Гарячі точки сучасної геронтології

Володимир Миколайович Анісімов, д.м.н., проф., Кер. від. канцерогенезу і онкогеронтологіі НДІ онкології ім.Н.Н.Петрова, СПб

Перспективи біології: від помилкового знання - до істинного неуцтво.

В. Я. Александров

За останні 160 років очікувана тривалість життя в економічно розвинених країнах постійно збільшувалася з середньою швидкістю 3 міс / рік, і немає ніяких підстав вважати, що ця тенденція зміниться найближчим часом [1]. Більш того, стрімко зростає кількість осіб, які прожили 100 і більше років. У деяких країнах Європи їх кількість подвоюється кожні 10 років. Зростає кількість довгожителів і в Росії. Наприклад, в Санкт-Петербурзі в 1979 р. було 92 жителя, переступили 100-річний рубіж, у 1996 р. - 150, а в 2001 р. - вже 369 [2]. За даними ООН, найбільш швидко зростаючий сегмент старечої популяції - особи 80 років і старше. Таке глобальне постаріння населення пов'язане з проблемою якості життя в літньому віці. Все це визначає зрослий інтерес до геронтології, і перш за все - до вивчення первинних механізмів старіння організмів і популяцій, а також факторів, що визначають тривалість життя.

До теперішнього часу обговорюється питання, чи можна розділити нормальне, або фізіологічне старіння (без хвороб) і патологічне старіння, безпосередньо пов'язане з такими захворюваннями, як рак, хвороби серця і судин, остеопороз, остеоартрит, цукровий діабет і деякими нейродегенеративними захворюваннями (хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та ін) *.

* Терміни, що використовуються для опису старіння, досить неточні, оскільки немає загальноприйнятого визначення самого процесу. В англомовній літературі є два терміни - aging і senescence, і хоча обидва переводяться на російську мову одним словом старіння, але у вітчизняній літературі aging зазвичай відповідає нормальному, або фізіологічного старіння, а senescence визначають як патологічне старіння.

Цією проблемою вже більше 40 років займається Балтиморський проект з старіння (Baltimore Longitudinal Study on Aging, BCLA) Національного інституту старіння США, в рамках якого ведуться спостереження за групами здорових людей протягом їхнього життя. Оскільки вікова динаміка показників дуже варіює від людини до людини, практично неможливо оцінити ступінь старіння окремого індивідуума, грунтуючись на вимірюванні однієї або декількох біохімічних, фізіологічних або фізичних характеристик. Тому до цих пір і немає універсальних тестів для визначення біологічного віку, який за надійності з хронологічним.

Завдяки роботі BCLA з'ясувалося, що більшість вимірюваних показників змінюється з віком поступово, тоді як стрибкоподібні зміни скоріше характерні для асоційованої з віком патології. Розрізняють захворювання, асоційовані зі старінням (aging-dependent), або з віком (age-dependent). Так, деякі генетично детерміновані захворювання (наприклад, хвороба Хантінгтона) залежать від віку, оскільки проявляються в передбачувані роки. Зміни, пов'язані з нормальним старінням, можуть відігравати суттєву роль у розвитку тієї чи іншої патології. Тому дуже важливо відрізняти непатологіческіе вікові зміни (наприклад, посивіння волосся) від сприяють розвитку одного або декількох патологічних процесів (наприклад, накопичення оксидативних ушкоджень) і викликають чи вказують на захворювання (наприклад, освіта амілоїдних бляшок в мозку як фактор ризику хвороби Альцгеймера). Таке розмежування необхідне для вибору профілактичних заходів проти передчасного старіння і вікової патології.

У короткій журнальній статті неможливо висвітлити навіть побіжно основні напрями досліджень сучасної фундаментальної геронтології, тому відішлемо читача до відповідної літератури [3, 4]. Ми торкнемося лише найбільш "гарячих точок" в цій області, яка, на думку журналу "Science", стане в найближчі 25 років однією з найбільш пріоритетних наукових дисциплін.

