Зростання серцево-судинних захворювань в сучасному суспільстві (ішемічна хвороба серця, гіпертонія), виникнення виразкової хвороби та інші пов'язують із збільшеними емоційними перевантаженнями, зі збільшенням стресорні впливів, яким піддається людина в наш час. Багато соматичні хвороби мають неврогенного походження. Основа для розуміння причин виникнення і механізмів неврогенних захворювань була закладена вченням І. П. Павлова про експериментальні неврозах. Завдяки досягненням сучасної нейрофізіології Павлівське вчення переживає новий період розвитку, що пов'язано із з'ясуванням нервових і біохімічних механізмів стресу.
Патологічний процес виникає в результаті виснаження всіх захисних резервів організму, які використовуються в процесі розвитку стрес-реакції. Є дані про формування гіпертонічного синдрому з дисфункціями адренергічних структур мозку. В даний час моноамінергічний системі відводиться провідна роль у генезі патологічних синдромів, що виникають під впливом стресу. Передбачається, що характер патологічного синдрому пов'язаний з тим, які ланки адренергічної системи виявляються неспроможними і не витримують сильного напруги: синтез, розпад і т. д. і яка форма порушень при цьому виникає: збудження, виснаження, утворення проміжних продуктів метаболізму [3].
1.2. Адреналін
Адреналін є гормоном мозкового шару надниркових залоз. Перше вказівку на те, що утворюється в мозковому шарі надниркових залоз речовина має фізіологічною активністю, було отримано в 1895 р . Виявилося, що при внутрішньовенному введенні водних екстрактів з адреналового шару надниркових залоз у тварин підвищується кров'яний тиск (прессорное дію). Речовина, яка має пресорну дію, було виділено в кристалічному вигляді з водних екстрактів мозкового шару надниркових залоз в 1899 р . Абелем і в 1901 р . - Такаміне. Абель назвав його адреналіном, а Такаміне - адреналіном. Адреналін з'явився першим гормоном, виділеним у кристалічному вигляді [18,27,30,35].
Гормони симпатоадреналової системи, хоча і не є життєво необхідними, їх роль в організмі надзвичайно велика; саме вони забезпечують адаптацію до гострим і хронічним стресів. Адреналін, норадреналін і дофамін - основні елементи реакції «боротьби чи втечі» [9]. Відповідь на випробуваний при цьому переляк включає в себе швидку інтегровану перебудову багатьох складних процесів в органах, що безпосередньо беруть участь в даній реакції (мозок, м'язи, серцево-легенева система і печінка). У цій відповіді адреналін:
1) швидко поставляє жирні кислоти, що виконує роль головного первинного палива для м'язової активності;
2) мобілізують глюкозу як джерело енергії для мозку - шляхом підвищення глікогенолізу і глюконеогенезу в печінці та зниження поглинання глюкози в м'язах і інших органах;
3) знижують вивільнення інсуліну, що також запобігає поглинання глюкози периферичними тканинами; зберігаючи її, в результаті для центральної нервової системи.
Катехоламіни самі по собі не стимулюють реакції «боротьби і втечі», але включаються у відповідь разом з глюкокортикоїдами, вазопресином, ангіотензин, глюкагоном і соматотропіну.
Катехоламінові гормони - дофамін, норадреналін і адреналін є 3,4-дігідроксіпроізводние фенілетіламіна [2,9,12]. Вони синтезуються в хромафінних клітинах мозкового шару наднирників. Свою назву ці клітини отримали тому, що містять гранули, окрашивающиеся під дією біхромату калію в червоно-коричневий колір. Виходячи з близькості структур адреналіну і тирозину, було висловлено припущення, що попередником адреналіну є тирозин або ж фенілаланін, створюючий при своєму окисленні тирозин. Це припущення отримало підтвердження в проведених дослідах із застосуванням фенілаланіну, міченого радіоактивним вуглецем (С14). Було встановлено, що як циклічний компонент, так і бічний ланцюг адреналіну виникає з фенілаланіну [4,33]. Далі було встановлено, що джерелом метильної групи, наявної в бічному ланцюзі адреналіну, є метіонін. Отже, в процесі синтезу адреналіну беруть участь дві амінокислоти: фенілаланін (або тирозин) і метіонін [9,23,27,38].
Головний продукт мозкового шару надниркових залоз - адреналін. На частку цього з'єднання припадає приблизно 80% всіх катехоламінів мозкового шару. Поза мозкової речовини адреналін не утворюється [1,34].
