РЕФЕРАТ
Аутоімунні процеси і аутоімунні захворювання
2009
В якості одного з прикладів поразки, пов'язаного з продукцією аутоантитіл, можна назвати тиреоїдит Хасімото. Він досліджено особливо детально, і багато що розглядаються в даній роботі аспекти аутоімунних захворювань трактуються на основі відомостей, отриманих при вивченні саме цього стану. Тиреоїдит Хасімото представляє собою хвороба щитовидної залози і найчастіше вражає жінок середнього віку, приводячи до формування зобу та гіпотиреозу. Заліза при цьому інфільтрована запальними лімфоїдними клітинами, серед яких переважають моноядерние фагоцити, лімфоцити і плазматичні клітини; крім того, в ній, як правило, утворюються вторинні лімфоїдні фолікули. Часто при хворобі Хасімото відбувається регенерація тиреоїдних фолікулів, що відрізняє це захворювання від іншого подібного стану - первинної мікседеми, яка пов'язана з аналогічними імунологічними порушеннями, але супроводжується майже повним руйнуванням і різким зменшенням розмірів щитовидної залози.
Сироватка хворих тиреоїдитом Хасімото, як правило, містить антитіла до тиреоглобуліну. При високому титрі їх можна виявити за допомогою реакцій гемаглютинації і преципітації. У багатьох хворих є і антитіла до цитоплазматичної антигену, який локалізований на апікальній поверхні фолікулярних епітеліальних клітин і являє собою тиреоїдну пероксидазу - фермент, йодується тиреоглобуліну.
Органами-мішенями при органоспецифічних захворюваннях часто виявляються щитовидна залоза, надниркові залози, шлунок і підшлункова залоза. При органонеспеціфіческіх хворобах, в тому числі ревматологічних, зазвичай виникають ураження шкіри, нирок, суглобів та м'язів.
У однієї людини може бути відразу декілька аутоімунних захворювань
Характерно, що аутоімунні захворювання, що знаходяться на одному краю спектру, часто зустрічаються разом. У хворих перніциозної анемією нерідко виявляються антитіла до щитовидної залози, і серед таких хворих аутоімунні захворювання щитовидної залози зустрічаються частіше, ніж у загальній популяції. Точно так само, при аутоімунних захворюваннях щитоподібної залози у хворих часто присутні аутоантитіла до тканин шлунка та клінічні прояви перніциозної анемії.
Займають інший край спектру, ревматологічні захворювання також поєднуються один з одним. Наприклад, ознаки ревматоїдного артриту часто супроводжують клінічним проявам ВКВ. При цих захворюваннях має місце системне відкладення імунних комплексів, найбільш значне в нирках, суглобах і шкірі. Воно призводить до порушень в роботі багатьох органів. У той же час хвороби, пов'язані з різних краях спектру, поєднуються один з одним відносно рідко.
Механізми ушкоджень. тканин при аутоімунних захворюваннях різні і залежать від місця розташування даного захворювання в спектрі. У тих випадках, коли антиген локалізована в якомусь одному органі, найбільше значення мають гіперчутливість II типу та клітинні реакції. При органонеспеціфіческіх аутоімунних захворюваннях основну роль грає відкладення імунних комплексів, провідне так чи інакше, в тому числі шляхом активації комплементу і фагоцитозу, до запалення.
Існування сімейних випадків аутоімунних захворювань - це чітко встановлений факт. Результати досліджень на одне - і різнояйцевих близнюків, а також дані про асоціацію тиреоїдних аутоантитіл з Х-хромосомними абераціями переконують у тому, що в основі сімейних випадків лежать саме генетичні фактори, а не вплив навколишнього середовища.
Сімейні аутоімунні захворювання частіше за все відносяться до органоспецифічних. При цьому генетичні чинники визначають не тільки загальну схильність до появи органоспецифічних антитіл, але і той орган, проти компонентів тканини якого вони переважно спрямовані. Характерно, що у родичів хворих тиреоїдитом Хасімото або перніциозної анемією частота виявлення і титри тиреоїдних аутоантитіл вище, ніж у нормі, а у родичів хворих перніциозної анемією набагато частіше присутні аутоантитіла до компонентів тканини шлунка. Таким чином, існують генетичні чинники, що визначають вибірковість ураження шлунка при цій групі органоспецифічних аутоімунних захворювань.
Схильність до аутоімунних захворювань пов'язана з певними гаплотипами HLA.