Пошук генів старіння і довголіття

Пpодолжітельность життя тварин і людини істотно pазличают у pазних видів. Цей показник варіює в 1 млн разів серед всіх видів і від 10 до 50 разів всередині груп з однаковим рівнем організації. Серед ссавців рекорд довгожительства належить одній з порід китів (понад 200 років), лабораторні гризуни живуть не більше двох-трьох років, а багато інших гризуни такого ж розміру - до 5-10 років і більше. Оскільки видова максимальна тривалість життя корелює зі швидкістю розвитку, є підстави вважати, що є подібні механізми розвитку і старіння, які видоспецифічність і генетично запрограмовані. Генетичний код людини і шимпанзе подібний на 98%, однак людина живе до 122 років, а шимпанзе до 56 років. Дуже невелика кількість генів може визначати відмінності між ними у стратегії розвитку і швидкості фізіологічного старіння [5].

Оцінити успадкованого довгожительства у людини можна, спостерігаючи за членами однієї сім'ї, включаючи пpиемном дітей (для обліку pоли умов сpеди). Результати більшості досліджень довгожительства у близнюків показують, що успадковується тривалості життя у людини не перевищує 50%. За даними шведських геронтологів, які вивчали велику групу близнюків, які виховувалися в різних сім'ях, одна третина мінливості в загальній смертності обумовлена ​​генетичними чинниками. На пpодолжітельность життя близнюків можуть впливати специфічні гени, напpимеp опpеделяющее пpедpасположенность до ожіpенію або атеpосклеpозу. Разом з тим отримані дані, що свідчать про більшу успадкованого довгожительства. Так, нащадки сторічних мали в чотири рази більшу ймовірність прожити 85 років і більше, ніж діти тих, хто помер до 73 років [4].

Сьогодні досить поширена точка зору, згідно якої генетична програма розвитку вичерпується репродуктивним успіхом (тобто народженням потомства), а виживання організму після завершення репродуктивної функції якщо і опосередковано геномом, то дуже побічно [4]. Ряд недавніх публікацій, що стосуються зв'язку між віком народження дітей і тривалістю життя батьків, залучив до цієї проблеми пильну увагу. Показано, що жінки, які прожили 100 і більше років, в чотири рази частіше народжували дітей після 40 років, ніж прожили не більше 73 років [6]. На думку авторів, пізня менопауза може бути чинником, що сприяє довголіттю.

Аналіз даних про кількість дітей та віці їх батьків у сім'ях британських аристократів виявив, що ці показники корелюють з тривалістю життя [7]. Серед померлих в молодому віці (до 20 років) дві з кожних трьох жінок були бездітними, а серед прожили понад 80 років таких було менше третини. Ранні пологи і велика кількість дітей негативно позначалися на тривалості життя жінки. Вік перших пологів був найменшим у померлих рано і найбільшим у прожили більше 80 років. Більше шансів дожити до 100 років мали народили первістка після 40 років. Цікаво, що і чоловіки жили довше, якщо число вироблених ними дітей було не надто велике (а дрозофіли жили довше, якщо їм не дозволяли розмножуватися). Тривалість життя дочок більше пов'язана з тривалістю життя матері, ніж батька; у синів ця залежність значно менш виражена і не визначається підлогою батьків.

В останні роки суттєвий прогрес у вивченні генетики старіння обумовлений роботами на безхребетних. Популярною моделлю стала нематода (Caenorhabditis еlegans), яка живе близько 20 днів. Хробаки розмножуються гермафродітіческім самозапліднення, що забезпечує формування генетично однотипних популяцій. C допомогою хімічних мутагенів або методів генної інженерії отримали хробаків з більшою на 50% середньої і в два рази більшою максимальною тривалістю життя, ніж у їхніх попередників. Наявність таких популяцій нематод переконливо свідчить про генетичному контролі темпу старіння. Ідентифіковано ген age-1, модифікація або супресія продукту якого збільшує тривалість життя [4]. Цей ген контролює цілу групу генів, що мають відношення до тривалості життя (daf-2, daf-23, spe-26, clk-1). Так, зменшення активності гена daf-2 (гомолога гена рецептора інсуліну) у два рази збільшує тривалість життя нематод.

