1   2   3   4   5   6   7   8   9
Ім'я файлу: +03_Клінічна_фармакологія_антибіотиків,_фторхінолонів_1.pdf
Розширення: pdf
Розмір: 1793кб.
Дата: 21.09.2022
скачати
Ко-амоксиклав
– препарат вибору при лікуванні позалікарняних інфекцій дихальних шляхів у дітей і дорослих (середній отит, синусит, загострення хроонічного бронхіту, пневмонія). Доведена ефективність при неускладнених
і ускладнених інфекціях СВШ, органів малого тазу, гонореї.
Уназин
(ампіцилін-сульбактам) при змішаній анаеробно-аеробній
інфекції
(інтраабдомінальна, гінекологічна, ранева, остеомієліт, сепсис), менінгіт, викликаний продукуючими бета-лактамазу штамами H.Influenzae. показана
ефективність для профілактики хірургічних інфекцій, особливо при операціях на кишечнику та органах малого тазу. Сультаміцин (ампіцилінсульбактам), для ентерального прийому в амбулаторній практиці.
Тикарцилін
(клавуланова кислота та піперацин) та тазобактам показані для лікування тяжких інфекцій, викликаних резистентними штамами (перитоніт, пневмонія в реанімації хворих з агранулоцитозом).
ЦЕФАЛОСПОРИНИ
За частотою застосування цефалоспорини посідають одне з перших місць: широкий спектр антимікробної дії (за винятком ентерококів, хламідій, нікоплазм); стійкістю до беталактамаз, стафілококів у препаратів І та ІІ поколінь і грам (–) бактерій у препаратів ІІІ і IV поколінь; доброю переносимістю і невеликою частотою побічних проявів; простотою і зручністю дозування. Цефалопспорини І покоління переважно активні до грам(+) (стафіло-, стрепто-, пневмококи). Виправдане застосування при стафілококовій інфекції, являється альтернативою пеніциліназостійким антибіотикам (оксацилін, тощо). При лікуванні госпітальних інфекцій
(сечовидільних шляхів, при сепсисі та пневмонії). Цефалоспорини І покоління доцільно застосовувати лише у комбінації з аміноглікозидами, фторхінолонами (активні щодо грам (–) мікроорганізмів). Препарати цієї групи неактивні щодо H.Influenzae, тому їх призначають при бронхіті, позагоспітальній пневмонії, синуситах і середньому отиті. Цефалоспорини ІІ покоління мають підвищену активність щодо грам (–) бактерій і широкий спектр дії у порівнянні з цефалоспоринами І. По дії на грам (+) коки вони подібні на цефалоспорини І. Препарати даної групи мають подібні Т1/2 (5080 хв.) за винятком цефотаксиму (Т1/2 – 4 год); виводяться нирками, не метаболізуються в організмі (крім цефотаксиму).
Цефалоспорини – ряд природних і численних напівсинтетичних беталактамних антибіотиків, які є біциклічними сполуками, що складаються з bлактамного
і дигідротіазинового кілець, які утворюють
7аміноцефалоспоринову кислоту
– спільне ядро молекули всіх цефалоспоринів. Перші цефалоспорини з’явились понад 40 років тому.
Сьогодні вони займають одне з провідних місць у клінічній та амбулаторній практиці, в тому числі застосовуються при найтяжчих формах інфекційних процесів.
Так, для цефалоспоринів І генерації характерна висока активність переважно відносно грампозитивних бактерій (стафіло-, стрептококів, в тому числі госпітальних штамів). Їх активність щодо грамнегативних бактерій обмежена (достатньо чутливі лише E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis) у зв’язку з тим, що препарати легко гідролізуються беталактамазами цих збудників.
Препаратам цефалоспоринів ІІ генерації, порівняно з цефалоспоринами
I покоління, притаманний більший вплив на грамнегативні бактерії

(насамперед Haemophilus influenzae) та анаероби і дещо менша дія на стафілококи і стрептококи. Вони недостатньо впливають на ряд грамнегативних мікроорганізмів – збудників госпітальних інфекцій:
Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Klebsiella spp., P. vulgaris, P. rettgeri. Разом з тим, природну резистентність до Ц ІІ покоління мають
Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.
Цефалоспорини ІІІ генерації мають високу активність відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі штамів мікроорганізмів, які резистентні до
інших антибіотиків, внутрішньолікарняних штамів (Pseudomonas spp., Proteus spp., Bacteroides spp.); деякі цефалоспорини ІІІ покоління проявляють антисиньогнійну активність. За силою впливу на P. aeruginosa цефалоспорини ІІІ генерації можна розмістити у такий ряд: цефтазидим > цефоперазон > цефтріаксон > цефотаксим. Цефалоспорини ІІІ покоління недостатньо впливають на стафілококи і непіогенні стрептококи, ентерококи (при захворюваннях, викликаних цими мікроорганізмами, цефалоспорини ІІІ покоління призначати не слід).
Цефалоспорини IV генерації поєднують активність представників III покоління відносно грамнегативних мікроорганізмів (родина
Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) та специфічну дію препаратів цефалоспоринів I і II генерацій щодо грампозитивних мікроорганізмів
(метициліночутливих стафілококів, стрептококів) та деяких грампозитивних анаеробів, не впливають на Bacteroides spp. Їх активність щодо грамнегативних бактерій не поступається найбільш ефективним цефалоспоринам ІІІ генерації, фторхінолонам та карбапенемам. Не дивлячись на активність цефалоспоринів ІV покоління відносно деяких анаеробів, вони не діють на найчастіших збудників анаеробних інфекцій черевної порожнини та ран, тому в таких випадках їх необхідно поєднувати із антианаеробними засобами (лінкозамідами, метронідазолом).
Стійкі до b-лактамаз, в тому числі розширеного спектра дії, в зв’язку з чим цефалоспорини ІV генерації активні відносно штамів, які резистентні до цефалоспоринів ІІІ генерації.
До цефалоспоринів із значною антианаеробною активністю
(цефаміцинів) належать цефокситин, цефотетан, цефметазол. Найбільш активними цефалоспоринами відносно P. aeruginosa та інших неферментуючих мікроорганізмів є цефтазидим, цефоперазон, цефепім та сульперазон.
Відомо, що вторинна резистентність до цефалоспоринів розвивається повільно. Це твердження не стосується цефалоспоринів III покоління, які мають властивість індукувати продукцію бета-лактамаз і, за існуючими прогнозами, у першому десятиріччі ХХI століття стануть малоефективними, особливо у лікуванні нозокоміальних інфекцій. Так, у 80-ті роки ХХ ст. більшість госпітальних штамів мікроорганізмів проявляли високу чутливість
до цефалоспоринів ІІІ генерації. В останнє десятиліття спостерігається зростання резистентності грамнегативних мікроорганізмів до цефалоспоринів
ІІІ покоління. У цих процесах відіграє важливу роль поява штамів збудників, які продукують бета-лактамази розширеного спектра дії. Зокрема, у процесі лікування цефалоспоринами ІІІ генерації пацієнтів з тяжкими госпітальними пневмоніями або сепсисом, які викликані
Enterobacter spp. i Serratia marcescens, вже протягом 3-5 днів можуть виникати штами цих мікроорганізмів – гіперпродуценти хромосомних бета-лактамаз. В основі розвитку цього явища лежать мутації у регуляторних відділах геному, що призводить до дерепресії синтезу ферментів. Такі штами Enterobacter spp., нечутливі до цефалоспоринів ІІІ генерації, на сьогодні зустрічаються у
європейських клініках у 30-60 % випадків. Інший механізм резистентності до всіх цефалоспоринів ІІІ покоління – це продукція плазмідних бета-лактамаз розширеного спектра, який найчастіше реєструється у Klebsiella spp. (у 30 % випадків).
Фармакокінетика. Всмоктуваність цефалоспоринів, які застосовуються всередину, має значні індивідуальні коливання – від 40 до 95 % і, як правило, не залежить від вживання їжі (табл. 17).
Зв’язування з білками плазми значно коливається: від 15 до 90 %.
Наприклад, цефотаксим і цефтріаксон, обидва цефалоспорини III покоління, зв’язуються, відповідно, на 20-40 % та 80-95 %. Широкий розподіл в організмі дає можливість лікувати цефалоспоринами хворих із різною локалізацією
інфекції, у тому числі в кістках і м’яких тканинах. Цефалоспорини III генерації краще, ніж засоби IV і, особливо, II і I поколінь, долають ГЕБ і можуть використовуватись при менінгітах, спричинених N. meningitidis, H. іnfluenzae, резистентним до пеніциліну S. pneumoniae.
Відрізняються цефалоспорини і за часом збереження терапевтичної концентрації у плазмі крові, тому кратність їх введення в організм є різною.
Так, час збереження терапевтичної концентрації у цефалоспоринів I покоління становить 3-4 год, їх вводять 6 разів на добу, у препаратів II покоління 6-8 год
(їх вводять 3 рази на добу), у III покоління – 12-24 год (їх вводять 1-2 рази на добу), у IV покоління – 8-12 год (вводять 2-3 рази на добу).
Тільки 2 препарати – цефалотин і цефотаксим – дезацетилюються у печінці та нирках. Метаболіти, які утворилися, частково зберігають свою активність. Решта цефалоспоринів виводяться у незміненому вигляді через нирки. Екскреція препаратів I покоління відбувається шляхом канальцевої секреції, тому вони є небезпечними у плані розвитку нефротоксичності.
Препарати II і IV поколінь виводяться шляхом клубочкової фільтрації.
Частково у виведенні цефалоспоринів IV покоління відіграє роль і печінка.
Елімінація цефалоспоринів III генерації здійснюється нирками та печінкою.
Тому при нирковій недостатності не потрібна корекція доз цефалоспоринів III покоління і лише при тяжкій її формі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) проводять корекцію доз цефалоспоринів IV генерації.