Подальшим доказом ролі генетичних чинників при аутоімунних захворюваннях служить асоціація подібних розладів з певними гаплотипами HLA. Так, ревматоїдний артрит не асоційований з гаплотипами локусів HLA-A і HLA-B, але чаші розвивається за наявності загальної для DR1 і головних підтипів DR4 нуклеотидної послідовності. Ця послідовність присутня також в білках теплового шоку dnaJ різних бактерій і білку gp 110 вірусу Епштейна-Барр, що створює клінічно значиму можливість індукції аутоімунних захворювань перекрестнореагірующімі мікробними епітопи. Більш того, молекули HLA-DR, що несуть цю послідовність, можуть зв'язувати інший бактеріальний білок теплового шоку, dnaK, а також його аналог у людини, білок теплового шоку hsp73, який направляє окремі білки в лізосоми, де здійснюється процесинг антигенів. При органоспецифічних захворюваннях особливо часто зустрічається гаплотип B8, DR3, хоча тиреоїдит Хасімото частіше асоційований з DR5. Слід зазначити, що у гетерозигот DQ2 / 8 різко підвищений ризик розвитку інсулін-залежного цукрового діабету. Це підтверджує уявлення про участь декількох генетичних факторів у розвитку аутоімунних захворювань: по-перше, генів, що визначають загальну схильність до аутоімунної патології, органоспецифічних або органонеспеціфіческой, а по-друге, інших генів, що визначають конкретну мішень антиген або антигени, проти яких спрямована і аутоімунна реакція.
• аутоантитіла служать причиною патологічного процесу;
• аутоантитіла утворюються внаслідок пошкодження тканин, викликаного тим чи іншим патологічним процесом;
• існує якийсь третій фактор, який лежить в основі і пошкодження тканини, і появи аутоантитіл.
Іноді аутоантитіла дійсно з'являються внаслідок пошкодження тканини. Наприклад, в осіб, які перенесли інфаркт міокарда, в сироватці можуть бути присутніми аутоантитіла до антигенів серцевого м'яза. Проте проста травма, яка веде до вивільнення аутоантигенов, рідко індукує утворення аутоантитіл. У більшості випадків при захворюваннях, що супроводжуються продукцією аутоантитіл. реалізується перша можливість, тобто аутоімунний процес є причиною тканинних ушкоджень.
У патогенетичної ролі аутоімунних процесів можна переконатися шляхом експериментального моделювання.
Можливість експериментальної індукції аутоімунного захворювання залежить від лінії тварин. Наприклад, схильність щурів і мишей енцефаломієліту в результаті введення основного білка мієлінової оболонки пов'язана з невеликим числом певних генних локусів, головним чином в області генів МНС класу II. Аутоалергічних енцефаломієліт у тварин сприйнятливих ліній можна викликати також введенням Т-клітин, специфічних до основного білка мієлінової оболонки. Такі Т-хелперних клітини належать до субпопуляції CD4/Txl, причому введення реципієнтам антитіл до CD4 безпосередньо перед очікуваним початком хвороби запобігає її виникнення, блокуючи взаємодія CD4 на Тх-клітинах з молекулами МНС класу II на антігенпрезентірующіх клітинах. Результати дослідів вказують на значення рестріктірованних по молекулам МНС класу II аутореактивних Тх-клітин у розвитку таких захворювань і підкреслюють важливу роль МНС.
Таким чином, захворювання у курей лінії OS схоже з аутоімунним захворюванням щитовидної залози у людини не тільки за характером порушень у самій залозі і появи аутоантитіл до різних компонентів тиреоїдної тканини, але й по сполученню з автоантитілами до тканин шлунка. Тому істотно важливо, що на таких птахів встановлена виражена залежність результату захворювання від імунологічного статусу організму. Наприклад, якщо невдовзі після вилуплення видалити у курчати фабріціевой сумку, тяжкість тиреоїдиту значно зменшується. Отже, в патогенезі захворювання беруть участь В-клітини, які або продукують антитіла, або презентують антигени патогенним Т-лімфоцитів. З іншого боку, видалення тимуса у курчат призводить до більш важкого перебігу тиреоїдиту, що свідчить про стримуючої ролі тимуса при даному захворюванні. Парадоксально, але руйнування всієї популяції Т-клітин у дорослих курей шляхом введення великих кількостей антисироватки до Т-клітин повністю блокує як продукцію аутоантитіл, так і поразка щитовидної залози. Таким чином, Т-клітин при цьому захворюванні належить, мабуть, центральна роль у опосредовании і регуляції патологічного процесу.