Інша хороша модель для геронтологів - плодова мушка Drosophila melanogaster. Як і у випадку з нематодою, отримані мутанти дрозофіли, що мають різну тривалість життя. Особи з збільшеним числом копій генів ферментів супероксиддисмутази (sod1) і каталази жили на 20-37% довше звичайних, а мухи з надлишковими копіями генів лише одного з цих ферментів антиокислювальної захисту таким ефектом не мали [8]. Трансгенні дрозофіли з надмірною експресією гена sod1 в мотонейронах жили на 40% довше і були значно стійкіші до окислювальному стресу, ніж мухи, які не мали цього гена [9].

У дрозофіл, як і у нематод, система передачі сигналу від інсуліну і інсулінподобного фактора-1 (IGF-1) також регулює розміри тіла і тривалість життя (рис.1). Так, мутації в регуляторному ділянці гена гомолога рецептора інсуліну (chico) збільшували тривалість життя мух на 45%. Мухи, гетерозиготні за двома різними мутацій в цьому гені, жили на 85% довше, ніж дрозофіли дикого типу [10]. Обидва типи мутацій в цьому гені також супроводжувалися посиленням активності ферменту супероксиддисмутази.

Рис. 1. Схеми передачі сигналу інсуліну у нематоди, плодових мух і ссавців.

Хоча паралелі між системами регуляції інсуліну у нематод і плодових мух досить виразні, але є і певні відмінності. Так, лінія дрозофіл c мутацією, названа mth ("мафусаілова" від Methuselach - Мафусаїл) не тільки збільшувала їх тривалість життя на 35%, але і підвищувала стійкість до стресу, викликаного самими різними факторами: голодуванням, нагріванням або додаванням до корму паракват - генератора активних форм кисню [11].

За допомогою методів генної інженерії отримані лінії мишей із збільшеною тривалістю життя. Гомозиготні миші з "вимкненим" геном рецептора гормону росту (ghr-/ -) живуть значно довше, ніж гетерозиготні (ghr + / -) або дикого типу (ghr +/+). У мишей ghr-/ -, пропорційних карликів, уповільнений зростання, зменшено довжина кісток і зміст кісткових мінералів, немає рецептора гормону росту й білка, що зв'язує його, знижений вміст у крові інсулін-подібного фактору росту I і пов `язує його білка-3, а в сироватці крові збільшена концентрація гормону росту [12].

Карликові миші Еймса (мутанти, що несуть поодинокі точкові мутації в Prophet pit-1 гені) живуть на 50-64% довше, ніж особини дикого типу. Ця модель - один з перших прикладів здатності одиничного гена продовжувати життя ссавців. У мишей Ейсма знижений рівень пролактину, тіреоідстімулірующего гормону, гормону росту, інсулін-подібного фактору-1 та інсуліну в крові, підвищена чутливість до інсуліну і знижена температура тіла [13]. Як самці, так і самки карликових мишей безплідні і імунодепресивних.

У самок мишей Igf1r + / - з частково нокаутованим геном рецептора IGF-1 середня тривалість життя збільшена на 33% в порівнянні з самками дикого типу (p <0.001), а у самців - лише на 16%. У цих мишей немає карликовості, а основний обмін, температура тіла, споживання корму, фізична активність і фертильність не відрізнялися від контролю, але вони більш стійкі до окислювальному стресу в порівнянні з контролем (Igf1r + / +) [14].

