Клінічна фармакологія антибіотиків сторінка 2

є значно вищою при зараженні пневмококами, бета-гемолітичними стрептококами і нейсеріями.
Ці препарати також показані для проведення емпіричної терапії при високій ймовірності стафілококової інфекції (гострий гнійний артрит, гострий остеомієліт, фурункули, карбункули, панариції, катетерасоційований сепсис, гострий мастит тощо).
Оксацилін застосовують усередину в разовій дозі для дітей, старших 6 років,
і дорослих – 0,25-0,5 г (середня добова доза – 3 г, при тяжких інфекціях – до
6-8 г). Кратність призначення – 4-6 разів на добу. При внутрішньом’язовому або внутрішньовенному способі введення середня доза становить 2-4 г (4
ін’єкції на добу). б) амінопеніциліни
Ампіцилін. Препарат має широкий спектр протимікробної активності, але зруйновується бета-лактамазами. Найбільше значення у спектрі антибактеріальної дії ампіциліну має його пригнічувальний вплив на різні грамнегативні мікроорганізми (у тому числі H. influenzae, збудника кашлюка, гонококи, менінгококи, P. mirabilis, різні штами E. coli, сальмонели), крім того, на збудників лістеріозу, ентерококи. На пневмококи, стрептококи групи А і В він діє приблизно так само, як БП. P. aeruginosa має до ампіциліну природну резистентність. До ампіциліну поступово розвивається стійкість. У наш час до нього стійкі 40 % штамів H. influenzae, 30 % E. coli, 20 % P. mirabilis, 80-90 % Klebsiella spp.
Фармакокінетика. Препарат кислотостійкий, помірно всмоктується при вживанні всередину. Їжа знижує біодоступність ампіциліну майже у 2 рази.
Добре всмоктується при внутрішньом’язовому введенні. При цьому його розчиняють водою для ін’єкцій або лідокаїном (але не новокаїном!). Для внутрішньовенного введення ампіцилін розчиняють у 0,9 % розчині натрію хлориду. При зберіганні розчинів понад 1 год активність препарату різко знижується. Пероральний приймання ампіциліну при лікуванні більшості
інфекцій (крім кишечних) може бути недостатньо ефективним у зв’язку з низькою біодоступністю препарату.
Приблизно 1/3 дози ампіциліну виводиться з сечею у незміненому вигляді (використовується при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів).
Препарат має здатність накопичуватись у жовчі (є цінним при інфікуванні жовчних шляхів, у тому числі при носійстві черевнотифозних сальмонел).
Використовується також для емпіричного лікування інфекцій дихальних шляхів, у тому числі позалікарняної пневмонії, шлунково-кишкового тракту
(залишається ефективним засобом лікування дизентерії), гнійних хірургічних
інфекцій.
Доза для приймання всередину становить: по 0,5-2,0 г кожних 6 год, для введення у м’яз – по 500 мг через 4-6 год.