1.3.Адренокортікотропний гормон
АКТГ представляє собою одноланцюговий поліпептид, що складається з 39 амінокислот і регулюючий ріст і функцію кори надниркових залоз. Для повного прояву біологічної активності гормону необхідні 24 N-кінцеві амінокислоти, які тотожні у різних видів; 16. З кінцевих амінокислот значно варіюють [16,23].
АКТГ підвищує синтез і секрецію стероїдів надниркових залоз, посилюючи перетворення холестеролу в прегненолон. Оскільки прегненолон служить попередником всіх стероїдів надниркових залоз, тривала стимуляція АКТГ призводить до надмірного утворення глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів та дегідроепіандростерона (попередника андрогенів). АКТГ стимулює зростання кори надниркових залоз, підвищуючи синтез білка і РНК [9,16,36].
Стимулюючи утворення кортикостероїдів, введення АКТГ викликає все ті відповідні реакції, які характерні для дії кортикостероїдів. Глюконеогенез прискорюється, а синтез білка сповільнюється у всіх тканинах, за винятком печінки. Відбувається мобілізація ліпідів (які надходять у печінку), що супроводжується кетонемії та гіперхолестеринемією. Стимулюється реабсорбція води і солей нирками [6,16,26].
АКТГ стимулює звільнення декількох стероїдів з кори надниркових залоз, в той час як введення тільки одного з кортикостероїдів викликає ефекти, специфічні для даного гормону. Тривале введення АКТГ може викликати небажані прояв гіперфункції кори надниркових залоз [6].
Подібно до інших пептидним гормонів, АКТГ зв'язується з рецепторами плазматичних мембран. Протягом декількох секунд гормон-рецепторної взаємодії відбувається значне збільшення рівня внутрішньоклітинного cAMР. Аналоги Самро імітують дію АКТГ, причому цей ефект здійснюється за участю кальцію [16].
АКТГ активує аденілатциклазу в жирових клітинах, у результаті відбувається Самро опосередкована активація ліпази і посилення ліполізу [2,12,23].
Крім того, АКТГ стимулює секрецію інсуліну підшлунковою залозою. Підвищений рівень інсуліну дозволяє спортсменам зберігати стабільний рівень глюкози при фізичній роботі [23,26,29].
Регулювання АКТГ здійснюється по петлі негативного зворотного зв'язку, що включає глюкокортикоїди і кортіколіберін [16]. Надлишкові кількості АКТГ і самі можуть гальмувати продукцію кортіколіберіна за механізмом «коротка петля». Важлива роль у регуляції утворення і секреції АКТГ належить центральній нервовій системі. У регуляції цього типу приймає участь ряд нейромедіаторів, в тому числі норадреналін, ацетилхолін і серотонін. Швидше за все, саме нейромедіатори опосередковує стрессорную реакцію з боку АКТГ, що стимулює продукцію глюкокортикоїдів, необхідних для адаптації до стресів при фізичних навантаженнях та інших впливів, як гіпоглікемія, хірургічна операція, фізична або емоційна травма, ефекти холоду і пірогенів [13,19].
1.4. Кортизол і кортикостерон
Гормони кори надниркових залоз, особливо глюкокортикоїди, грають важливу роль в адаптації до сильних стресів. Мінералокортикоїди необхідні для підтримки рівня іонів Na і К. Зокрема, численні аналоги глюкокортикоїдів використовуються як потужні протизапальні засоби [12,21]. У людини корковий шар наднирників секретує в нормі за 24 години 10-30 мг кортизолу і 2-4 мг кортикостерону [6].
Кора надниркових залоз дорослої людини складається з трьох чітко помітних шарів, або зон. Субкапсулярна область називається клубочкової зоною; вона пов'язана з продукцією мінералокортикоїдів. Наступною іде пучкова зона; в ній, а також у сітчастій зоні виробляються глюкокортикоїди і андрогени.
Глюкокортикоїди - стероїди, що складаються з 21 вуглецевого атома; вони надають різноманітні ефекти, найважливіший з яких - стимуляція глюконеогенезу. Основний глюкокортикоїд людини - це кортизол, що утворюється в пучковій зоні. Кортикостерон, що утворюється в пучкової та клубочкової зонах, у людини представлений в меншій кількості, але є основним глюкокортикоїдів у гризунів.