Показання до застосування
. Антибіотики цефалоспоринового ряду в наш час посідають провідне місце у лікуванні різноманітних інфекцій в умовах стаціонару. У більшості випадків їм віддається перевага у схемах початкової емпіричної терапії інфекцій різної локалізації. Це зв’язане з широким спектром
їх антибактеріальної активності, оптимальними фармакокінетичними характеристи-ками, порівняно доброю переносимістю хворими, навіть при застосуванні максимальних доз препаратів. Їх можна поєднувати для розширення спектра антибактеріальної активності з іншими антибіотиками, особливо у разі тяжких інфекційних процесів, спричинених асоціаціями полірезистентних мікроорганізмів. Цефалоспорини ІV покоління, насамперед, показані для емпіричної терапії тяжких госпітальних інфекцій, враховуючи їх широкий антимікробний спектр та порівняно невисокий рівень резистентності до них мікроорганізмів. До таких інфекцій належать пневмонія з тяжким перебігом, у тому числі вентилятор- асоційована, сепсис, інтраабдомінальні та гінекологічні інфекції (у поєднанні з антианаеробними засобами), інфекції у відділенні інтенсивної терапії,
інфекції в онкологічних хворих, інфекції у хворих з агранулоцитозом (у поєднанні з аміноглікозидом амікацином).
Цефалоспорини ІV генерації стають засобами вибору у разі інфекцій, викликаних грамнегативними мікроорганізмами, які мають високий рівень резистентності до цефалоспоринів ІІІ покоління, насамперед, Enterobacter spp.,
S. marcescens та інших Enterobacteriaceae.
Цефазолін (золфін, іфізол, кефзол, рефлін, тотацеф, цезолін, цефазолінКМП, цефазолін-ТЕВА, цефамезин, цефазолін “Біохемі”) – цефалоспорин І генерації широкого спектра дії. Активний відносно оксациліночутливих стафілококів, стрептококів (за винятком S. faecalis), ряду грамнегативних мікроорганізмів (E. сoli, P. mirabilis та Р. vulgaris, Klebsiella spp., H. influenzae, Enterobacter aerogenes). Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, пеніцилінорезистентні пневмококи, ентерококи, H. Influenzae, на
інші грамнегативні ентеробактерії, бактероїди, стійкі індолпозитивні штами протея (Р. rettgeri, P. morganii), P. aeruginosa, на рикетсії, віруси, найпростіші, гриби. Проявляє бактерицидну дію, пригнічує синтез клітинної стінки бактерій. Зруйновується бета-лактамазами грамнегативних бактерій.
Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефазоліну максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1 год; при внутрішньом’язовому та внутрішньовенному застосуванні препарату ефективна концентрація в плазмі крові зберігається протягом 8-12 год.
Виводиться з організму через нирки шляхом клубочкової фільтрації та секреції у просвіт канальців. Добре проникає в органи та тканини, легко долає плацентарний бар’єр.