Ампіцилін добре проникає через ГЕБ, створюючи в лікворі концентрацію, що в 50-300 разів перевищує МІК для лістерій і стрептококів В, але недостатню для пригнічення грамнегативних ентеробактерій, у зв’язку з чим в останньому випадку його комбінують із гентаміцином. Як альтернативу бензилпеніциліну ампіцилін можна застосовувати при інфекційному ендокардиті у поєднанні з гентаміцином або стрептоміцином. Талампіцилін, півампіцилін, бакампіцилін
є ефірами ампіциліну, які мікробіологічно неактивні (англ. prodrugs – проліки).
Після приймання всередину вони деестерифікуються у слизовій кишечника та в печінці, після чого вільний ампіцилін надходить у системний кровотік. Ефір легше всмоктується, ніж сам ампіцилін, що забезпечує вищі концентрації останнього в крові при введенні еквівалентних доз. Препарати менше, ніж ампіцилін, пригнічують кишкову мікрофлору при застосуванні всередину і рідше викликають діарею.
Спектр дії. Руйнується бета-лактамазами. Чутливі до нього грампозитивні аеробні мікроорганізми (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., B. anthracis, C. diphtheriae, L. monocytogenes). Амоксицилін має найвищу активність серед усіх пероральних пеніцилінів (та цефалоспоринів) відносно пневмококів, у тому числі штамів, помірно резистентних до пеніциліну. До препарату чутливі грамнегативні аеробні мікроорганізми (B. burgdorferi, E. coli, H. influenzae, більшість штамів Klebsiella spp., Leptospira spp., M. catarrhalis, N. gonorrhoeae,
N. meningitidis, P. mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Treponema spp.).
Амоксицилін має помірну антианаеробну дію відносно С. perfringens, C. tetani,
Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., S. faecalis, мікроаерофільних стрептококів (табл. 10). На відміну від ампіциліну, амоксицилін високо активний відносно H. pylori.
Фармакокінетика. Амоксицилін краще, ніж ампіцилін, всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: 90 % дози абсорбується при прийманні всередину. Всмоктуваність амоксициліну, на відміну від ампіциліну, не залежить від вживання та складу їжі. Добре проникає через ГЕБ, створює активні концентрації в жовчі, бронхіальному секреті, тканинах бронхолегеневої системи, внутрішнього вуха, в очеревинній порожнині
(особливо при перитоніті). 50-70 % введеного препарату виводиться у незміненому вигляді через нирки. Застосовують його 3 рази на добу.
На відміну від ампіциліну, амоксицилін активно секретується з шлунковим соком, створюючи у ньому високу концентрацію. Всмоктуючись у проксимальних відділах кишечника, він у його дистальній частині знаходиться у незначній кількості. У зв’язку з цим амоксицилін недоцільно застосовувати при кишкових інфекціях.
Показання до застосування. Амоксицилін призначають перорально при неускладнених бронхолегеневих захворюваннях, зокрема при позалікарняній пневмонії легкого та середньотяжкого перебігу, загостреннях хронічного бронхіту, інфекційних процесах ЛОР-органів (тонзиліт, гострий середній отит, гострий синусит), інфекціях шкіри та м’яких тканин, у тому числі при опіковій

хворобі, інфекціях сечостатевої системи, травного тракту (у схемах ерадикації
H. pylori). Може бути використаний для профілактики інфекційного ендокардиту при стоматологічних процедурах у пацієнтів групи ризику.
Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів
Напівсинтетичні пеніциліни спричиняють різноманітні ускладнення.
При застосуванні всередину може відмічатись неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка та кишечника з розвитком діареї (особливо при прийманні амінопеніцилінів). Найбільш небезпечна група ускладнень – дисбактеріоз та суперінфекція, колонізація кишечника грибами кандида, ентерококами, синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт.
Виникнення останнього зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і розмноженням у його просвіті резистентних до антибіотиків токсинопродукуючих мікроорганізмів типу клостридій (C. difficile). У 90 % випадків псевдомембранозний коліт пов’язаний саме з цим збудником. З усіх випадків псевдомембранозного коліту, які реєструють у наш час, 35 % зв’язано
із застосуванням напівсинтетичних пеніцилінів, 25 % – цефалоспоринів, 15 %
– фторхінолонів, 12 % – аміноглікозидів, 7 % – лінкозамідів та макролідів.
При внутрішньом’язовому введенні напівсинтетичних пеніцилінів спостерігається болючість у місці ін’єкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні – флебіти (краще вводити краплинно або струменем повільно – протягом 5-10 хв).
Реакції гіперчутливості до напівсинтетичних пеніцилінів проявляються шкірними висипками, набряком Квінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактичним шоком. Антибіотики групи пеніциліну протипоказані при
інфекційному мононуклеозі (провокують появу дрібнокрапчастої або розеольозної висипки).
При застосуванні метициліну, оксациліну, піперациліну та ін. може розвиватися гранулоцитопенія (після 9-28 днів введення препарату, частіше через 3 тижні). Після відміни засобу кількість нейтрофілів відновлюється. Під впливом карбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні високих доз препаратів або при погіршенні видільної функції нирок) іноді виникає порушення гемостазу (сповільнення агрегації тромбоцитів). Порушення функції печінки (підвищення активності трансаміназ у сироватці крові, безжовтяничний гепатит, внутрішньопечінковий холестаз) досить часто спостерігаються при лікуванні ізоксазолілпеніцилінами (диклоксациліном, клоксациліном та ін.).
При застосуванні оксациліну, карбеніциліну, тикарциліну у високих дозах може розвиватись енцефалопатія, яка проявляється гіперрефлексією, судомами, комою. Механізм її розвитку – антагонізм b-лактамних антибіотиків з ГАМК і усунення її гальмівного впливу на передачу нервових
імпульсів у ЦНС. Для профілактики цього ускладнення при введенні високих доз препаратів одночасно призначають cибазон або фенобарбітал.