Протягом останніх років ведеться інтенсивний пошук кандидатів на роль генів смерті і довголіття у людини. В даний час прийнято вважати, що для довгожительства людини важливий тільки один ген аполіпопротеїну Е (AпоЕ). У прожили 100 років переважає алель AпоЕ-E2. Навпаки, посилення алелі E4 розташовує до гіперхолестеринемії, коронарної хвороби серця і хвороби Альцгеймера (але не до раку або діабету). У осіб старше 90 років ризик хвороби Альцгеймера, пов'язаний з алелем E4, досягає плато. Вважають, що AпоЕ повинен розглядатися скоріше як ген "кволості" (frailty), а не як ген довголіття.

Цей напрямок - один з найперспективніших в сучасній геронтології, але воно вимагає складного обладнання та великих коштів для вивчення генетичних маркерів старіння та асоційованих із віком захворювань. Однак накопичені до цього часу дані дозволяють вважати, що немає і, напевно, не буде виявлений єдиний ген, що визначає старіння і довголіття як індивідуума, так і виду.

Вільні радикали і старіння

В останні роки найбільш популярна свободноpадікальная теоpия стаpенія. Практично одночасно висунута Д. харманом (1956) та Н. М. Емануелем (1958), вона пояснює не тільки механізм старіння, а й широке коло пов'язаних з ним патологічних процесів (серцево-судинних захворювань, вікової імунодепресії, дисфункції мозку, катаракти, раку та деяких інших). Відповідно до цієї теоpии, пpодуціpуемие головним чином в мітохондріях активні форми кисню (О2-., Н2О2, АЛЕ ·, О2) пошкоджуйте клітинні макpомолекули. Підраховано, що за 70 років життя людини організм виробляє близько тонни радикалів кисню, хоча тільки 2-5% вдихуваного з повітрям кисню перетворюється на його токсичні радикали.

У клітці щура за день може утворитися до 104 викликаних активними формами кисню ушкоджень ДНК, і до 10% молекул білка можуть мати карбонільні модифікації. Переважна більшість з них нейтралізується ще до того, як встигнуть зашкодити ті чи інші компоненти клітини. Так, з кожного мільйона супероксидних радикалів від ферментної захисту вислизає не більше чотирьох.

Сьогодні показано, що видова тривалість життя корелює з активністю ферменту супероксиддисмутази (СОД), змістом -каротину, -токоферолу і сечової кислоти в сироватці крові. Так, у довгоживучих ліній D.melanogaster активність антиоксидантних ферментів (СОД, каталази, глютатіонредуктази і ксантиндегідрогеназа) вірогідно вище, ніж у короткожівующіх ліній мух [14].

На користь вільнорадикальної теорії старіння говорять і експерименти, в яких трансгенні лінії D.melanogaster з додатковими копіями генів, що забезпечують надмірну активність СОД і каталази, жили на 20-37% довше контрольних мух. Мухи з надлишковими копіями генів одного з цих ферментів такою властивістю не мали [8]. Вітамін Е, мелатонін, хелатні агенти і деякі синтетичні антиоксиданти збільшували тривалість життя не тільки дрозофіл, але і лабораторних мишей і щурів. Оскільки продукти взаємодії активних форм кисню з макромолекулами постійно виявляються в органах і тканинах організму, це означає, що системи антиоксидантного захисту недостатньо ефективні і клітини постійно відчувають окислювальний стрес. Протидія йому може відігравати суттєву роль у механізмі геропротекторні дії ендогенних та екзогенних антиоксидантів.

Менше калорій - довше життя

Ще в 30-ті роки ХХ ст. встановили, що дієта з істотним (на 40%) обмеженням калорій збільшує на 30-50% максимальну і середню тривалість життя щурів і мишей. Обмеження їжі збільшувало тривалість життя також у риб, амфібій, дафній, комах та інших безхребетних. У трьох великих дослідженнях на приматах (головним чином на макаках резус) показано, що деякі фізіологічні ефекти низькокалорійної дієти, які спостерігаються у гризунів, відтворюються і у мавп [4]. У них зменшується рівень глюкози та інсуліну в крові, знижуються температура тіла і енерговитрати. Встановлено, що геропротекторні ефект голодування визначає загальне зниження споживання калорій, а не будь-якого інгредієнта їжі.

