо важливо для живих вакцин, які постійно, на всьому шляху від виробництва до медичного кабінету, повинні знаходитися при низькій температурі, що не завжди легкодостіжімо;
• мати достатню імуногенність; у разі убитих вакцин її нерідко потрібно підвищувати, застосовуючи ад'ювант.
Живі вакцини зазвичай ефективніше убитих
Щоб викликати імунітет необхідної напруженості, антиген повинен володіти певними властивостями. Перевага живих вакцин в порівнянні з убитими полягає в тому, що вони забезпечують наростаюче антигенна вплив, який триває добу або тижня, і створюють імунітет саме в тій ділянці, де він необхідний. На практиці це особливо важливо для формування імунітету слизових оболонок. Мабуть, живі вакцини містять найбільшу кількість різних мікробних антигенів. Недоліками убитих вакцин можуть бути також дві такі особливості викликаний ними імунної відповіді: незалежність від Т-клітин і рестрикція за антигенами головного комплексу гістосумісності. Типові Т-незалежні антигени-це полісахариди; вони не зв'язуються з молекулами МНС і тому не втягують у відповідь Т-клітини. Для індукції Т-клітинної імунологічної пам'яті полісахариди кон'югують в сучасних вакцинах або зі стандартним білковим носієм, таким як правцевий анатоксин, або з одним з білків того ж мікроба, наприклад з білком зовнішньої мембрани пневмококів, Haemophilus та ін рестрикція по МНС впливає на відповідь проти коротких пептидів з 10-20 амінокислотних залишків і проявляється як «генетична неотвечаемость» - такі пептиди взаємодіють лише з певними молекулами МНС. Ймовірно, відсутність відповіді з-за МНС-рестрикції це скоріше гіпотетична можливість, оскільки більшість пропонованих вакцин містить значно більші пептиди. Проте навіть найбільш ефективні вакцини часто не забезпечують стовідсоткову імунізацію; так, після повного курсу вакцинації проти гепатиту В спостерігається відсутність сероконверсії приблизно у 5% вакцинованих.
Нешкідливі вакцини
Нешкідливість вакцин, якої спочатку не надавали належного значення, тепер стає найголовнішим умовою їх застосування. Звичайно, нешкідливість досить відносне поняття - невелика хворобливість або набряк у місці ін'єкції і навіть помірна гарячкова реакція зазвичай вважаються прийнятними наслідками вакцинації, хоча населення все більше усвідомлює можливість виграшу судових справ з цього приводу. У подібних претензії немає нічого дивного, оскільки на відміну від антибіотиків та інших ліків вакцину вводять людям, які перед тим відчували себе цілком здоровими.
Можливі й більш серйозні ускладнення, що залежать від вакцини або від індивіда. Цілком ймовірно забруднення вакцини сторонніми білками або токсинами і навіть живими вірусами. Вакцина, звана убитої, може виявитися недостатньо інактивує-ванні, а аттенуіровані вакцини здатні ревертіровать до дикого типу. Вакцініруемие індивід може мати підвищену чутливість до слідової домішки будь-якого забруднюючої вакцину білка або страждати імунологічної недостатністю, при якій будь-які живі вакцини, як правило, протипоказані.
ВАРТІСТЬ ВАКЦИНАЦІЇ
Вакцинацію з повною впевненістю можна віднести до економічно найбільш ефективних способів боротьби з інфекційними захворюваннями, проте деякі вакцини ще дуже дорогі для більшості з тих, кому вони призначені. Наочний приклад цьому - вакцина проти гепатиту В: навіть препарат на основі клонованого гена недоступний для 90% населення земної кулі. На іншому кінці шкали вартісної знаходиться вакцина БЦЖ, яка може продаватися за ціною кілька центів за одну дозу. Якщо врахувати, що прибутковість виробництва імунобіологічних препаратів набагато менше, ніж, наприклад, антибіотиків, то потрібно бути вдячними кожному ще зберігає своє виробництво виробника вакцин.
СУЧАСНІ ВАКЦИНИ
Вакцини, які застосовуються для масової імунізації, різні за ефективністю
• Носійство інфекції: викорінення гепатиту В було б грандіозною перемогою, але для неї вимагається, проте, ліквідувати носійство вірусу, особливо в країнах Далекого Сходу, де інфекція передається зазвичай від матері дитині.