Пеніциліназостабільні пеніциліни дещо поступаються в антимікробній активності пеніцилінові. Єдиною перевагою є стабільність щодо стафілококових бета-лактамаз, у зв’язку з чим являються препаратами вибору при лікуванні доведеної стафілококової інфекції (шкіри і м’яких тканин кісток
і суглобів, при ендокардиті і абсцесі мозку). Метицилін не рекомендований до використання, оскільки у 2-10 % викликає інтерстиціальний нефрит.
Оксицилін слід призначати парентерально, оскільки при внутрішньому застосуванні відмічається невисока концентрація в крові, а для перорального застосування краще використовувати клоксацилін або диклоксацилін.
Ампіцилін перорально (біодоступність складає 20-40%), на абсорбцію впливає прийом їжі. Біодоступність амоксициліну 70-80 %, краще всмоктується, незалежно від прийому їжі, являється препаратом вибору в амбулаторній практиці при лікуванні гострих інфекцій ЛОР органів, гострому бактеріальному бронхіті, позалікарняна бактеріальна пневмонія, черевний тиф, сальмонельоз, а також при симптоматичних втручаннях як профілактика бактеріального ендокардиту. Амінопеніциліни недоцільно призначати при хронічних інфекціях через збільшення частоти стійких штамів бактерій.
У таких ситуаціях доцільніше використовувати комбіновані препарати – амоксиклав, уназин.
Антисиньогнійні пеніциліни.
За дією на синьогнійну паличку: азлоцилін = піперациліну > мезлоциліну = тикарциліну > карбеніциліну. Показанням для
їх застосування є тяжкі госпітальні інфекції, різноманітної локалізації, викликані чутливими мікроорганізмами. Найбільш часто ці препарати в комбінації з аміноглікозидами фторхінолонами призначаються при лікуванні синьогнійної інфекції, а також при підозрі на синьогнійну інфекцію, і при змішаній аеробно-анаеробній інфекції. Антисиньогнійні пеніциліни не слід використовувати у вигляді монотерапії. При введенні їх не можна змішувати з аміноглікозидами. Всі ін’єкційні препарати містять NA+, тому при призначенні великих доз може бути гіпокалійемія, що небезпечно у хвориз з
ХСН і НН. Схильність до кровотеч обумовлених дисфункцією мембран тромбоцитів частіше зустрічається при застосування карбоксипеніцилінів.
При нирковій недостатності або перед операцією перевагу слід надавати уреїдопеніцилінам, а не карбоксипеніцилінам, через ризик розвитку геморагічних ускладнень.
ІНГІБІТОРИ БЕТА-ЛАКТАМАЗ. КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ
Набута резистентність мікроорганізмів до антибіотиків, яка досягла катастрофічного поширення в останні роки, у переважаючій більшості випадків обумовлена продукцією мікробними клітинами ферментів беталактамаз, які зруйновують антибактеріальні засоби. Залежно від субстратної специфічності (здатності до переважного гідролізу певного класу антибіотиків) бета-лактамази поділяють на пеніцилінази, цефалоспоринази, карбапенемази та ін. Залежно від локалізації генів, які кодують синтез