Показання до застосування
. Цефазолін показаний при захворюваннях, викликаних чутливими мікроорганізмами: позалікарняних інфекціях шкіри та м’яких тканин, гострому маститі, нетяжких післяопераційних ранових
інфекціях (у комбінації з аміноглікозидами), гострому остеомієліті, – для передопераційної профілактики у хірургії, при стафілококових інфекціях, викликаних чутливими до оксациліну штамами.
Препарат вводять по 0,25-0,5 г кожних 8 год внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем або краплинно) при інфекціях, викликаних грампозитивними мікроорганізмами, та по 0,5-1,0 г кожних 6-8 год – при захворюваннях, спричинених грамнегативною чутливою мікрофлорою. При
інфекціях дихальних шляхів, викликаних пневмококами, інфекціях сечостатевої системи (в тому числі при гонореї) препарат застосовують по 0,5-
1,0 г кожних 12 год.
Цефазолін протипоказаний при гіперчутливості до бета-лактамних антибіотиків, з обережністю його використовують у хворих з нирковою недостатністю та при захворюваннях кишечника.
Взаємодія. При поєднаному застосуванні з лікарськими засобами, які блокують канальцеву секрецію, зростає ризик токсичних реакцій, з непрямими антикоагулянтами – підсилюється антикоагулянтний ефект.
Цефалексин
(лексин-125, лексин-250, лексин-500, орацеф, оспексин, споридекс, цефабене, цефаклен, цефалексин-250, цефалексин-ТЕВА, кефексин, піасан, палітрекс) – цефалоспориновий антибіотик І генерації широкого спектра дії.
Спектр антибактеріальної активності: грампозитивні коки – S. pyogenes, S. viridans, S. agalactiae, S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами), S. aureus, Staphylococcus spp. (оксациліночутливі штами), стрептококи (за винятком ентерококів), паличка дифтерії. Активний відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів: менінгококів, гонококів, шигел, сальмонел, кишечної палички (в наш час більшість госпітальних штамів E. coli не чутливі до цефалексину). Не діє на синьогнійну паличку, індолпозитивні штами протея, анаеробні мікроорганізми. Механізм бактерицидної дії препарату зумовлений пошкодженням клітинної мембрани бактерій на стадії розмноження.
Фармакокінетика. Цефалексин стійкий у кислому середовищі. При прийманні всередину натще препарат швидко (через 1,5-2 год) і майже повністю (95 %) всмоктується. Ефективна концентрація цефалексину зберігається в крові протягом 4-6 год. Біля 80 % препарату виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.
Показання до застосування цефалексину:
ЛОР-інфекції
(отити, синусити, стрептококові тонзиліти, фарингіти), гострий пієлонефрит, цистит, простатит, нетяжкі позалікарняні інфекції шкіри, м’яких тканин,
кісток, суглобів та інші захворювання, спричинені чутливими мікроорганізмами.
Препарат застосовують всередину (в капсулах або у вигляді пероральної суспензії) по 0,25-0,5 г 4 рази на добу, незалежно від вживання їжі. Суспензія, яку готують з порошку, що випускається у флаконах, може зберігатися у холодильнику протягом тижня.
Цефалексин не рекомендують призначати вагітним жінкам, під час лактації, дітям віком до 6 місяців. З обережністю його використовують при порушенні функції нирок, при псевдомембранозному коліті в анамнезі.
Цефуроксим аксетил (зинацеф, зиннат, йокель, цефуроксим “Біохемі”) – цефалоспорин ІІ покоління, призначений для перорального приймання. Діє бактерицидно.
Має широкий спектр антимікробної активності. Впливає на багато мікроорганізмів, які продукують бета-лактамази і які є резистентними до ампіциліну та амоксициліну. Найбільш активний відносно грампозитивних коків – стафілококів, в тому числі на S. aureus, Staphylococcus spp. (за винятком оксацилінорезистентних штамів); S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами) та
інших b-гемолітичних стрептококів, стрептококів групи В; деяких грамнегативних бактерій (Н. іnfluenzae, М. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp.,
P. mirabilis, P. rettgeri, Providencia spp.); анаеробів (Peptococcus spp.,
Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp.).
Фармакокінетика. Після приймання всередину препарат швидко гідролізується у слизовій оболонці кишечника й у вигляді цефуроксиму поступає у системний кровотік, де через 2-3 год створюється його максимальна концентрація. Виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.
Цефуроксим аксетил застосовують при позалікарняних інфекціях: бронхітах, запаленні легень (при емпіричній терапії позалікарняної пневмонії він є одним із засобів вибору), отиті, синуситі, тонзиліті, фарингіті, циститі, уретриті, пієлонефриті, інфекціях шкіри та м’яких тканин.
Препарат призначають всередину після їди по 0,5 г 2 рази на добу (при тяжких інфекціях дозу збільшують до 1,0 г 2 рази на добу).
Існує препарат цефуроксим (зинацеф, кетоцеф), призначений для парентерального (внутрішньом’язового або внутрішньовенного) введення, який за спектром антимікробної активності не відрізняється від цефуроксиму аксетилу. Крім вищеперелічених випадків, зинацеф також може бути використаний при гострому остеомієліті, септичному артриті, позалікарняних
інтраабдомінальних інфекціях (у поєднанні з лінкозамідами чи метронідазолом), для профілактики інфекцій при оперативних втручаннях.
Взаємодія. Між ін’єкційною формою цефуроксиму та аміноглікозидами чи розчином натрію гідрокарбонату спостерігається фармацевтична несумісність (не можна вводити в одному шприці). При поєднанні з петлевими діуретиками знижується виведення цефуроксиму через нирки.

З обережністю необхідно призначати при нирковій недостатності, при вагітності, при лактації.
Цефотаксим
(клафоран, спірозин, талцеф, тарцефоксим R, факоцеф, цефантрал, цефотаксим-КМП, цефотам, цефотаксим-МІЛІ) – цефалоспорин
ІІІ генерації, широкого спектра дії.
Спектр дії. Найбільш активний відносно грамнегативної мікрофлори:
N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae
(E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp.). Впливає бактерицидно на деякі грампозитивні мікроорганізми: стафілококи (S. аureus, в тому числі пеніциліназоутворюючі, S. epidermidis), стрептококи (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae), B. subtilis. Діє на анаеробні мікроорганізми: бактероїди, C. perfringens, пептококи, пептострептококи тощо.
Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефотаксиму максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 30 хв, ефективна концентрація зберігається понад 12 год. Препарат добре проникає в органи та тканини, виявляється у бактерицидних кількостях у перитонеальній, синовіальній та плевральній рідинах. Виводиться з організму через нирки у незміненій формі ( 30-50 %) та у вигляді активних метаболітів.
Застосовують цефотаксим при позалікарняній пневмонії з тяжким перебігом, ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, позалікарняних
інтраабдомінальних інфекціях (у поєднанні з лінкозамідами чи метронідазолом), при госпітальних інтраабдомінальних інфекціях з нетяжким перебігом, гнійному менінгіті, гострій гонореї, післяопераційних інфекціях шкіри та м’яких тканин, генералізованому сальмонельозі.
Препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем повільно або краплинно) по 1,0 г 2 рази на добу (у тяжких випадках дозу збільшують до 2,0 г 3-4 рази на добу, але не більше максимальної добової дози
12,0 г). При порушенні функції нирок дози цефотаксиму (як і інших цефалоспоринів) зменшують відповідно до кліренсу креатиніну.
Взаємодія.
З аміноглікозидами та
іншими антибіотиками спостерігається фармацевтична несумісність (не застосовувати в одному шприці або крапельниці). При поєднанні з нестероїдними протизапальними засобами та антиагрегантами зростає ризик кровотеч; з ліками, що блокують канальцеву секрецію, – гальмується виведення цефотаксиму.
Цефтріаксон
(іфіцеф, лендацин, офрамакс, роцефін, цефтріаксон-КМП, мегіон, терцеф, цефтріаксон-МІЛІ, тефтріаксон) – цефалоспорин ІІІ покоління.
Має широкий спектр дії: найбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis,
Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp.,
Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp.,
Providencia spp., M. morganii). Діє на стрептококи, в тому числі на
пеніциліназорезистентні S. pneumoniae. Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, ентерококи, P. aeruginosa, Bacteroides spp.
Фармакокінетика. Після внутрішньом’язового введення препарату ефективна концентрація у плазмі крові створюється через 1-1,5 год і зберігається протягом 24 год. Препарат добре проникає у всі тканини і рідини організму, в тому числі через ГЕБ (проникність зростає при запаленні мозкових оболонок).
Виділяється з організму в незміненому вигляді через нирки (60 %), частково – з жовчю.
Цефтріаксон застосовують при інфекціях, викликаних чутливими до нього мікроорганізмами, у тих же випадках, що й цефотаксим.
Препарат вводять внутрішньом’язово по 1-2 г 1 раз на добу при
інфекціях середньої тяжкості та до 4 г на добу – при тяжкій формі захворювань.
Для профілактики післяопераційних ускладнень його застосовують перед операцією в дозі 1-2 г та у післяопераційному періоді – 0,25 г. При неускладненій гонореї достатньо застосувати внутрішньом’язово одноразово
0,25-0,5 г цефтріаксону.
Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків. При порушенні функції нирок та печінки дозу необхідно коригувати.
Цефепім
(максипім) – цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Найбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. Influenzae, M. catarrhalis,
Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii), грампозитивних коків – стрептококів, зокрема пневмококів (в тому числі пеніцилінорезистентних штамів), S. aureus. Цефепім проявляє помірну активність відносно коагулазонегативних стафілококів, грампозитивних анаеробів,
P. aeruginosa,
Acinetobacter spp.
Не впливає на оксацилінорезистентні стафілококи, бактероїди.
Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення Т1/2 складає 2 год. Близько 20 % препарату зв’язані з білками плазми. Цефепім проникає через ГЕБ при менінгіті. 75-90 % препарату виводиться з сечею у незміненому вигляді.
Цефепім використовують при госпітальних інфекціях: пневмонії, в тому числі в пацієнтів, що знаходяться на ШВЛ, інфекціях сечовивідних шляхів,
інтраабдомінальній та гінекологічній інфекції (у поєднанні з антианаеробними засобами), післяопераційній рановій інфекції, сепсисі, інфекціях у пацієнтів з нейтропенією, синьогнійній інфекції, при інфекціях, що викликані ентеробактеріями, резистентними до цефалоспоринів III генерації.