• Недостатня ефективність: захисну дію вакцини БЦЖ істотно варіює в різних країнах; ефективність вакцини кашлюку не перевищує 70%.
• Побічна дія: кашлюку вакцину підозрюють у численних побічні ефекти, що стало причиною відмови населення від вакцинації.
• Наявність вільноживучих форм збудника і тварин-господарів: суперечки збудника правця здатні, ймовірно, нескінченно довго виживати в навколишньому середовищі; так само неможливо покінчити з хворобами, збудники яких мають, крім людини, ще й тварин-господарів, як у випадку жовтої лихоманки.
Одна з майбутніх проблем бачиться в нагальній необхідності проводити вакцинацію і проти захворювань, які вважаються ліквідованими. Інша проблема пов'язана з тим, що в міру скорочення резервуара інфекції захворюваність зсувається в старші вікові групи населення і у разі кору і краснухи це загрожує більш важким перебігом захворювання.
Деякі вакцини призначені для імунізації тільки окремих груп населення
У країнах, що розвиваються до цієї категорії відносяться вакцини проти гепатиту В і БЦЖ '. Проте ряд вакцин, мабуть, завжди буде призначений тільки для окремих груп населення - мандрівників, медичних сестер, осіб похилого віку та ін У деяких випадках це обумовлено географічною обмеженістю розповсюдження інфекції або низькою частотою зараження, в інших - трудністю виробництва достатньої кількості вакцини в той момент, коли в ній виникла потреба. Зокрема, кожну епідемію грипу викликає новий штам вірусу, що вимагає відповідно і нової вакцини. Зрозуміло, безцінною була б вакцина, иммунизируются відразу проти всіх можливих штамів цього збудника, а проте, на жаль, і гемаглютинін та нейрамінідази - антигени, що разом становлять зовнішній шар оболонки вірусу грипу і важливі як компоненти вакцини, як раз і схильні до мінливості.
Для профілактики паразитарних інфекцій та інвазій є поки що лише експериментальні вакцини
Вакцини проти головних тропічних протозой-них інфекцій і глистових інвазій відносяться до числа найбільш інтенсивно розробляються, і тим не менш ні одна з них не застосовується на практиці, і, як вважають, не знайде застосування в майбутньому, оскільки ці захворювання не залишають після себе стійкого імунітету . «Природу не можна вдосконалити», але разом з тим дослідження на лабораторних тваринах показали, що ідея створення вакцин проти малярії, лейшманіозу і шистосомозу цілком здійсненна; крім того, вже є задовільна за ефективністю вакцина проти собачого ба-безіоза. У ветеринарії вже кілька десятиліть застосовують радіаційно стерилізовану вакцину проти викликається нематодами бронхіту великої рогатої худоби.
Не можна також виключати, що вакцінопрофі-ки паразитарних захворювань людини настільки проблематична почасти через поліморфізму і швидкої мінливості багатьох паразитарних антигенів. Наприклад, при моделюванні малярії на дрібних тварин не виявлено такої активної антигенної мінливості, яка характерна для Plasmodium falciparum - збудника триденної злоякісної тропічної малярії людини. З аналогічної причини, мабуть, пацюки иммунизируются проти шистосомозу набагато легше інших тварин і. можливо, людини. Частково ця проблема пов'язана з тим, що в лабораторних умовах даних збудників зазвичай культивують не в природних господарів.
Опубліковані результати декількох клінічних випробувань малярійних вакцин свідчать лише про дуже обмеженою їх ефективності. Малярія відрізняється від багатьох інфекцій тим, що на різних стадіях життєвого циклу збудник експонує різні мішені для імунної відповіді. Випробування вакцини з убитих лейшманій в комбінації з БЦЖ, проведені у Венесуелі, продемонстрували її захисну активність не менш ніж у 90% вакцинованих.