У людини аутоантитіла можуть безпосередньо надавати патогенний дію
Дослідження на людині для вивчення аутоімунних захворювань, природно, набагато складніше завдання, ніж досліди на тваринах. Тим не менш вже отримано безліч даних, що вказують на значення аутоантитіл у патогенезі таких захворювань і в людини. Розглянемо основні приклади.
Тиреотоксикоз Причиною ряду патологічних станів може бути дія аутоантитіл до гормональних рецепторів, що імітують функцію звичайних гормонів. Вперше присутність подібних антірецепторних антитіл було встановлено при тиреотоксикозі. Оскільки антитіла класу IgG у хворої тиреотоксикозом матері проходять через плаценту, феномен неонатального тиреотоксикозу можна вивчати як свого роду природну "модель" пасивного перенесення антитіл. Є численні описи випадків гіперактивності щитовидної залози у дітей, народжених від хворих тиреотоксикозом матерів; через кілька тижнів, у міру розпаду отриманих від матері антитіл, дитина одужує.
Злоякісна міастенія Аналогічний феномен відзначений у матерів, які страждають злоякісної міастенію - захворюванням, при якому антитіла до рецепторів ацетилхоліну потрапляють через плаценту в плід і викликають тимчасову м'язову слабкість у новонароджених.
Інші рецепторні хвороби Дещо рідше зустрічаються випадки з присутністю аутоантитіл до рецепторів інсуліну і в-адренергічних рецепторів; антитіла другого виду часто виявляються у хворих на бронхіальну астму. Сироватка хворих з синдромом Ламберта-Ітона містить антитіла до пресинаптическим кальцієвим каналах, і введення її мишам викликає у тварин нейром'язові порушення. При синдромі Гієна-Барре в сироватці присутні аутоантитіла до натрієвих каналах.
Чоловіче безпліддя Ще одним прикладом аутоімунних захворювань служать рідкісні випадки чоловічого безпліддя, в яких саме антитіла до сперматозоїдів зумовлюють їх склеювання в спермі головками чи хвостами.
Перніциозная анемія При цьому захворюванні аутоантитіла перешкоджають нормальному всмоктуванню вітаміну В | 2 - Щоб відбулося всмоктування, молекула вітаміну В 12 повинна попередньо зв'язатися з білком, що носить назву внутрішнього чинника; у вигляді комплексу з білком вітамін транспортується через слизову оболонку стінки кишечника. Ранні дослідження пасивного транспорту показали, що сироватка хворих перніциозної анемією перешкоджає всмоктуванню вітаміну у здорових осіб, якщо надходить у шлунок разом з комплексом внутрішній фактор-вітамін В) 2. У подальшому було встановлено, що блокують всмоктування вітаміну присутні в сироватці антитіла до внутрішнього фактору. До теперішнього часу відомо, що у хворих перніциозної анемією ці антитіла секретуються в шлункову порожнину плазматичними клітинами слизової шлунка.
Синдром Гудпасчера При синдромі Гудпасчера відбувається зв'язування антитіл з базальною мембраною капілярів ниркових клубочків in vivo. Для доказу патогенної дії цих антитіл був проведений досвід з їх пасивним перенесенням. Антитіла, елюірованние з нирки померлого хворого із синдромом Гудпасчера, вводили приматів, чиї ниркові антигени настільки подібні до людських, що введені антитіла взаємодіють з базальною мембраною клубочкових капілярів. Мавпи, яким вводили ці антитіла, гинули від гломерулонефриту.
Захворювання крові Поява аутоантитіл до еритроцитів і тромбоцитів обумовлює розвиток відповідно аутоімунної гемолітичної анемії і ідіопатичною тромбоцитопенічній пурпури. Причиною ще одного захворювання крові - первинного антифосфоліпідного синдрому, для якого характерні рецидивуюча тромбоемболія і схильність до викиднів, служить взаємодія аутоантитіл з комплексом кардіоліпін-в 2-глікопротеїн 1.
Патогенна дія при системних аутоімунних захворюваннях надають імунні комплекси.
При СЧВ причиною реакцій гіперчутливості III типу служать, як встановлено, імунні комплекси, які складаються з ДНК і антитіл і відкладаються в нирках, шкірі, суглобах і судинних сплетеннях. У осіб з генетичними дефектами в системі активації комплементу за класичним шляхом виведення імунних комплексів з крові різко загальмовано, і цим обумовлена особлива схильність до розвитку ВКВ.