Підраховано, що у гризунів при низькокалорійному раціоні 80-90% з різних вивчених параметрів (поведінка і здатність до навчання, імунна відповідь, експресія генів, активність ферментів і дію гормонів, толерантність до глюкози, ефективність репарації ДНК, швидкість синтезу білка) виявляло ознаки сповільненого старіння. Така дієта стимулювала апоптоз, який вибраковує пренеопластіческіе клітини в тканинах організму, уповільнює накопичення мутацій і розвиток вікової патології.

Мабуть, основна дія низькокалорійної дієти полягає в ослабленні інтенсивності вільнорадикальних процесів. У гризунів при такому вмісті сповільнюється швидкість генерації супероксиду і Н2О2, зменшуються окисні пошкодження і падіння в'язкості мембран; голодування знижує чутливість тканин in vitro до гострого окислювальному стресу. Найбільший захисний щодо окисного стресу ефект низькокалорійного харчування проявляється в постмітотіческіх клітинах головного мозку, серця і скелетних м'язів.

Група фахівців з США та Італії [15] оцінювала ефективність обмеженого харчування у людей, що дотримувалися низькокалорійну дієту протягом шести років, у порівнянні зі здоровими людьми, дотримувалися звичайної американської дієти. 18 піддослідних (вік від 35 до 82 років) не курили, не мали хронічних захворювань, не брали гіполіпідемічних, антигіпертензивних або інших ліків і щодня споживали від 1112 до 1958 кКал. У їх раціон входили фрукти, овочі, горіхи, злаки, білки і м'ясо (солодкі напої, закуски і десерт виключалися). 26% калорій вони отримували з білків, 28% з жирів і 46% з вуглеводів. Особи контрольної групи (18 осіб) споживали 1976-3537 ккал в день без обмежень в солодкому. У піддослідних були менша маса тіла, рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів, глюкози, інсуліну, С-реактивного білка, тромбоцитарного фактора росту АВ (PDGF-AB), систолічного та діастолічного артеріального тиску і вище рівень ліпопротеїнів високої щільності, ніж у контрольній групі. Автори вважають, що низькокалорійна дієта істотно знизила ризик розвитку атеросклерозу, що підтверджувалося зменшенням на 40% товщини інтими медіа артерій. У піддослідних відзначена також менша частота запальних процесів у порівнянні з контрольною групою.

Проте звичайна людина навряд чи зуміє протягом багатьох років суворо дотримуватися подібну дієту. Найбільш відомий випадок такого експерименту на собі (при цьому не зовсім успішного) - досвід відомого американського геронтолога та імунолога Роя Уолфорд. У самі останні роки дуже "гарячою точкою" став пошук міметиком (імітаторів) обмеженої дієти. Запропонований американськими фахівцями замінник цукру 2-дезоксіглюкоза збільшував тривалість життя гризунів, але володів такими побічними ефектами, що від його використання як геропротектора довелося відмовитися.

Рис. 2. Вплив фенформіну (кольорова крива) на тривалість життя

і розвиток спонтанних пухлин (праворуч) у самок мишей С3H/Sn [3].

Ще в 80-роки минулого століття за допомогою деяких фармакологічних засобів, зокрема антидіабетичних бігуанідів (підвищують чутливість тканин до інсуліну, покращують толерантність до вуглеводів, знижують рівень ліпідів і усувають явища метаболічної імунодепресії), також вдається подовжувати життя мишей і щурів і знизити у них частоту спонтанних і індукованих хімічними канцерогенами або іонізуючої радіацією новоутворень (рис.2). У нашій лабораторії антидіабетичний бігуанід метформін збільшував тривалість життя і гальмував розвиток раку молочної залози у трансгенних мишей HER-2/neu (рис.3). А в клініці застосування метформіну знижує ризик розвитку злоякісних новоутворень у пацієнтів, які страждають на цукровий діабет типу 2.

Рис. 3. Вплив метформіну (кольорова крива) на тривалість життя

і розвиток спонтанних пухлин (праворуч) у самок трансгенних мишей HER-2/neu [18].