Препарат застосовують внутрішньовенно у добовій дозі 1-2 г (у дві
ін’єкції), при нейтропенії – 2 г (у три ін’єкції).
З обережністю препарат необхідно призначати при вагітності і під час лактації, новонародженим, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при коліті в анамнезі.
Цефпіром
(цефром, кейтен) – цефалоспориновий антибіотик
ІV генерації широкого спектра дії.
Високоактивний відносно грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (аеробних та анаеробних). Більшою мірою, ніж цефалоспорини ІІІ покоління, стійкий до бета-лактамаз, що продукують грамнегативні бактерії. Не впливає на метицилінорезистентні стафілококи. Діє на Proteus всіх видів, штами Serratia, E. coli, Bacteroides, Klebsiella. Активний відносно пневмококів, в тому числі штамів, які мають низьку чутливість до бензилпеніциліну. Ефективно діє на мікроорганізми, які стійкі до пеніцилінів, еритроміцину, тетрациклінів, левоміцетину, аміноглікозидів.
Фармакокінетика. При внутрішньовенному введенні терапевтична концентрація препарату в крові зберігається протягом 12 год. Виділяється через нирки, частково – з жовчю.
Застосовують цефпіром для емпіричної терапії госпітальних інфекцій
(пневмонії тяжкого перебігу, інтраабдомінальних та гінекологічних інфекцій),
інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії, у хворих з агранулоцитозом при появі температурної реакції, при процесах, спричинених грамнегативними збудниками, які мають високу стійкість до цефалоспоринів ІІІ генерації.
Препарат вводять внутрішньовенно струменем чи краплинно або внутрішньом’язово по 2,0 г 2 рази на добу, при порушенні функції нирок по
0,5-1,0 г 2 рази на добу.
Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків.
Побічна дія цефалоспоринів
Найбільше значення має така побічна дія цефалоспоринів: алергічні реакції, гематологічні реакції, порушення функції печінки, нефротоксичність, дисбіоценоз та суперінфекція, місцеві реакції (результат подразнюючої дії), вплив на центральну нервову систему.
Алергічні реакції при застосуванні цефалоспоринів зустрічаються у 2-18 % пацієнтів. Відповідно до ступеня ризику побічної дії препарати можна розмістити у такий ряд: цефтріаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим. Найчастіше розвиваються макулопапульозні чи кіроподібні висипки на шкірі, лихоманка. Рідше зустрічаються кропив’янка, сироваткоподібні реакції (особливо при призначенні цефаклору) та анафілактичний шок, імунні цитопенії та гострий
інтерстиціальний нефрит. Порівняно з препаратами I (цефалотин, цефазолін, цефалексин, цефадроксил) і II (цефамандол, цефуроксим) поколінь,
ймовірність генералізованих IgE-опосередкованих системних реакцій при застосуванні засобів III покоління є нижчою. При проведенні терапії будьяким цефалоспорином слід враховувати можливість перехресної алергії з пеніцилінами, яка спостерігається у 5-18 % випадків і завдячує спільній хімічній будові (наявність бета-лактамного кільця) антибіотиків цих двох груп. Перехресна алергія з пеніцилінами здебільшого спостерігається при застосуванні цефалоспоринів I генерації і є мінімальною для засобів III-IV генерацій. Разом з тим, пацієнтам, в яких в анамнезі відмічались
IgEопосередковані алергічні реакції на пеніциліни (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, кропив’янка тощо), цефалоспорини протипоказані.
Не можна відкидати можливість виникнення перехресної алергічної реакції між цефалоспоринами та
іншими бета-лактамними препаратами: карбапенемами
(тієнам, меропенем), монобактамами
(азтреонам), карбацефемами (лоракарбеф), клавулановою кислотою та її похідними – амоксицилін/клавуланатом (амоксиклав, енханцин, аугментин) та ін.
Цефалоспорини, особливо I-II поколінь, можуть викликати геморагії, які
є наслідком пригнічення функціональної активності тромбоцитів і сповільнення коагуляції крові. Цефалоспорини III покоління, особливо цефотаксим, цефоперазон, латамоксеф, також цефотетан, цефамандол (II покоління) та цефалотин (I покоління) та ін., можуть діяти подібно до антикоагулянтів непрямої дії, гальмуючи печінкову епоксидредуктазу у циклі вітаміну К, що супроводжується розвитком геморагічних діатезів. Такі геморагії необхідно усувати призначенням вітаміну К. У патогенезі підвищеної кровоточивості, яка виникає під впливом цефалоспоринів
(найчастіше при лікуванні цефазоліном і цефамандолом), також відіграє роль утворення антитіл проти V, VIII згортання зсідання, гальмування перетворення фібриногену на фібрин. Зниження згортання крові частіше розвивається при призначенні цефалоспоринів пацієнтам з недостатнім харчуванням, захворюваннями печінки, коли відмічаються низький вміст вітаміну К і гіпопротромбінемія.
Дискразії крові (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія) при застосуванні цефалоспоринів виникають порівняно рідко, частіше – при призначенні цефалотину, цефалексину, при застосуванні великих доз цефалоспоринів. Зменшення кількості нейтрофілів може виникати раптово після 9-28 днів застосування препарату, частіше – через 3 тижні. Після відміни препаратів кількість нейтрофілів у крові відновлюється.
У процесі призначення цефалотину, цефамандолу, цефотаксиму, цефтазиди-му нерідко спостерігаються позитивні результати проби Кумбса.
При цьому у більшості пацієнтів автоімунна гемолітична анемія не розвивається, тому пишуть про “несправжню позитивну реакцію Кумбса”. При лікуванні цефалексином, цефуроксимом, цефоперазоном, цефтибутеном описані випадки гострого внутрішньосудинного гемолізу.

При застосуванні цефалоспоринів (частіше цефалексину) всередину виникають подразнення слизової оболонки травного каналу з розвитком нудоти, рідко – блювання, спотворення смакових відчуттів, діареї. Остання може зникати самостійно навіть при продовженні приймання препарату.
При внутрішньом’язовому введенні цефалоспоринів відмічається болючість і асептичне запалення у місці ін’єкції внаслідок подразнюючої дії.
При внутрішньовенному введенні цефалоспоринів може спостерігатися флебіт та тромбофлебіт (особливо при застосуванні цефалотину, цефотаксиму, цефепіму). При застосуванні забуферених розчинів та внутрішньовенному повільному (протягом 5-10 хв), ще краще – краплинному, введенні препаратів частота цього ускладнення зменшується. Засоби III-IV покоління викликають цю побічну дію рідше.
Дисбактеріоз та суперінфекція вважаються одними з найбільш небезпечних ускладнень при застосуванні цефалоспоринів і частіше розвиваються при застосуванні препаратів всередину (цефалексину, цефаклору, цефуроксиму аксетилу та ін.), хоча не виключена їх поява і при парентеральному введенні препаратів. Описані випадки виникнення псевдомембранозного коліту (з цефалоспоринів, які вводять парентерально, найчастіше його викликає цефотаксим), що пов’язано з інтенсивним розмноженням у просвіті кишечника ентеротоксигенних клостридій (C. difficile). Для їх пригнічення використовують ванкоміцин (чи тейкопланін), метронідазол, для зв’язування їх токсину – холестирамін.
Для цефалоспоринів, особливо I покоління, які виділяються з організму шляхом екскреції нирковими канальцями, характерний негативний вплив на функцію нирок. У цьому випадку нефротоксичність препаратів (цефаклору, цефалотину, цефазоліну) зв’язана з їх здатністю накопичуватись у клітинах епітелію ниркових канальців і пригнічувати в них мітохондріальне дихання.
Цефалоридин затримується у клітинах епітелію ниркових канальців, перетворюючись за участю цитохрому Р-450 на цитотоксичні епоксиди.
Результатом негативного впливу цефалоспоринів на нирки може бути розвиток гострого інтерстиціального нефриту, гострого канальцевого некрозу з наступною олігурією та уремією, які можуть бути як оборотними, так і необоротними. Цефалексин, який на 70-80 % екскретується із сечею і часто призначається при інфекціях сечовивідних шляхів, може спричинити розвиток гематурії та оборотну неолігуричну ниркову недостатність.
Гепатотоксичність цефалоспоринів (цефоперазону, цефтріаксону, цефтазидиму, цефуроксиму) проявляється у вигляді підвищеного виходу печінкових ферментів (амінотрансфераз, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази) у кров, безжовтяничного гепатиту і внутрішньопечінкового холестазу. При ультразвуковому обстеженні іноді виявляють псевдохолелітіаз
(“тіні” у жовчному міхурі, які зникають після відміни цефалоспоринів). Однак при наявності в анамнезі жовчнокам’яної хвороби вона може загострюватись.
У дітей до року описаний розвиток ядерної жовтяниці.