Існують і експериментальні моделі ВКВ. Так, у гібридних мишей, отриманих при схрещуванні ліній новозеландська чорна та новозеландська біла, спонтанно розвивається ВКВ з проявами у вигляді гломерулонефриту і утворення антитіл до ДНК. Придушення імунних реакцій у цих тварин полегшує симптоми захворювання і збільшує тривалість життя, що служить додатковим доказом причинного ролі аутоімунних процесів.
Аутоімунні процеси і аутоімунні захворювання
2009
Зв'язок аутоімунітету з патологією
Імунна система здатна реагувати на величезну кількість різноманітних агентів, і оскільки репертуар специфичностей В - і Т-клітин формується випадковим чином, він неминуче включає безліч молекул, специфічних по відношенню до компонентів власного організму. Для попередження аутореактивного діють необхідні механізми аутотолерантності, що дозволяють розрізняти "свої" і "не-свої" антигенні детермінанти. Проте, як в будь-якій системі, при роботі механізмів аутотолерантності існує ризик порушень. Відомий цілий ряд захворювань, при яких мають місце аутоімунні прояви, зумовлені надмірним утворенням аутоантитіл і аутореактивних Т-клітин.В якості одного з прикладів поразки, пов'язаного з продукцією аутоантитіл, можна назвати тиреоїдит Хасімото. Він досліджено особливо детально, і багато що розглядаються в даній роботі аспекти аутоімунних захворювань трактуються на основі відомостей, отриманих при вивченні саме цього стану. Тиреоїдит Хасімото представляє собою хвороба щитовидної залози і найчастіше вражає жінок середнього віку, приводячи до формування зобу та гіпотиреозу. Заліза при цьому інфільтрована запальними лімфоїдними клітинами, серед яких переважають моноядерние фагоцити, лімфоцити і плазматичні клітини; крім того, в ній, як правило, утворюються вторинні лімфоїдні фолікули. Часто при хворобі Хасімото відбувається регенерація тиреоїдних фолікулів, що відрізняє це захворювання від іншого подібного стану - первинної мікседеми, яка пов'язана з аналогічними імунологічними порушеннями, але супроводжується майже повним руйнуванням і різким зменшенням розмірів щитовидної залози.
Сироватка хворих тиреоїдитом Хасімото, як правило, містить антитіла до тиреоглобуліну. При високому титрі їх можна виявити за допомогою реакцій гемаглютинації і преципітації. У багатьох хворих є і антитіла до цитоплазматичної антигену, який локалізований на апікальній поверхні фолікулярних епітеліальних клітин і являє собою тиреоїдну пероксидазу - фермент, йодується тиреоглобуліну.
Спектр аутоімунних захворювань
Антитіла, характерні для тиреоїдиту Хасімото та первинної мікседеми, реагують лише з компонентами тканини щитовидної залози, і тому розвивається патологічний процес носить суто локальний характер. Навпаки, при таких захворюваннях, як, наприклад, системний червоний вовчак, сироватка реагує з компонентами багатьох, якщо не всіх, тканин організму. Один з основних видів антитіл, характерних для ВКВ, взаємодіє з клітинним ядром. Ці два захворювання утворюють протилежні краю спектра аутоімунних хвороб.Органами-мішенями при органоспецифічних захворюваннях часто виявляються щитовидна залоза, надниркові залози, шлунок і підшлункова залоза. При органонеспеціфіческіх хворобах, в тому числі ревматологічних, зазвичай виникають ураження шкіри, нирок, суглобів та м'язів.
У однієї людини може бути відразу декілька аутоімунних захворювань
Характерно, що аутоімунні захворювання, що знаходяться на одному краю спектру, часто зустрічаються разом. У хворих перніциозної анемією нерідко виявляються антитіла до щитовидної залози, і серед таких хворих аутоімунні захворювання щитовидної залози зустрічаються частіше, ніж у загальній популяції. Точно так само, при аутоімунних захворюваннях щитоподібної залози у хворих часто присутні аутоантитіла до тканин шлунка та клінічні прояви перніциозної анемії.
Займають інший край спектру, ревматологічні захворювання також поєднуються один з одним. Наприклад, ознаки ревматоїдного артриту часто супроводжують клінічним проявам ВКВ. При цих захворюваннях має місце системне відкладення імунних комплексів, найбільш значне в нирках, суглобах і шкірі. Воно призводить до порушень в роботі багатьох органів. У той же час хвороби, пов'язані з різних краях спектру, поєднуються один з одним відносно рідко.