Старіючі клітини: хороші громадяни, але погані сусіди

У 1971 р. науковий Співробітник Інституту біохімічної фізики РАН А. М. Оловніков, використовуючи дані про принципи синтезу ДНК в клітинах, запропонував гіпотезу маргінотоміі, що пояснює механізм роботи лічильника клітинних поділів. Згідно з його гіпотезою, ДНК-полімераза при матричному синтезі полінуклеотидів повністю не відтворює лінійну матрицю, і репліка завжди виходить коротше в її початковій частині. Таким чином, при кожному діленні клітини її ДНК вкорочується, що обмежує проліферативний потенціал клітин і, очевидно, служить "лічильником" числа поділів і, відповідно, тривалості життя клітини в культурі. Відкриття в 1985 р. ферменту теломерази, добудовуються укорочену теломер в статевих клітинах і клітинах пухлин, забезпечуючи їх безсмертя, стало блискучим підтвердженням гіпотези Оловнікова.

В останні роки досягнуто значний прогрес у вивченні ролі теломер у старінні. Дисфункція теломер (чи пов'язана з укороченням, прямим ушкодженням або асоційованим з теломеров дефектним білком) може призводити до трьох наслідків: старіння клітини, її загибелі (чинники, що пригнічують неопластичний процес) або нестабільності геному, яка може сприяти злоякісної трансформації клітини.

Старіння клітини розглядають як один з її захисних механізмів при дисфункції теломер, оскільки воно зупиняє проліферацію, тим самим блокуючи канцерогенез ("хороші громадяни") [16]. Протягом життя в організмі накопичуються соматичні мутації, деякі з них можуть інактивувати гени, що беруть участь у клітинному старінні. Крім того, втрата гетерозиготності і мутації в генах-супрессорах (р53 і Rb) і онкогенах (наприклад, ras) зустрічаються навіть у нормальних клітинах. Інший захисний механізм клітини з дисфункцією теломер, в який залучений інтактний р53, - апоптоз. У клітинах, де накопичуються мутації в гені р53 або в компонентах його регуляції, розвивається нестабільність геному, що підвищує ймовірність злоякісної трансформації. Втрата дистальних областей теломер пов'язана зі зменшенням проліферативної життя клітин як in vitro, так і in vivo. Аналіз даних по укороченню теломір в 15 різних тканинах людини показав, що в рік теломери втрачають від 20 до 60 пар основ.

В даний час активно розвивається гіпотеза про важливу роль укорочення теломер і відповідно реактивації теломерази при старінні та канцерогенезі. У пухлинах людини поява безсмертних клітин (імморталізаціі) майже завжди обумовлена ​​пригніченням гена каталітичної субодиниці теломерази (hTERT). Множинність механізмів, що пригнічують або регулюючих активність цього ферменту, може пояснити виняткову рідкість спонтанної імморталізаціі нормальних клітин людини. З іншого боку, введення субодиниці hTERT стимулює ріст різних типів клітин людини без подальшого розвитку пухлинного росту. Ймовірно, основна функція супресорної гена p53 полягає в зупинці росту у відповідь на втрату теломер в старих клітинах. Цією гіпотезі не суперечать дані про поведінку більшості пухлин, в яких цей ген мутувати, і пояснюють характеристики рідкісних типів пухлин, в яких функція p53 збережена.

Нещодавно показано, що in vitro старі фібробласти людини стимулюють проліферацію передракових і злоякісних епітеліальних клітин, які здатні утворювати пухлини при щепленні голих мишей ("погані сусіди") [17]. У фібробластів на більш ранніх пасажах (пресенільная) ця здатність менше виражена. Незважаючи на досить переконливі аргументи на користь зв'язку між старінням клітин, біологією теломери і раком людини, дані про роль клітинного старіння в старінні людини досить суперечливі і вимагають подальших досліджень.