Застосування цефалоспоринів (цефалоридину, цефалексину та ін.) у великих дозах може спричинити енцефалопатію протягом 12-72 год після початку лікування. При цьому відмічаються ністагм, порушення поведінки, галюцинації, гіперрефлексія; міоклонічні, фокальні, генералізовані судоми та кома. Це ускладнення є результатом антагонізму цефалоспоринів із ГАМК і припинення її гальмівного впливу на передачу нервових імпульсів у центральній нервовій системі. Тому при застосуванні великих доз цефалоспоринів необхідно одночасно вводити сибазон або фенобарбітал.
Судомні реакції можуть виникати при застосуванні цефазоліну при нирковій недостатності, якщо не здійснити необхідну корекцію його дози.
Дисульфірамоподібна, або антабусоподібна, реакція (нудота, блювання, діарея, почервоніння обличчя, тахікардія, зниження артеріального тиску тощо) розвивається при вживанні алкогольних напоїв під час лікування цефалоспоринами і є наслідком гальмування активності дегідрогенази ацетальдегіду. Моксалактам, цефоперазон, цефменоксим такої реакції не викликають.
Застосування цефалоспоринів при вагітності не протипоказане. Разом з тим, в усіх випадках перед початком терапії небхідно зважити її користь і можливий ризик. Більшість препаратів з групи цефалоспоринів не впливають негативно на немовлят при виділенні з грудним молоком. Але слід бути обережним при застосуванні матерями цефоперазону, цефтріаксону, цефуроксиму. Оскільки для цефалоспоринів III генерації (півоксил, цефетамет, цефтибутен, цефіксим) відсутні відповідні клінічні дані, їх при лактації призначати не слід.
Взаємодія з препаратами інших фармакологічних груп.
Цефалоспорини I покоління не можна поєднувати з поліміксинами, амфотерицином В, фуросемідом, етакриновою кислотою, індометацином
(зростає ризик нефротоксичності). Цефалоспорини інших поколінь у разі необхідності можна комбінувати з аміноглікозидами для розширення спектра
і потенціювання антибактеріальної дії, але таке комбінування повинно бути обґрунтованим і поєднуватись з ретельним контролем функції нирок.
Цефалоспорини не можна вводити в одному шприці (у системі для внутрішньовенної
інфузії) з аміноглікозидами
(хімічна взаємодія супроводжується утворенням неактивних метаболітів) та з еуфіліном
(препарати випадають в осад).
Цефуроксим аксетил і цефаклор є препаратами вибору при лікуванні інфекції дихальних шляхів в амбулаторній практиці: синусити, середній отит, загострення хронічного бронхіту і пневмонії (крім мікоплазмової та хламідійної), як альтернативні засоби застосовуються при лікуванні тонзіліту, гострих і хронічних інфекціях СВШ, шкіри і м’яких тканин. Цефуроксим і цефамандол застосовуються при лікуванні тяжких інфекцій, викликаних
H.Influenzae, в т.ч. у навонароджених дітей і дітей перших місяців життя
(пневмонія, гострий гематогенний остеомієліт, артрит), а також у комбінації з
аміноглікозидами, або фторхінолонами для емпіричної терапії госпітальних
інфекцій різної локалізації і сепсису.
Цефалоспоорини ІІІ покоління мають вищу активність, ніж цефалоспорини ІІ покоління, щодо грам (–) бактерій. За силою дії на P/Aureginosa вони розміщуються: цефтазидим > цефаперазон > цефтриаксон > цефотаксим > цефтизоксим. Проникають через ГЕБ і являються альтернативою при лікуванні інфекцій ЦНС, викликаних грам (–) бактеріями. Цефалоспорини ІІІ покоління використовуються для лікування тяжких інфекцій, викликаних грам
(–) мікроорганізмами, в тому чисі полірезистентними (пневмонія, пієлонефрит, остеомієліт, інфекція черевної порожнини і малого тазу, ранева і опікова інфекція, сепсис). Виявлено ефективність цефтазидиму, цефтриаксону у лікуванні хворих на імунодефіцит, агранулоцитоз, зокрема при імунотерапії.
Цефалоспорини ІV покоління характеризуються високою ефективністю щодо грам (–) бактерій, у т.ч. P/Aureginosa, і подібною щодо цефалоспорину І і ІІ активністю щодо метицилін чутливих стафілококів. Показано ефективність цефпірому і цефіпірому при емпіричній монотерапії пневманії, сепсису, ускладнених інфекціях СВШ, перетоніту, а також інфекцій у хворих в реанімації, при агранулоцитозі.
МОНОБАКТАМИ
Монобактами
використовуються при лікуванні інфекцій СВШ, викликаних грам (–) мікроорганізмами, в т. ч. P/Aureginosa, особливо при непереносимості пеніцилінів або цефлоспоринів, наявності обмежень до застосування аміноглікозидів (похилий вік, порушення фунуцій нирок).
Карбапенеми
. Антибіотики резерву і призначаються для лікування тяжких
інфекцій різної локалізації невідомої етіології можуть призначатися як засоби
І ряду емпіричної монотерапії. Ефективні при лікуванні інфекцій у реанімації у хворих з агранулоцитозом.
Тетрацикліни
. Препарати вибору при інфекціях, спричинених хламідіями
(трахома, пептакоз, сальпінгіт, уретрит, венерична лімфогранульома), рикетсіями (у тому числі Q-лихоманка), бруцелами, спірохетами, включаючи
Borrelia
Burgdorfeni
(кліщовий енцефаліт або хвороба лайма).
Використовуються при лікуванні респіраторних та генітальних інфекцій, збудником яких є мікоплазми, інфекції порожнини рота, загострень хронічного бронхіту, лептоспірозу у хворих з алергією на пеніциліни.