Механізми ушкоджень. тканин при аутоімунних захворюваннях різні і залежать від місця розташування даного захворювання в спектрі. У тих випадках, коли антиген локалізована в якомусь одному органі, найбільше значення мають гіперчутливість II типу та клітинні реакції. При органонеспеціфіческіх аутоімунних захворюваннях основну роль грає відкладення імунних комплексів, провідне так чи інакше, в тому числі шляхом активації комплементу і фагоцитозу, до запалення.
Генетичні чинники
Аутоімунні захворювання можуть бути сімейними.Існування сімейних випадків аутоімунних захворювань - це чітко встановлений факт. Результати досліджень на одне - і різнояйцевих близнюків, а також дані про асоціацію тиреоїдних аутоантитіл з Х-хромосомними абераціями переконують у тому, що в основі сімейних випадків лежать саме генетичні фактори, а не вплив навколишнього середовища.
Сімейні аутоімунні захворювання частіше за все відносяться до органоспецифічних. При цьому генетичні чинники визначають не тільки загальну схильність до появи органоспецифічних антитіл, але і той орган, проти компонентів тканини якого вони переважно спрямовані. Характерно, що у родичів хворих тиреоїдитом Хасімото або перніциозної анемією частота виявлення і титри тиреоїдних аутоантитіл вище, ніж у нормі, а у родичів хворих перніциозної анемією набагато частіше присутні аутоантитіла до компонентів тканини шлунка. Таким чином, існують генетичні чинники, що визначають вибірковість ураження шлунка при цій групі органоспецифічних аутоімунних захворювань.
Схильність до аутоімунних захворювань пов'язана з певними гаплотипами HLA.
Подальшим доказом ролі генетичних чинників при аутоімунних захворюваннях служить асоціація подібних розладів з певними гаплотипами HLA. Так, ревматоїдний артрит не асоційований з гаплотипами локусів HLA-A і HLA-B, але чаші розвивається за наявності загальної для DR1 і головних підтипів DR4 нуклеотидної послідовності. Ця послідовність присутня також в білках теплового шоку dnaJ різних бактерій і білку gp 110 вірусу Епштейна-Барр, що створює клінічно значиму можливість індукції аутоімунних захворювань перекрестнореагірующімі мікробними епітопи. Більш того, молекули HLA-DR, що несуть цю послідовність, можуть зв'язувати інший бактеріальний білок теплового шоку, dnaK, а також його аналог у людини, білок теплового шоку hsp73, який направляє окремі білки в лізосоми, де здійснюється процесинг антигенів. При органоспецифічних захворюваннях особливо часто зустрічається гаплотип B8, DR3, хоча тиреоїдит Хасімото частіше асоційований з DR5. Слід зазначити, що у гетерозигот DQ2 / 8 різко підвищений ризик розвитку інсулін-залежного цукрового діабету. Це підтверджує уявлення про участь декількох генетичних факторів у розвитку аутоімунних захворювань: по-перше, генів, що визначають загальну схильність до аутоімунної патології, органоспецифічних або органонеспеціфіческой, а по-друге, інших генів, що визначають конкретну мішень антиген або антигени, проти яких спрямована і аутоімунна реакція.
Патогенез
Аутоімунні процеси часто призводять до розвитку хвороби. Виявлення аутоантитіл при тому чи іншому захворюванні вказує на три можливості:• аутоантитіла служать причиною патологічного процесу;
• аутоантитіла утворюються внаслідок пошкодження тканин, викликаного тим чи іншим патологічним процесом;
• існує якийсь третій фактор, який лежить в основі і пошкодження тканини, і появи аутоантитіл.
Іноді аутоантитіла дійсно з'являються внаслідок пошкодження тканини. Наприклад, в осіб, які перенесли інфаркт міокарда, в сироватці можуть бути присутніми аутоантитіла до антигенів серцевого м'яза. Проте проста травма, яка веде до вивільнення аутоантигенов, рідко індукує утворення аутоантитіл. У більшості випадків при захворюваннях, що супроводжуються продукцією аутоантитіл. реалізується перша можливість, тобто аутоімунний процес є причиною тканинних ушкоджень.
У патогенетичної ролі аутоімунних процесів можна переконатися шляхом експериментального моделювання.