Збільшення тривалості життя і ризик раку

Розрахунки показують, що у людини з тривалістю життя 70 років, щури (2.5-3 роки) та миші (2-2.5 року) частота новоутворень однакова і становить 30% [3, 19]. Однак при нормалізації за кількістю клітин в організмі виявляється, що миша більш схильна до розвитку пухлин, ніж людина. Цей феномен схильні пояснювати тим, що в соматичних клітинах миші теломераза більш активна, ніж у клітинах людини, чому відповідає значно більша довжина теломер у миші в порівнянні з людиною. Разом з тим видова тривалість життя ссавців співвідноситься з ефективністю репарації ДНК і стійкістю їх клітин до окислювальному стресу. Так, в ДНК людини відновлення гуаніну, алкілірованими канцерогенними нітрососоедіненіямі, в сотні разів вище, ніж у миші, що пов'язано з більшою резистентністю людини до цих агентів. Виявилося, що ефективність репарації викликаються канцерогеном пошкоджень у ДНК різних органів пов'язана з тривалістю життя мишей. Аналіз даних про частоту раку у генетично модифікованих тварин із збільшеною тривалістю життя говорить про зниження у них частоти злоякісних новоутворень [3].

Рис. 4. Вплив трьох типів геропротекторів (кольорові криві) на тривалість життя тварин

і частоту спонтанних пухлин (на врізку).

I - тривалість життя всіх особин збільшується, швидкість старіння не змінюється, новоутворення розвиваються пізніше, ніж у контрольній групі, але з такою ж частотою;

II - швидкість старіння знижується, частота новоутворень зменшується;

III - тривалість життя не змінюється, а швидкість старіння і кількість новоутворень росте.

tmax - максимальна тривалість життя, t50 - час напівжиття.

Показано, що різні геропротектори по-різному впливають на розвиток новоутворень, що визначається в основному типом уповільнення старіння в популяції (рис. 4). Наші спостереження свідчать, що більш "прямокутний" характер кривих виживання асоційований зі збільшеною швидкістю розвитку фатальних пухлин у щурів.

З кінця ХVIII ст. і аж до середини ХХ ст. в економічно розвинених країнах поступово збільшувалася частота ракових захворювань. Частота всіх злоякісних новоутворень у США та багатьох інших країнах, включаючи Росію, помітно зростала з 1960 по 1990 р. і у чоловіків, і у жінок, що збігалося зі збільшенням тривалості життя. З 90-х років ХХ ст. в найбільш економічно розвинених країнах, таких як США, Швеція і Данія, частота раку стала трохи знижуватися (мал. 5). І саме в другій половині ХХ ст. в найбільш розвинених країнах змінився характер траєкторій смертності, що супроводжувалося зменшенням смертності в самих старших віках (рис.6). У той же час в інших країнах, наприклад у Росії, частота злоякісних новоутворень продовжує зростати. Очевидно, що збільшення тривалості життя і характеру траєкторії смертності за типом паралельного зсуву або навіть збільшення її нахилу буде сприяти зниженню частоти злоякісних новоутворень.

Рис. 5. Динаміка захворюваності (кольорова крива) і смертності від раку в США в XX ст. [19].

Рис. 6. Динаміка змін виживаності жінок (ліворуч) і чоловіків у Швеції з 1861 по 1999 р. [20].

* * *

Наш великий співвітчизник І. І. Мечников - основоположник сучасної геронтології і автор самого терміна "геронтологія" - навесні 1907 р. у своїй передмові до першого видання "Етюдів оптимізму" писав: "Наука в Росії переживає тривалий і важкий криза. На науку не тільки немає попиту, але вона знаходиться в цілковитому загоні ". На жаль, сьогодні в Росії ситуація мало чим відрізняється від тієї, що була 100 років тому. Бюджет всієї російської науки не перевищує бюджету Національного інституту старіння США - одного з найбільш "маленьких" в системі Національного інституту здоров'я, і ​​істотно менше, ніж кошти, що виділяються державою на утримання чиновників. Однак старіють і вони.