Патогенез розглянутих хронічних паразитарних захворювань пов'язаний з иммунопатологией. Так, симптоми хвороби Чагаса, спричиненої Trypanosoma cruzi, здебільшого обумовлені функцією імунної системи, а саме аутоімунними реакціями. Серед бактеріальних інфекцій аналогічним прикладом служить проказа, при якій ряд симптомів викликаний, імовірно, надмірної реактивністю Txl-або Тх2-клітин. Вакцина ж, стимулюючи специфічний імунітет в організмі, не звільненому від збудника, здатна підсилити Иммунопатологию. Інший приклад функції імунної системи з негативним ефектом спостерігається в патогенезі лихоманки денге, при якій антитіла певного ізотип посилюють інфекцію, дозволяючи вірусам проникати в клітини за допомогою взаємодії з їх Fc-рецепторами. Поява антитіл, що потенціюють інфекцію, виявлено також на експериментальній моделі при вивченні імуногенності малярійної вакцини, «блокує передачу інфекції».
Інші експериментальні вакцини
У стадії експериментальної розробки знаходиться ще ряд вірусних та бактеріальних вакцин, наприклад, на основі знешкоджених холерного токсину, аттенуірованних штамів шигел, «дитячих» штамів ротавірусів та поверхневого глікопротеїну вірусу Епштейна-Барр.
Імунопрофілактика багатьох захворювань неможлива через відсутність вакцин
До теперішнього часу залишається великий список серйозних інфекційних захворювань, проти яких еше немає ефективних вакцин. На першому місці серед них синдром набутого імунодефіциту людини; створення вакцини проти СНІДу буде головною метою наукових досліджень і розробок майбутнього десятиліття.
Ад'ювант
У 1920-х рр.. при розробці гетерологічних сироваток для терапії інфекційних захворювань людини було виявлено, що деякі речовини, зокрема солі алюмінію, додані в розчин антигену або емульговані в ньому, дуже підсилюють утворення антитіл, тобто діють як ад'ювант. Згодом, виходячи із сучасних уявлень про механізми активації лімфоцитів та формування імунологічної пам'яті, багато дослідників намагалися розробити ад'юванти з кращими властивостями, і особливо підсилюють Т-клітинну відповідь.
Ад'юванти або утримують антиген у місці введення, або індукують утворення цитокінів
Вплив ад'ювант на імунну відповідь в основному обумовлено, як передбачається, двома їх активностями: здатністю утримувати антиген у тому місці, де він експонується лімфоцитам, і здатністю викликати синтез цитокінів, що регулюють лімфоцитарні функції. Солі алюмінію діють, ймовірно, головним чином як депо, індукуючи утворення дрібних гранульом, в яких вони затримуються разом з адсорбованим антигеном. Ад'юванти нового покоління, такі як ліпосоми та імуностимулюючі комплекси, дозволяють досягти тієї ж мети; ув'язнений у них антиген доставляється до антігенпрезентіруюшім клітинам. Ад'юванти бактеріального походження, такі як клітинні стінки мікобактерій, ендотоксин і ін, діють, ймовірно, в основному шляхом стимуляції утворення відповідних цитокінів. Це припущення підтверджується тим фактом, що цитокіни діють як ефективні ад'юванти, особливо якщо пов'язані безпосередньо з антигеном. Застосування цитокінів у найбільшою мірою доцільно при вакцинації осіб, які страждають імунологічної недостатністю, для яких вакцини звичайного складу часто не ефективні. Можна також сподіватися, що застосування цитокінів дозволить надавати імунної відповіді потрібний напрямок - наприклад, коли бажано освіту тільки Txl-або тільки Тх2-клітин пам'яті.
Пасивна імунізація
Ідея лікувати інфекційні захворювання заздалегідь приготованими препаратами антитіл, хоча і витісняється успіхами антибіотикотерапії, все ж таки зберігає свою цінність в певних ситуаціях. Коли токсини вже проникли в кров і для їх нейтралізації потрібен високий титр специфічних антитіл, життя хворого вдається врятувати тільки введенням саме таких препаратів, що виготовляються зазвичай з плазми крові гіперіммунізіро-ванних коней, а іноді з сироваток осіб, які перенесли захворювання. Якщо розташувати препарати антитіл за градієнтом питомої активності, то в кінці цього ряду виявиться нормальний імуноглобулін людини - препарат, виготовлений із суміші зразків крові неіммунізіро-ванних донорів, але містить тим не менш антитіла до збудників банальних інфекцій у кількості, цілком достатній для того, щоб при введенні в дозі 100-400 мг IgG забезпечувати протягом місяця захист хворому, який страждає гіпогаммаглобулінемією. При виробництві кожної серії цього препарату в одній реакторної завантаженні змішується плазма крові більше 1000 донорів, безпечна по відношенню до вірусів імунодефіциту людини, а також гепатитів В і С.