беталактамаз, їх поділяють на хромосомні (гени знаходяться у складі хромосоми мікробної клітини) та плазмідні (гени знаходяться у плазмідах – додаткових молекулах ДНК, які не зв’язані з хромосомою). Хромосомні бета- лактамази найчастіше називають відповідно до назви того виду мікробів, який
їх продукує. Для позначення плазмідних ферментів використовують шифри
(ТЕМ-1, -2, SHV тощо). ТЕМ-1, -2, SHV є бета-лактамазами із розширеним спектром дії, які здатні зруйновувати пеніциліни, Ц І, Ц ІІ, Ц ІІІ.
Деякі речовини природного та синтетичного походження, які мають незначну власну антибактеріальну дію, здатні необоротно зв’язувати беталактамази з наступним пригніченням їх активності. Ці речовини отримали назву інгібіторів бета-лактамаз. До них належать природна сполука – клавуланова кислота, та синтетичні сульфони пеніциланової кислоти – сульбактам і тазобактам. Додавання інгібіторів бета-лактамаз до антибактеріальних препаратів дозволяє останнім у повній мірі проявити свою дію на мікроорганізми і розширити спектр їх антимікробної активності за рахунок впливу на бета-лактамазопродукуючі штами бактерій.
Клавуланова кислота пригнічує активність b-лактамаз багатьох мікроорганізмів: гемофільної та кишкової паличок, протея, клебсієл (К. pneumoniae), золотистих та епідермальних стафілококів, деяких бактероїдів, гонококів, легіонел, але не діє або інгібує дуже слабко b-лактамази представників родин Pseudomonadaceae, більшості Enterobacteriaceae, в тому числі роду Citrobacter. Клавуланова кислота добре всмоктується із шлунковокишкового тракту, максимальна концентрація в крові спостерігається через годину після приймання, Т
1
/
2
– 1 год; погано проникає через ГЕБ.
Сульбактам, поряд з мінімальною власною антибактеріальною активністю, має здатність зв’язувати плазмідні та деякі хромосомні беталактамази, в тому числі розширеного спектра дії. Крім того, сульбактам проявляє високу активність (in vitro) відносно Acinetobacter baumanii – збудника, який часто спричиняє тяжкі інфекційні процеси у (ВІТ).
До сучасних інгібітор-захищених бета-лактамних антибіотиків належать амоксицилін/клавуланат (амоксиклав, енханцин, аугментин), ампіцилін/ сульбактам (сультаміцилін, уназин), тикарцилін/клавуланат (тиментин), піперацилін/тазобактам, цефоперазон/сульбактам (сульперазон).
Ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат та цефоперазон/сульбактам зареєстровано в Україні.
Амоксицилін/клавуланат
(ко-амоксиклав, аугментин, амоксиклав, амоклан форте, енханцин, курам) – комбінований препарат, який містить амоксицилін й клавуланат калію. Його призначають при лікуванні отитів,

синуситів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, шкіри, м’яких тканин, сечовивідних шляхів, органів малого таза, при остеомієлітах, септицемії, перитонітах. Застосовують усередину і внутрішньовенно (не можна змішувати в одному шприці з аміноглікозидами, оскільки відбувається інактивація останніх).
Комплексний препарат ампіциліну із сульбактамом називається сультаміцилін
(уназин)
(для внутрішньовенного введення та для застосування всередину).
Додавання сульбактаму суттєво підвищує антибактеріальну активність ампіциліну проти ацинетобактерів, протеїв, клебсієл пневмонії, ентеробактерів, стафілококів (золотистого та епідермального), стрептококів
(S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae). Порівняльну характеристику спектра дії ампіциліну/сульбактаму й інших бета-лактамних антибіотиків подано у табл. 13.
Використовують ампіцилін/сульбактам при
ЛОР-інфекціях, захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, внутрішньочеревних інфекціях (перитоніт, холецистит); інфекції шкіри, м’яких тканин, кiсток і суглобів; сепсисі, при гонококових та анаеробних
інфекціях.
Таблиця. Збудники інфекцій: продукція b-лактамаз і чутливість до b- лактамних антибіотиків (И.Г.Березняков, 2001)
Антибіотики
Плазмідні b-лактамази
Хромосомні b-лактамази класу А
стафілококів широ- кого спектра класу А гр(-) бактерій
Розширеного спектра кла- су А гр(-) бактерій класу А гр(-) бактерій класу С гр(-) батерій класу В гр(-) бактерій
S. aureus
E. coli
E. сoli,
Klebsiella spp.,
Proteus spp.
Klebsi ella spp.,
P. vul- garis
Enterobacter spp.,
Serratia spp.,
Сitrobacter spp.,
Morganella spp.,
Providencia spp.
S. mal- tophilia
Пеніцилін х х x x x х
Ампіцилін х х x x x х
Ц І
– х x x x х
Ц ІІ
–
– x x x х