З допомогою тетрациклінів проводять лікування вугрової висипки (acne
Vulgaris), на здатності зменшувати вміст вільних жирних кислот у шкірному салі – продукції сальних залоз, крім антибактеріальної дії, тетрацикліни зменшують вираженість місцевої запальної реакції через гальмування хемотаксису лейкоцитів, а також здатносі пригнічувати активність металопротеїназ, що знайшло застосування в терапії захворювань сполучної тканини, зокрема ревматоїдного артриту на ранніх стадіях (міноциклін).
Викликають забарвлення та гіпоплазію зубних тканин.
Не слід призначати дітям до 8 років, вагітним, в період лактації, при нирковій недостатності (крім доксацикліну). Доксациклін має більшу біодоступність, яка помножується при одночасному вживанні заліза; Т ½ більший, ніж у тетрацикліну, тому вживається в 1-2 р/д, та краще переноситься. Приймання їжі, антацидів, препаратів кальцію та магнію не змінює абсорбцію доксацикліну (на відміну від тетрацикліну).
Аміноглікозиди
Бактерицидні антибіотики широкого спектру дії. Найбільшу практичну значущість має їх висока ативність відносно більшості грамнегативних бактерій (кишкової палички, сальмонел, шигел, протея, клебсієл, ентеробакерів, серацій) і стафілококів ( в тому числі метицилінрезистентних).
Застосовуються головним чином у фтізіатрії. Препарати вибору для лікування бактеріальних зоонозів: чума, туляремія, бруцельоз. Решта міцин, тобраміцин, нетілміцин не діють на збудника туберкульозу, більш нефротоксичні і менш ото- та вестибулотоксичні, ніж препарати І покоління. Стрептоміцин та канаміцин активні щодо мікобактерій туберкульозу. Погано проникають бронхо-легеневий секрет, ліквор, жовч та виводяться нирками не метаболізуючись, тому при НН можлива комуляція препарату, що потребує корекції лікування. Враховуючи стійкість пневмококів до аміноглікозидів, не слід застосовувати для лікування позалікарняної пневмонії.
За ступенем зменшення антибактеріальної дії аміноглікозиди можна розташувати таким чином: амікацин > нетилміцин > сизоміцин > гентаміцин
> тобраміцин > стрептоміцин > неоміцин > канаміцин > мономіцин.
Аміноглікозиди є нестійкими в кислому середовищі і погано всмоктуються із
ШКТ, тому всередину їх призначають з метою отримання місцевого ефекту.
Головний шлях введення – парентеральний, також можна вводити у серозні порожнини, ендобронхіально, по життєвим показам ендолюмбально.
Аміноглікозиди І покоління:
Канаміцин, стрептоміцин використовують як протитуберкульозний препарат.
Неоміцин і мономіцин парентерально не застосовують через високу токсичність, використовують при кишкових інфекціях, а також для передопераційної стерилізації кишечника і місцево.
Аміноглікозиди ІІ покоління:

Гентаміцин впливає на мікрофлору, що є стійкою по відношенню до канаміцину. Тобраміцин у порівнянні з гентаміцином є менш нефротоксичним. Сизоміцин – найбільш активний препарат із представників
ІІ покоління.
Аміноглікозиди ІІІ покоління:
Нетилміцин володіє меншою у порівнянні з іншими аміноглікозидами нефро-
і ототоксичність. Амікацин – найбільш ефективний аміноглікозид.
Зменшують нервово-м язову передачу, тому не слід застосовувати при міастенії, на фоні і після введення міорелаксантів .Активність гентаміцину за останні 10 років знизилась вдвічі до грам(-)мікроорганізмів. При підозрі на змішану етіологію – у поеднанні з бета-лактамами та антианаеробними препаратами
(метронідазол, лінкозаміди).
Гентаміцин доцільно використовувати при бактеріальному ендокардиті в комбінації з пеніцилінами або ампіциліном.
Побічна дія.
Аміноглікозиди можуть здійснювати нефротоксичну і нейротоксичну дії. Найбільш небезпчні ототоксичні ускладнення аміноглікозидів (аж до неповоротної глухоти) і вестибулярні розлади.
Ураження нирок (протеїнурія, гематурія) є зворотніми. У дітей раннього віку
(та також у дорослих при швидкому внутрішньовенному призначенні велких доз можуть виникати порушення дихання внаслідок нервовом’язевого блока.
Макроліди
. Ефективні по відношенню до грам(+)коків (крім MRSA і ентерококів) і внутрішньоклітинних збудників (хламідії, мікоплазми, легіонели, кампілобактерії).
ІІ
і
ІІІ покоління діють на простіші(токсоплазми,криптоспори).
Особливістю фармакокінетики е здатність накопичуватись у тканинах, трахео-бронхеальному секреті.
Безпечність макролідів нової генераціії робить можливим їх застосування при алергії до бета-лактамних, а також хворих, які приймають СГ та теофелін через те, що макроліди не змінюють їх коцентрасію в крові (на відміну від еритроміцину). Нові макроліди характеризуються низьким рівнем в крові, крім рокситроміцину, який є препаратом вибору при лікуванні захворювань легень, які супроводжуються бакерієміею. Тільки макроліди та фторхінолони створюють високу концентрацію у клітинах. Антиоксидантні та протизапальні властивості макролідів знайшли застосування у
”небактеріальних” сферах,з окрема в кардіології, ревматології.
Левоміцитини
використовуються при бруцельозі, черевному та висипному тифі, генералізованих формах сальмонельозу, коклюші, рикетсіозах із зберіганням типових для них протипоказів (непереносимість, захворювання кровотворної системи, печінки, шкіри і слизових).
Глікопептиди
характеризуються вузьким спектром дії, включаючи грам(+),
(-) аеробні
і анаеробні бактерії, в тому числі пеніцилінметицилінрезистентні штами стафілококів. Препарати вибору при