Приклади індукованих аутоімунних процесів
Найпростіший спосіб перевірки того, чи служить причиною захворювання аутоімунний процес, - це спроби відтворення даного захворювання у експериментальних тварин шляхом навмисної індукції у них аутоімунних процесів. Для цього тваринам вводять аутоантигени в повному ад'юванта Фрейнда, і це дійсно викликає органоспецифічні поразка деяких органів. Введення тиреоглобуліну, наприклад, може викликати запальне ураження щитовидної залози, а введення основного білка мієлінової оболонки - розвиток енцефаломієліту. Після введення тиреоглобуліну у тварин не тільки з'являються антитиреоидние аутоантитіла, але й відбувається інфільтрація щитовидної залози мононуклеарними клітинами з порушенням структури органу. Хоча такі зміни жодним чином не можна вважати тотожними тиреоїдиту Хасімото, все ж вони в цілому збігаються з тими, які спостерігаються при цьому захворюванні в людини.Можливість експериментальної індукції аутоімунного захворювання залежить від лінії тварин. Наприклад, схильність щурів і мишей енцефаломієліту в результаті введення основного білка мієлінової оболонки пов'язана з невеликим числом певних генних локусів, головним чином в області генів МНС класу II. Аутоалергічних енцефаломієліт у тварин сприйнятливих ліній можна викликати також введенням Т-клітин, специфічних до основного білка мієлінової оболонки. Такі Т-хелперних клітини належать до субпопуляції CD4/Txl, причому введення реципієнтам антитіл до CD4 безпосередньо перед очікуваним початком хвороби запобігає її виникнення, блокуючи взаємодія CD4 на Тх-клітинах з молекулами МНС класу II на антігенпрезентірующіх клітинах. Результати дослідів вказують на значення рестріктірованних по молекулам МНС класу II аутореактивних Тх-клітин у розвитку таких захворювань і підкреслюють важливу роль МНС.
Приклади спонтанних аутоімунних процесів
Вивчення спонтанних аутоімунних захворювань у тварин дозволяє отримати багато важливих відомостей. Одним з класичних об'єктів таких досліджень служать кури лінії OS, у яких спонтанно з'являються антитиреоидние аутоантитіла, а щитовидна залоза піддається прогресивної деструкції внаслідок хронічного запалення. У сироватці цих птахів присутні аутоантитіла до тиреоглобуліну. Крім того, сироватка приблизно 15% курей лінії OS взаємодіє і з тканиною шлунка здорових курей. Ці результати вельми нагадують отримані в аналогічному тесті з сироваткою хворих перніциозної анемією, у яких присутні аутоантитіла, що реагують з парієтальних клітинами шлунка.Таким чином, захворювання у курей лінії OS схоже з аутоімунним захворюванням щитовидної залози у людини не тільки за характером порушень у самій залозі і появи аутоантитіл до різних компонентів тиреоїдної тканини, але й по сполученню з автоантитілами до тканин шлунка. Тому істотно важливо, що на таких птахів встановлена виражена залежність результату захворювання від імунологічного статусу організму. Наприклад, якщо невдовзі після вилуплення видалити у курчати фабріціевой сумку, тяжкість тиреоїдиту значно зменшується. Отже, в патогенезі захворювання беруть участь В-клітини, які або продукують антитіла, або презентують антигени патогенним Т-лімфоцитів. З іншого боку, видалення тимуса у курчат призводить до більш важкого перебігу тиреоїдиту, що свідчить про стримуючої ролі тимуса при даному захворюванні. Парадоксально, але руйнування всієї популяції Т-клітин у дорослих курей шляхом введення великих кількостей антисироватки до Т-клітин повністю блокує як продукцію аутоантитіл, так і поразка щитовидної залози. Таким чином, Т-клітин при цьому захворюванні належить, мабуть, центральна роль у опосредовании і регуляції патологічного процесу.
У людини аутоантитіла можуть безпосередньо надавати патогенний дію
Дослідження на людині для вивчення аутоімунних захворювань, природно, набагато складніше завдання, ніж досліди на тваринах. Тим не менш вже отримано безліч даних, що вказують на значення аутоантитіл у патогенезі таких захворювань і в людини. Розглянемо основні приклади.