Ц ІІІ
–
– x
– x х
Ампіцилін/ сульбактам
–
–
–
– х х
Ц ІУ
–
– x
–
– х
Карбапенеми
–
–
–
–
– х
Примітка: х – даний антибіотик гідролізується відповідним ферментом;
Тиментин
– комбінація тикарциліну з клавулановою кислотою, активний відносно більшості грампозитивних, грамнегативних і анаеробних мікроорганізмів. Активність відносно P. aeruginosa зростає при комбінації тиментину з аміноглікозидами. Вводять внутрішньовенно при бронхітах, пневмонії; інфекціях сечовивідних шляхів, шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів, органів малого таза; абдомінальних інфекціях, сепсисі. Зокрема, у хірургічній практиці тиментин доцільно застосовувати у таких випадках: вторинному перитоніті будь-якого генезу; інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, особливо з клінічними ознаками сепсису (аеробно-анаеробні
інфекції, діабетична стопа, флегмони тощо); нозокоміальній пневмонії, особливо на тлі штучної вентиляції легень (вентилятор-асоційована пневмонія); при післяопераційному перитоніті та нозокоміальній пневмонії з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами
(нетилміцин, амікацин); при інфекціях, викликаних S. maltophilia.
Перелічені препарати (аугментин, уназин, тиментин) часто називають
“захищеними” (“екранованими”) пеніцилінами.
Порівняно недавно створено поки що єдиний “захищений” цефалоспорин – сульперазон, який складається з цефалоспорину ІІІ покоління – цефоперазону та інгібітора бета-лактамаз – сульбактаму.
Спектр антибактеріальної активності сульперазону. Препарат високо активний відносно широкого спектра мікроорганізмів: 1) грампозитивних бактерій – S. aureus, в тому числі штамів-продуцентів і непродуцентів пеніциліназ, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes (бета-гемолітичні стрептококи групи
А), S. agalactiae (бета-гемолітичні стрептококи групи В), більшість штамів бета-гемолітичних Streptococcus spp., E. faecalis;
2) грамнегативних бактерій – E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.,
Citrobacter spp., H. influenzae, P. mirabilis, M. morganii, P. rettgerі, Providencia spp., Serratia spp., (в т. ч. S. marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa,
A. calcoaceticus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, B. pertussis, Y. enterocolitica;

3) анаеробних мікроорганізмів – B. fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. та ін. Сульперазон високо стійкий до різних бета-лактамаз, в тому числі розширеного спектра (відносно мікроорганізмів, які продукують ці ферменти, активні лише сульперазон і карбапенеми).
Показання до застосування сульперазону:
1. Інфекції нижніх дихальних шляхів: бронхіт, пневмонія, емпієма та абсцес легень.
2. Інфекції ЛОР-органів: фарингіт, тонзиліт, синусит, гострий середній отит.
3. Абдомінальні інфекції: перитоніт, холецистит, холангіт тощо;
4. Інфекції органів малого таза та сечовивідних шляхів: ендометрит, простатит, пієлонефрит, гонорея, цистит, ендометрит, вульвовагініт.
5. Інфекції шкіри та м’яких тканин: піодермія, фурункул, карбункул, абсцес, лімфаденіт, лімфангіт.
6. Інфекції кісток та суглобів, в тому числі остеомієліт.
7. Сепсис, менінгіт.
8. Може бути використаний для профілактики бактеріальних ускладнень після хірургічних втручань (на органах черевної порожнини, малого таза, в ортопедії, кардіальній хірургії).
Препарат ефективний при найтяжчих формах позалікарняних та нозокоміальних
інфекційних процесів, викликаних асоціаціями мікроорганізмів: первинному та вторинному перитонітах будь-якого генезу;
інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, сепсисі, діабетичній стопі, флегмонах, нозокоміальній, в тому числі вентилятор-асоційованій, пневмонії. При процесах з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, амікацин).
Сульперазон вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно по 2-4 г на добу (при тяжких інфекційних процесах добова доза може бути збільшена до 8 г), інтервал між ін’єкціями становить 12 год (у дітей – 6-12 год).
Побічні реакції при застосуванні аугментину, уназину, тиментину та сульперазону зумовлені ампіциліном, амоксициліном, тикарциліном та цефоперазоном, які входять до складу препаратів.

1 2 3 4 5 6 7 8 9

скачати