інфекціях, викликаних MRSA і ентерококами, стійкими до ампіциліну і аміноглікозидів. Вінкаміцин у 5-40 % викликае прямі токсичні реакції зі сторони нирок, нервової системи, ШКТ, крові, печінки; алергічні реакції по типу “червоної шиї”, “червоної людини”, в зв язку з вивільненням із тучних клітин гістаміну (несправжня алергічна реакція).
Азаміцини
– природні і напівсинтнтичні рифампіцини, виражена дія до кислотостійких мікобактерій, туберкульозу, лепри. Високоефективні протитуберкульозні препарати (І ряду). Можуть застосовуватись для санації носіїв менінгококу і для лікування атипових мікобактеріозів, бруцельозу, легіонельозу, а також інфекцій, викликаних MRSA. Гепатотоксичні.
Основний недолік – швидкий розвиток резистентності. Рифабутін відрізняеться наявністю імуностимулюючої дії. Рифаметопрім в капсулах
(рифампіцин-триметопрім) відрізняеться посиленням бактерицидної дії .
Лінкозаміди
. Препарати ІІ ряду при інфекціях викликаних токсоплазмами, пневмоцистами, плазмодіями тропічної малярії. Ускладнення
–псевдомембранозний коліт (8 %), тромбоцитопенія, алергія (10 % ).
Поліпептиди
. Вузький спектр дії – грам(-)бактерії. Застосовуються при кишкових і гнійно-запальних раневих процесах. Протипоказані при
індивідуальній гіперчутливості і захворюваннях нирок, оскільки алергія і нефротоксичність є побічною дією. Несумісні з аміноглікозидами, але підвищують свою активність в комбінациї з бензилпеніциліном і еритроміцином. Бацитрон через токсичність внутрішньовенно не вводиться.
Ліпопептиди
чутливі до грам(+) стафілококів, в т.ч. і MRSA. В великих концентраціях викликає міотоксичну дію являється резервним антибіотиком для лікування стафілококової інфекції.
Стероїди
– особливістю є накопичення в хрящовій і кістковій тканинах
–лікування гематогенного стафілококового остеоміеліту. Побічні ефекти диспепсія та місцева подразнююча дія.
Аміноциклітоли
– трициклічний аміноглікозид, активний до грам (-) мікроорганізмів, переважно гонококів, включаючи штами резестентні до других антибіотиків (лікування різних форм гонорей). Протипоказаний при гіперчутливості і дітям першого року життя через загрозу асфіксії. Старшим дітям застосування обмежене.
РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ДО АНТИБІОТИКІВ
Вироблення ефективних механізмів стійкості до антибіотиків – умова виживання бактерій у мінливому оточуючому середовищі.
Антибіотики діють на всі чутливі до них мікроорганізми, не залежно від того, являються вони збудниками інфекції чи ні. В такій ситуації можуть виживати тільки ті бактерії, які наділені природною стійкістю, або здатні виробляти, або набувати ззовні ефективні механізми захисту. Таким чином,
застосування антибіотиків неухильно веде до відбору (селекції) резистентних штамів і видів мікроорганізмів.
Набута стійкість розвивається внаслідок мутацій, або передачі генів, які кодують резистентність, від резистентних бактерій до чутливих мікроорганізмів. Мутаційна стійкість виникає спонтанно у окремих представників популяції бактеріальних клітин. За відсутності антибіотиків резистентні мутанти, як правило, не мають переваги перед чутливими бактеріями в боротьбі за існування, більше того, збереження набутої резестентності потребує допоміжних затрат поживних речовин, енергії.
Призначення антибіотиків призводить до знищення чутливих мікроорганізмів
і проліферації стійких, в результаті чого може сформуватися популяція, яка цілком складається із резистентних організмів.
Основним джерелом генетичної інформації в бактеріальній клітині є хромосома, утворена єдиною молекулою ДНК, в той же час в багатьох мікроорганізмів є додаткова молекула ДНК – плазмід, яка репродукується окремо від основної ДНК. Позитивні властивості плазмід :
- фертильність: здатність до кон югації і передачі генетичної
інформації іншим мікроорганізмам;
- резистентність до антибіотиків;
- здатність до продукції бактеріоцинів – білків, інгібуючих інші бактерії, які є екологічними конкурентами даного мікроорганізму.
- виробка токсинів;
- створення імунітету до деяких бактеріофагів;
- здатність використовувати незвичні цукри і інші субстрати в якості продуктів харчування.
Сумісні плазміди можуть існувати в одній і тій же бактерії, несумісні – ні.
Третім джерелом генетичної інформації в бактеріальній клітині є бактеріофаги – віруси, які інфікують бактерії, що мають вузьке і досить специфічне коло потенційних жертв. Розрізняють дві основні групи фагів:
• вірулентні фаги, які неминуче знищують будь-яку інфіковану ними бактерію. В результаті із кожної лізованої звільняється ряд нових фагів;
• ймовірні (лізогенічні) фаги, які можуть або викликати лізис, або лізувати
інформаційні бактеріальні клітини. При лізогенії геноми бактерії і помірного фага співіснують у вигляді єдиної хромосоми, в якій ДНК фага включена в ДНК хромосоми бактерії і передається по спадковості дочірним клітинам. Такий „сплячий” фаг називається профаг. Однак, на цій стадії деякі гени профага можуть експресуватися і надавати нові якості (в т.ч. резистентність до А) клітині-господарю. На певному етапі
(під час одного з кількох тисяч поділів бактерії) профаг вступає в ліричний цикл з наступним руйнуванням бактеріїгосподаря і звільнення нових фагових частин в оточуюче середовище.

Передача генів, що кодують стійкість від резистентних бактерій до чутливих мікроорганізмів, являється механізмом набуття резистентності. Така передача проводиться:
- трасформацією: вільна
ДНК загиблої резистентної бактерії захоплюється із оточуючого середовища антибіотикочутливою бактерією – реципієнтом;
- трансдукція – випадкова інкорпорація бактеріальної ДНК часточкою бактеріофага під час літичного циклу фага. При цьому ДНК може бути як хромосомною, так і плазмідною. В подальшому частинка фага переносить
ДНК бактерії в іншу клітину, яку вона інфікує. Перенесення генів резистентності за допомогою бактеріофага, ще не означає, що новий господар став резистентним. Для набуття резистентності необхідно, щоб кодуючи гени були інкорпоровані в плазміни або хромосоми бактерій. Кон’югація передбачає фізичний контакт між обома бактеріями, в цей час відбувається одностороння передача від клітини-донора до клітиниреціпієнта.
Основні механізми опосередкованого набуття резистентності до антибіотика:
1) деструкція (руйнування / чи інактивація/ модифікація) антибіотика;
2) зміна мішені дії антибіотика;
3) зменшення проникності клітинної мембрани або блокада механізмів транспортування антибіотика всередину бактеріальної клітини;
4) набуття нового метаболічного шляху замість того, яких пригнічується антибіотиком.
1. Синтез мікроорганізмами -лактамаз, які здатні гідролізувати ті чи інші -лактамні антибіотики.
Якщо ген, який кодує продукцію -лактамази, знаходиться в хромосомі, то з’являються резистентні клони – спадкові клітин, які зуміли інкорпорувати ген резистентності в свою хромосому або набули її в результаті мутації. Плазмідна локалізація гена, кодуючого вироблення лактамаз, обумовлює швидке всередині і міжвидове розповсюдження резистентності. Практично всі грам (-
) виробляють -лактамази (ген локалізується в хромосомах). Опосередковані плазмідами -лактамази розповсюджуються не тільки грам (-) бактерій, але і серед стафілококів. Гени, які кодують в хромосомах продукцію -лактамаз, можуть „виходити” в складі транспозонів і далі переміщуватися в плазміни.
Транспозони – специфічні генетичні елементи, які складаються з окремих або групи генів, які кодують резистентність. З обох кінців вони „прикриті” ділянками ДНК, які дають можливість Т. Переміщатися з одного реплікону
(плазміни чи хромосоми) в іншу. Транспозони можуть містити комбінацію генів резистентності до багатьох антибіотиків різних хімічних груп.
Формування нових комбінацій генів резистентності всередині бактеріальної клітини – в плазмідах чи траспозонах – відбувається у відповідь на
селективний тиск антибіотика за участю спеціальних молекулярних структур
– інтегронів.
Мікроорганізми можуть синтезувати
-лактамази з постійною швидкістю (конститутивний тип експресії кодуючих генів), або кількість ферментів різко збільшується після контакту мікробів з антибіотиками
(індукція) – індуцибельний тип експресії. Нарешті -лактамази можуть бути чутливими і нечутливими до інгібіторів – речовини -лактамної природи з мінімальною власною антибактеріальною активністю, що здатні незворотньо пригнічувати їх активність. Плазмідні -лактамази чутливі до інгібіторів, а хромосомні – ні. Деякі хромосомні -лактамази грам (-) бактерій гідролізують практично всі -лактамні А, включаючи карбапенеми.
2. Інший механізм розвитку резистентності
– здатність мікроорганізмів синтезувати ферменти, які модифікують антибіотики, в результаті чого антибіотики втрачають здатність зв’язуватись зі своїми мішенями в бактеріальній клітині і витрачають свою ефективність (інактивація антибіотиків – аміноглікозидів аденіліруванням, ацетилюванням чи фосфорилюванням рядом грам
(-) бактерій родини Enterobacteriacae).
3. Механізм розвитку резистентності – здатність бактерій (для тетрациклінів) викачувати антибіотики з клітини помпою за допомогою кодуючої системи вигнання антибіотиків з клітини.
4. Порушення проникності бактерій для антибіотиків – білки, які захищають зовнішню фосфоліпідну мембрану бактерії, за рахунок зменшення числа і радіусу пор проникнення в бактерію.
Перспективні механізми подолання резистентності:
 захист антибіотиків від руйнування ферментами бактерій або від видалення з клітини за допомогою помпи;
 використання антибіотиків вибраної групи з високим рівнем стійкості;
 використання комбінації антибіотиків;
 проведення цільової і вузько спрямованої антибактеріальної терапії;
 синтез нових сполук;
 пошук принципово нових класів антибактеріальних препаратів.
ПІДХОДИ ДО ПРИЗНАЧЕННЯ АНТИБІОТИКОТЕРАПІЇ
ІДЕАЛЬНИЙ ВАРІАНТ – ситуація, при якій збудник захворювання та його чутливість до антимікробного препарату відомі лікарю. Цей варіант в сучасних умовах поступається іншим, враховуючи низку його недоліків:
 Отримання результатів мікробіологічного дослідження потребує декількох днів, що не відповідає вимогам ургентної терапії, особливо при важкому стані хворого;