Застосування специфічних моноклональних антитіл, теоретично привабливе, на практиці еше не має переваг перед традиційними методами серотерапії. В даний час воно здійснюється головним чином в області діагностики інфекційних захворювань. Але ситуація може змінитися, коли стануть більш доступними моноклональні антитіла людини, отримані або в культурі клітин, або методами білкової інженерії.
Неспецифічної імунотерапії
Багато з речовин, що використовуються як ад'ювант у вакцинах, застосовуються також окремо для стимуляції загальної імунореактивності. Кращі результати дають при цьому не традиційні іммуноадьювантів, а ци-Токін, серед яких найбільш широко використовується б-інтерферон, в основному через його антивірусної, а також і антипухлинні активності. Мабуть, найбільш виражений клінічний ефект був отриманий при застосуванні гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора для відновлення кістковомозкового кровотворення після цитотоксичної хіміотерапії: спостерігалася нормалізація згортання крові і про-тівоінфекціонной резистентності.
Для лікування тяжких або хронічних запальних захворювань запропоновано також застосовувати інгібітори цитокінової активності. Різні підходи до інактивації фактора некрозу пухлин та інтерлейкіну-1 дали результати при лікуванні ревматоїдного артриту і септичного шоку, викликаного грамотріцатель-ними бактеріями, а також важкої форми малярії. Можна сподіватися, що в найближчі кілька років клінічна фармакологія цитокі-нів та їх інгібіторів буде настільки розроблена, що з'явиться реальна можливість використовувати властивості цих комунікаційних молекул імунної системи так само цілеспрямовано, як при вакцинації використовуються властивості лімфоцитів.
ЗАСТОСУВАННЯ ВАКЦИН У протиракової терапії
Ідея використовувати неспецифічну стимуляцію імунної системи, щоб викликати відторгнення пухлин, вперше була здійснена майже сто років тому в роботі Коулі, який, використовуючи фільтрати бактеріальних культур, домігся бажаного ефекту, мабуть, завдяки вивільненню в результаті їх застосування цито-кінов, таких як ПІБ та ІФ. Проте спроби отримати аналогічні результати з допомогою очищених цитокінів або стандартних імуностимуляторів виявилися успішними лише у випадках пухлин деяких типів. Тому сучасні дослідження в цій області спрямовані в основному на індукцію ан-тігенспеціфіческого протипухлинного імунітету, подібного антимікробному. Надія добитися позитивних результатів спирається на достовірні факти спонтанного відторгнення пухлин, яке в деяких випадках відбувається так, як ніби пухлини представляли собою алотрансплантат.
ПРОТИЗАПЛІДНІ ВАКЦИНИ
По суті, запліднення яйцеклітини та імплантації яйця можна перешкоджати, викликаючи в організмі жінки імунну відповідь на різноманітні гормони вагітності. Найбільш успішними спроби такого роду опинилися в тих випадках, коли мішенню для антитіл служив хоріонічний гонадотропін людини - ембріоспеціфіческій гормон, що підтримує функції жовтого тіла при вагітності. Вакцини у вигляді кон'югатів у-ланцюга ХГЛ з правцевим або дифтерійним анатоксином надзвичайно успішно скасовували запліднення у бабуїнів, і, за зовсім недавно отриманими даними, у людини. У випробуваннях на людині виникло безпліддя було лише тимчасовим, і яких-небудь серйозних побічних ефектів вакцинації не спостерігалося. Безсумнівно, такі вакцини являють собою новий могутній засіб безпечного регулювання розмірів сім'ї, хоча, безумовно, існують етичні проблеми їх застосування, які не можна залишити без уваги.