Тиреотоксикоз Причиною ряду патологічних станів може бути дія аутоантитіл до гормональних рецепторів, що імітують функцію звичайних гормонів. Вперше присутність подібних антірецепторних антитіл було встановлено при тиреотоксикозі. Оскільки антитіла класу IgG у хворої тиреотоксикозом матері проходять через плаценту, феномен неонатального тиреотоксикозу можна вивчати як свого роду природну "модель" пасивного перенесення антитіл. Є численні описи випадків гіперактивності щитовидної залози у дітей, народжених від хворих тиреотоксикозом матерів; через кілька тижнів, у міру розпаду отриманих від матері антитіл, дитина одужує.
Злоякісна міастенія Аналогічний феномен відзначений у матерів, які страждають злоякісної міастенію - захворюванням, при якому антитіла до рецепторів ацетилхоліну потрапляють через плаценту в плід і викликають тимчасову м'язову слабкість у новонароджених.
Інші рецепторні хвороби Дещо рідше зустрічаються випадки з присутністю аутоантитіл до рецепторів інсуліну і в-адренергічних рецепторів; антитіла другого виду часто виявляються у хворих на бронхіальну астму. Сироватка хворих з синдромом Ламберта-Ітона містить антитіла до пресинаптическим кальцієвим каналах, і введення її мишам викликає у тварин нейром'язові порушення. При синдромі Гієна-Барре в сироватці присутні аутоантитіла до натрієвих каналах.
Чоловіче безпліддя Ще одним прикладом аутоімунних захворювань служать рідкісні випадки чоловічого безпліддя, в яких саме антитіла до сперматозоїдів зумовлюють їх склеювання в спермі головками чи хвостами.
Перніциозная анемія При цьому захворюванні аутоантитіла перешкоджають нормальному всмоктуванню вітаміну В | 2 - Щоб відбулося всмоктування, молекула вітаміну В 12 повинна попередньо зв'язатися з білком, що носить назву внутрішнього чинника; у вигляді комплексу з білком вітамін транспортується через слизову оболонку стінки кишечника. Ранні дослідження пасивного транспорту показали, що сироватка хворих перніциозної анемією перешкоджає всмоктуванню вітаміну у здорових осіб, якщо надходить у шлунок разом з комплексом внутрішній фактор-вітамін В) 2. У подальшому було встановлено, що блокують всмоктування вітаміну присутні в сироватці антитіла до внутрішнього фактору. До теперішнього часу відомо, що у хворих перніциозної анемією ці антитіла секретуються в шлункову порожнину плазматичними клітинами слизової шлунка.
Синдром Гудпасчера При синдромі Гудпасчера відбувається зв'язування антитіл з базальною мембраною капілярів ниркових клубочків in vivo. Для доказу патогенної дії цих антитіл був проведений досвід з їх пасивним перенесенням. Антитіла, елюірованние з нирки померлого хворого із синдромом Гудпасчера, вводили приматів, чиї ниркові антигени настільки подібні до людських, що введені антитіла взаємодіють з базальною мембраною клубочкових капілярів. Мавпи, яким вводили ці антитіла, гинули від гломерулонефриту.
Захворювання крові Поява аутоантитіл до еритроцитів і тромбоцитів обумовлює розвиток відповідно аутоімунної гемолітичної анемії і ідіопатичною тромбоцитопенічній пурпури. Причиною ще одного захворювання крові - первинного антифосфоліпідного синдрому, для якого характерні рецидивуюча тромбоемболія і схильність до викиднів, служить взаємодія аутоантитіл з комплексом кардіоліпін-в 2-глікопротеїн 1.
Патогенна дія при системних аутоімунних захворюваннях надають імунні комплекси.
При СЧВ причиною реакцій гіперчутливості III типу служать, як встановлено, імунні комплекси, які складаються з ДНК і антитіл і відкладаються в нирках, шкірі, суглобах і судинних сплетеннях. У осіб з генетичними дефектами в системі активації комплементу за класичним шляхом виведення імунних комплексів з крові різко загальмовано, і цим обумовлена особлива схильність до розвитку ВКВ.
Існують і експериментальні моделі ВКВ. Так, у гібридних мишей, отриманих при схрещуванні ліній новозеландська чорна та новозеландська біла, спонтанно розвивається ВКВ з проявами у вигляді гломерулонефриту і утворення антитіл до ДНК. Придушення імунних реакцій у цих тварин полегшує симптоми захворювання і збільшує тривалість життя, що служить додатковим доказом причинного ролі аутоімунних процесів.