Для синтезу кортизолу необхідні три гідроксилази, що впливають послідовно на положення С-17, С-21 і С-11. Перші дві реакції йдуть дуже швидко, тоді як гідроксилювання по С-11 відносно повільно. Якщо спочатку відбувається гідроксилювання по С-21, то це створює перешкоду для дії 17 альфа-гідроксилази і синтез стероїдів направляється за мінералокортикоїдної шляху (освіта альдостерону чи кортикостерону в залежності від типу клітин). 17 альфа-гідроксилази-фермент гладкогоэндоплазматического ретикулуму, що впливає або на прогестерон, або на прегненолон. Продукт реакції - 17 альфа-гидроксипрогестерона - далі гідроксилюється по С-21 з утворенням 11-дезоксикортизола. Гідроксилювання останнього по С-11 дає кортизол - найпотужніший з усіх глюкокортикоїдних гормонів людини [9,12].
Кортизол в плазмі крові знаходиться у зв'язаній з білками і вільної формах. Основний зв'язуючий білок плазми - це альфа-глобулін, званий транскортином. [3,12,13] транскортином зв'язується в печінці, і синтез цього білка, як і ТЗГ, стимулюється естрогенами. При вмісті кортизолу в плазмі крові в межах норми велика частина гормону пов'язана з транскортином і значно менша кількість - з альбуміном. Ступінь міцності зв'язування визначає біологічний період напівжиття різних глюкокортикоїдів. Транскортином пов'язує не тільки глюкокортикоїди; дезоксикортикостерон і прогестерон взаємодіють з цим білком з досить високою спорідненістю, так що здатні конкурувати з кортизолом.
Кортизол і продукти його метаболізму складають близько 80% 17-гідроксікортікоідов плазми крові; інші 20% припадають на кортизон і 11-дезоксикортизола [30]. Близько половини усієї кількості кортизолу присутня в крові у вигляді відновлених дигідро-і тетрагідро-прозводних, які утворюються шляхом відновлення подвійних зв'язків у кільці А в ході дегідрогеназной реакції, що протікає за участю NADPH, а також відновлення 3-кетогрупи в оборотної дегідрогеназной реакції. Значні кількості всіх цих сполук піддаються додаткової модифікації, утворюючи коньюгатние зв'язку по положенню С-3 з глюкоронідами і в меншій мірі з сульфатом. Завдяки цій модифікації, яка протікає в першу чергу в печінці, ліпофільні молекули стероїду стають водорозчинними і здатними виділятись. У людини велика частина кон'югованих стероїдів, що потрапляють в кишечник разом з жовчю, піддається зворотному всмоктуванню, вступаючи в кишково-печінковий кровообіг. Близько 70% кон'югованих стероїдів екскретується з сечею, 20% - з калом, решта виділяється через шкіру [9,12].
Секреція кортизолу залежить від АКТГ, виділення якого у свою чергу регулюється кортикотропін - рилізинг-гормоном (КРГ, кортіколіберін). Ці гормони пов'язані між собою класичної петлею негативного зворотного зв'язку. Підвищення рівня вільного кортизолу гальмує секрецію КРГ. Падіння рівня вільного кортизолу нижче норми активує систему, стимулюючи вивільнення КРГ гіпоталамусом. Цей пептид, що складається з 41 амінокислотного залишку, підсилює синтез і вивільнення АКТГ (з молекули попередника проопиомеланокортина). У міру нормалізації рівня вільного кортизолу в крові відбувається зниження секреції КРГ гіпоталамусом, що веде до зниження вироблення АКТГ гіпофізом, а відповідно і кортизолу - надпочечниками; таким чином, виконується друга половина петлі негативного зворотного зв'язку. Цей складний механізм забезпечує швидку регуляцію рівня кортизолу в крові [9,22].
Вивільнення АКТГ (і секреція кортизолу) регулюється імпульсами, які надходять із різних відділів нервової системи. Існує ендогенний ритм, що визначає секрецію КРГ, а, отже, і АКТГ. Цей ціркадіанний ритм у нормі налаштований так, щоб забезпечувати збільшення кортизолу в крові незабаром після засипання. Під час сну рівень кортизолу продовжує зростати, досягаючи піку незабаром після пробудження, потім поступово падає до мінімальних величин до кінця дня і в ранні вечірні години. Ця загальна динаміка виникає в результаті послідовних епізодів імпульсного викиду кортизола, яким передує імпульсна секреція АКТГ. Всі разом ці події становлять складний цикл, що залежить від світлового періоду і циклів харчування-голодування і сну-неспання. На секрецію кортизолу впливають також фізичні і емоційні стреси, стан тривоги, страху, хвилювання і біль [12].
Глюкокортикоїди виконують різні функції:
1) Сама назва «глюкокортікоїдниє гормони» пов'язано зі здатністю гормонів цієї групи стимулювати утворення глюкози. Стимуляція забезпечується координованим гормональним впливом на різні тканини і різні метаболічні послідовності і включає як катаболические, так і анаболічні ефекти [32].