І до них, а також нашим депутатам, ми адресуємо Відкритий лист, опубліковане нещодавно в Інтернеті (http://cureaging.com; http://ieet.org/index.php/IEET/ more / scientistsantiaging /; http:// www.longevity-science.blogspot.com/ та ін), підписану 54 провідними вченими-геронтологами світу. Нижче наводиться переклад цього листа на російську мову:

"Всім, кого це стосується.

На моделях багатьох сильно відрізняються один від одного видів лабораторних тварин (нематоди, дрозофіли, миші і т.п.) вдається досягти уповільнення старіння й продовження активного життя. Тому, виходячи із спільності фундаментальних механізмів старіння, є підстави вважати можливим уповільнення старіння у людей.

Розширення наших знань про старіння дозволить краще протистояти таким виснажують організм патологій, пов'язаних зі старінням, як рак, серцево-судинні захворювання, діабет II типу і хвороба Альцгеймера. Терапія, заснована на знанні фундаментальних механізмів старіння, буде сприяти кращому протидії цим віковим патологій.

Саме тому наш лист є закликом до збільшення фінансування цієї галузі, що вкрай необхідно для інтенсифікації як досліджень фундаментальних механізмів старіння, так і пошуку способів його уповільнення. Все це може призвести до набагато більшим дивідендами, ніж у випадку, якщо б ці ж кошти та зусилля вкладалися в безпосереднє протистояння віковим патологій. Оскільки механізми старіння стають все більш і більш зрозумілими, можуть бути розроблені ефективні засоби втручання в цей процес. Це дозволить значній кількості людей продовжити здорову і продуктивну життя ".

Список літератури

1. Oeppen J., Vaupel JW / / Science. 2002. V.296. P.1029-1031.

2. Старіння населення Санкт-Петербурга: соціально-демографічні аспекти / Ред. Г. Л. Сафарова. СПб., 2006.

3. Анісімов В.М. Молекулярні та фізіологічні механізми старіння. СПб., 2003.

4. Handbook of the Biology of Aging. Sixth Edition / Eds EJMasoro, SNAustad. Amsterdam, 2006.

5. Cutler Mattson / / Aging Cell. 2006. V.6.

6. Perls T., Levenson R., Regan M., Puca A. / / Mech. Ageing Dev. 2002. V.123. P.231-242.

7. Westendorp RG, Kirkwood TBL / / Nature.1998. V.396. P.743-746.

8. Orr WC, Sohal RS / / Science. 1994. V.263. P.1128-1130.

9. Parkes TL, Elia AJ, Dickinson D. et al. / / Nature Genetics. 1998. V.19. P.171-174.

10. Tatar M., Bartke A., Antebi A. / / Science. 2003. V.299. P.1346-1351.

11. Lin YJ, Seroude L., Benzer S. / / Science.1998. V.282. P.943-946.

12. Coschigano KT, Clemmons D., Bellush LL, Kopchick JJ / / Endocrinology. 2000. V.141. P.2608-2613.

13. Bartke A., Coschigano K., Kopchick J. et al. / / J. Gerontol. Biol. Sci. 2001. V.56A. P.B340-B349.

14. Holzenberger M., Dupond J., Ducos B. et al. / / Nature. 2003. V.421. P.182-187.

15. Fontana L., Meyer TE, Klein S., Holloszy JO / / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V.101. P.6659-6663.

16. Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA et al. / / Exp. Gerontol. 2005. V.40. P.685-693.

17. Krtolica A., Campisi J. / / Успіхи геронтол. 2003. Т.11. С.109-116.

18. Anisimov VN, Ukraintseva SV, Yashin AI / / Nature Rev. Cancer. 2005. V.5. P.807-819.

19. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL et al. / / SEER Cancer Statistics Review 1973-1998. Nat. Can. Institute. Bethesola. MD. 2001.

20. Vashin AI, Begun SS, Boikos I. et al. / / Mech. Ageing Dev. 2002. V.123. P.637-647.