 Аналіз інфікованого матеріалу необхідно проводити в “захищених” умовах, щоб уникнути забруднення із навколишнього середовища, тобто
– відповідати стерильним умовам його отримання, що не завжди є реальним;
 Економічні витрати на бактеріологічне дослідження можуть бути обмеженими, а бактеріологічна лабораторія – відсутня; тому надається перевага бактеріоскопічним методам, які дозволяють швидко огтримати скринінгові результати відносно збудників інфекції
ЙМОВІРНИЙ ВАРІАНТ – базується на досвіді лікаря, його звичках до вибору препарату. Він переважає серед лікарів із значним стажем роботи і віддзеркалює інерцію мислення, обмеженість доступу до сучасної інформації.
ЕМПІРИЧНИЙ ВАРІАНТ – науково обґрунтований вибір препарату, що базується на епідеміологічних даних про етіологічну роль збудників різних захворювань та їх чутливість до АБ в даний час, у даній країні.
ВИЗНАЧЕННЯ НЕАДЕКВАТНОЇ АНТИМІКРОБНОЇ ТЕРАПІЇ
- Мікробіологічно документована інфекція, яка ефективно не лікувалась в період її ідентифікації
- Відсутність актимікробного препарату, активного у відношенні специфічного класу мікроорганізмів-збудників
- Застосування антимікробного засобу, до якого збудник інфекції мав стійкість
- Повна відсутність антимікробного лікування за умов мікробіологічно підтвердженої інфекції.
МІНІМАЛЬНІ ВИМОГИ до призначення антибіотиків:
- Адекватне дозування
- Адекватна кратність застосування
- Моніторування, якщо можливо, концентрації препарату
- Уникнення небажаних медикаментозних взаємодій
ЗАХОДИ ПО ЗНИЖЕННЮ ЧАСТОТИ ВИПАДКІВ НЕАДЕКВАТНОЇ
АНТИМІКРОБНОЇ ТЕРАПІЇ В ГОСПІТАЛЬНИХ УМОВАХ
- Консультації спеціаліста в галузі інфекційинх захворювань
- Впровадження рекомендацій по раціональному використанню антибіотиків
- Використання комбінацій антибіотиків
- Планове періодичне виключення із клінічного використання окремих антибіотиків або класів антибактеріальних засобів, або циклічна заміна препаратів
- Прискорена мікробіологічна ідентифікація збудників

- Зниження розповсюдженості стійкості до антибіотиків як у позалікарняному середовищі, так і в стаціонарах
Розрізняють природню і набуту
(вторинну, індуковану)
РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
Природня стійкість може бути транзиторною (зникає при тривалій відсутності контакту мікроорганізму з антибіотиком) або незворотньою. Про природню резистентність говорять в тих випадках, коли у мікроорганізму відсутня мішень для дії антибіотика або ця мішень недоступна (наприклад, для реалізації бактеріального ефекту бета-лактамних антибіотиків необхідна взаємодія з пеніцилінзв’язуючими білками, які відсутні у мікоплазм, оскільки вони не мають клітинних стінок, тому у них є природня резистентність до бета- лактамів).
Набута стійкість розвивається або внаслідок мутацій, або при передачі генів, що кодують резистентність.
Шляхи передачі генів, що кодують стійкість від резистентних бактерій до чутливих:
- Хромосомний
- Плазмідний
- бактеріофагний
Механізми розвитку набутої резистентності
- Деструкція (руйнування) або інактивація (модифікація) антибіотика
- Зміна мішені дії антибіотика
- Зменшення проникності клітинної стінки або блокада механізмів транспортування антибіотика всередину бактеріальної клітини
- Набуття нового метаболічного шляху замість того, який пригнічується антибіотиком
ПЕРСПЕКТИВНІ ПІДХОДИ ДО ПОДОЛАННЯ РЕЗИСТЕНТНОСТІ:
1. Захист відомих антибіотиків від руйнування ферментами бактерій і від видалення з клітини за допомогою мембранних насосів.
2. Застосування інших антибіотиків.
3. Застосування комбінацій антибіотиків.
4. Проведення цільової і вузько спрямованої АБТ.
5. Синтез нових сполук, які відносяться до відомих класів антибіотиків.
6. Пошук принципово нових класів АБП.
ДЕ-ЕСКАЛАЦІЙНА ТЕРАПІЯ
– це реальна можливість врятувати життя пацієнтів та підвищити ефективність антибактеріальної терапії.
Основні
принципи де-ескалації:
 Пацієнтам у критичному стані слід негайно призначати потужні антибіотики широкого спектру дії

 Вибір конкретного препарату повинен базуватися на знанні місцевих епідеміологічних даних та відомостях про антибіотикочутливість збудників інфекцій
 Перехід на антибіотики більш вузького спектру дії слід здійснювати з урахування отриманих бактеріологічних даних і клінічного перебігу захворювання
ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ
За ступенем абсорбції розрізняють наступні а/б засоби:
1. Добре всмоктуються (більше 70 % від дози): хлорамфенікол, ампіцилін, метациклін, доксициклін, ріфампіцин, цефалексин, фузидин, новобіоцин). Прийом їжі має мінімальний вплив на їх біодоступність.
2. Помірно всмоктуються (30-50 %): феноксиметилпеніцилін, оксацилін, еритроміцин, олеандоміцин, тетрациклін, окситетрациклін, лінкоміцин.
3. Погано всмоктуються (менше 30 %): цефалоспорини (крім цефалексину, цефаклору, цефадроксилу, цефуроксиму, цефподоксиму, цефтибутену, цефіксиму), бензилпеніцилін, стрептоміцин, ванкоміцин, бацитрацин, аміноглікозиди, поліміксини, ністатин, леворин).
Препарати, що погано всмоктуються або подразнюють слизову оболонку
ШКТ, вводять в/м. У випадках порушення периферичного кровообігу препарати вводять в/в. При важкому перебігу інфекції поєднують в/в струменеве введення з наступним в/в краплинним або в/м призначенням.
Переваги ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО призначення препаратів при
- Важкому перебігу захворювання
- Труднощі або неможливість прийому препаратів
(новонароджені, хворі без свідомості, пацієнти з порушенням всередину ковтання, частою блювотою)
- Обґрунтованих сумнівах у виконанні пацієнтом лікарських рекомендацій (пацієнти з псих. захворюваннями, неадекватною поведінкою, зниженою пам’ятю або інтелектом, люди з
інваліди, що потребують догляду та ін.)
- Захворювання або стани, що обумовлюють всмоктування ЛЗ у ШКТ (важкий гастроентерит, одночасний прийом препаратів, які погіршують всмоктування антибактеріальних засобів
(антациди), резекція шлунка, частини тонкого кишечника)
- Відсутність у оптимального препарату лікарських форм для прийому всередину погіршення

1   2   3   4   5   6   7   8   9

скачати

© Усі права захищені
написати до нас