Глюкокортикоїди сприяють підвищенню вироблення глюкози в печінці за допомогою збільшення швидкості глюконеогенезу; стимуляції вивільнення амінокислот - субстратів глюконеогенезу з периферичних тканин через активацію катаболічних процесів; «перміссівного дії», що дозволяє інших гормонів стимулювати ключові метаболічні процеси, в тому числі глюконеогенез, з максимальною ефективністю. Ця активність глюкокортикоїдів виявляється у голодних тварин і тварин з інсулінової недостатністю; в ситих тварин глюкокортикоїди необхідні для прояву максимального ефекту інших гормонів. Крім того, глюкокортикоїди гальмують споживання і використання глюкози у позапечінкових тканинах. У підсумку результат їх дії полягає в підвищенні рівня глюкози в плазмі. У здорових тварин це вплив врівноважується інсуліном, надають протилежний ефект. Збалансованість цих двох впливів забезпечує нормальний рівень глюкози в крові, якщо ж має місце інсулінова недостатність, то введення глюкокортикоїдів викликає гіперглікемію; в протилежному випадку - при недостатності глюкокортикоїдів - знижується вироблення глюкози, зменшуються запаси глікогену і різко зростає чутливість до інсуліну [12,21, 32].
При навантаженні відбувається мобілізація глікогену печінки і вихід глюкози в кров, що відбивається на її змісті в крові у здорових людей. Однак зростаючий рівень інсуліну у спортсменів високого класу сприяє поглинанню глюкози працюють тканинами і нормалізації рівня глюкози в крові [23,29].
2) Глюкокортикоїди збільшують запаси глікогену в печінці, як голодних, так і ситих тварин. Це здійснюється за допомогою перетворення неактивної форми глікогенсінтази в активну, ймовірно шляхом активації фосфатази, яка сприяє цьому перетворенню.
3) Надлишкові кількості глюкокортикоїдів стимулюють ліполіз в одних частинах тіла (кінцівки) та ліпогенез - в інших (обличчя і тулуб).
У людей отримують глюкокортикоїди, зростає рівень вільних жирних кислот у плазмі крові. Частково це можна пояснити прямою стимуляцією ліполізу, оскільки в дослідах на ізольованих гепатоцитах ці гормони дійсно сприяють вивільненню жирних кислот. Крім того, глюкокортикоїди знижують споживання і використання глюкози жировою тканиною і тим самим зменшують утворення гліцеролу; оскільки гліцерин необхідний для етерифікації жирних кислот, зниження його змісту призводить до їх вивільнення у плазму. У підсумку підвищення концентрації вільних жирних кислот у крові та поєднане з цим посилення їх перетворення на кетони сприяють розвитку кетозу, особливо при інсулінової недостатності. Ці ефекти мають велике значення, але найважливіше дію глюкокортикоїдів на ліпідний обмін випливає з їхньої здатності посилювати липолитическое дію катехоламінів та гормону росту.
4) Глюкокортикоїди в цілому надають анаболічну дію на обмін білків і нуклеїнових кислот в печінці та катаболічну - в інших органах, включаючи м'язи, жирову тканину, шкіру та кістки. Такий характер дії відповідає загальному фізіологічному ефекту цих гормонів, що складається в тому, щоб забезпечити оптимальні умови для глюконеогенезу.
5) Глюкокортикоїди у високій концентрації гальмують імунологічний відповідь організму-господаря. Вони викликають загибель лімфоцитів і інволюцію лімфоїдної тканини, однак ці ефекти залежать від виду тварини і типи клітин. Наприклад, лімфоцити миші набагато більш чутливі до зазначеного дії глюкокортикоїдів, ніж лімфоцити людини, а клітини-попередники у всіх видів тварин, мабуть, стійкі до дії цих гормонів. Глюкокортикоїди впливають на проліферацію лімфоцитів у відповідь на антигени і меншою мірою - на мітогени. Крім того, вони можуть впливати і на деякі інші етапи імунної відповіді, в тому числі на процесинг антигену макрофагами, вироблення антитіл В-лімфоцитами, супресорну і хелперних функції Т-лімфоцитів в метаболізм антитіл. Велика частина цих ефектів спостерігається при високих концентраціях глюкокортикоїдів, тобто при тих дозах стероїдів, які використовуються для лікування аутоімунних захворювань або для придушення реакції відторгнення при пересадці тканин. Питання про роль фізіологічних концентрацій цих гормонів у модуляції імунологічної відповіді залишається відкритим