Ерозія хрящів та кісток при ревматоїдному артриті обумовлена дією макрофагів і фібробластів, стимульованих цитокінів та імунними комплексами, що утворюються в результаті сильної імунологічної реакції у синовіальній тканині. До утворення комплексів може приводити зв'язування між собою молекул ревматоїдних факторів класу IgG, специфічних до Fcy-фрагментами; цей процес полегшується у разі відсутності в обох Н-пов'язаних олігосахаридних ланцюгах Fc-фрагмента кінцевого залишку галактози. Наявність агалактоглікоформи IgG у складі імунних комплексів може сприяти розвитку запальних процесів, в результаті того що вона реагує з маннозосвязивающім білком і ФНП.
Незважаючи на існування складних механізмів селекції, контролюючих при дозріванні лімфоцитів їх аутотолерантность, в організмі присутня велика кількість потенційно аутореактивних лімфоцитів. В основному вони представлені тімоцітамі, які уникають елімінації, спричиненої взаємодією з власними пептидами. У нормі присутні в тимусі АПК з презентировать на їх поверхні аутоепітопамі здійснюють негативну селекцію і тим самим викликають загибель аутореактивних Т-клітин. Однак приховані аутоепітопи АПК експресують у відносно низьких концентраціях. Тому такі аутоепітопи нездатні забезпечувати елімінацію аутореактивних Т-клітин.
Багато аутоантигени, що вводяться з ад'ювантом, викликають утворення аутоантитіл навіть у здорових тварин, що свідчить про присутність у них аутореактивних В-клітин. Невелика кількість аутореактивних В-клітин може початково присутнім у здорових людей. У нормальному організмі присутні і аутореактівние Т-клітини, судячи по тому що стимуляція Т-клітин із крові здорових людей відповідним аутоантігенам та ІЛ-2 дозволяє отримати аутореактівние лінії таких клітин.
Найбільш переконливий доказ ролі антигену в стимуляції аутоімунного процесу було отримано при дослідженні курей лінії OS, для яких характерне, як описано вище, спонтанне розвиток аутоімунного ураження щитовидної залози. Видалення у тільки що вилупилося курча щитовидної залози запобігає подальшу появу антитиреоїдних аутоантитіл. Крім того, видалення щитовидної залози навіть на тлі вже наявної продукції аутоантитіл призводить до різкого зниження їх титру, зазвичай до рівня, недоступного для визначення. Аналогічні експерименти проведені на мишах лінії NOD, схильною до захворювання діабетом, що не супроводжується ожирінням. Хімічне руйнування в-клітин у мишей NOD призводить до зниження титру панкреатичних аутоантитіл. У разі вовчака введення мишам ДНКази послаблює прояви хвороби, ймовірно за рахунок руйнування потенційно патогенних імунних комплексів.
Розвиток аутоімунного захворювання облігатно залежить від Т-клітин. Характерна для аутоантитіл IgG висока афінність обумовлена соматичними мутаціями, для виникнення яких необхідно кооперативне дію Тх-клітин. На експериментальних моделях аутоімунних захворювань отримані прямі докази ролі Т-клітин, але при хворобах людини отримати такі докази набагато важче. Тим не менше з щитовидної залози хворих тиреотоксикозом вдалося виділити клони Т-клітин, специфічні до тиреоїдних антигенів, і, крім того, встановлено, що при ревматоїдному артриті позитивний вплив може чинити введення сироватки анти-С04. Крім того, на роль Т-клітин вказує асоціація аутоімунних захворювань з певними антигенами МНС, яка може пояснюватися участю цих антигенів у презентації антигенів Т-клітин.
Багаторазово продемонстровано, що при органоспецифічних захворюваннях Т-клітини реагують на антигени з органів, що піддаються імунної атаки. У разі ж органонеспеціфіческіх аутоімунних захворювань неясно, який антиген розпізнають Т-клітини. Один з можливих варіантів полягає в тому, що Т-клітини дізнаються не звичайний пептидний антиген, а ідіотоп антитіла. Це особливо ймовірно при розвитку аутоімунної реакції проти ДНК. З такої точки зору, ВКВ, наприклад, могла б представляти собою "хвороба ідіотипи". Відповідно до цієї гіпотези, нормальні В-клітини, використовуючи гаметную гени, продукують невелику кількість аутоантитіл. Якщо такі аутоантитіла утворюють комплекси з аутоантігенам, ці комплекси можуть поглинатися АПК, які презентують Т-клітин їх компоненти, включаючи ідіотопи антитіл. Ідіотіпспеціфіческіе Т-клітини можуть потім "допомагати" В-клітин, які продукують аутоантитіла.
Існує ряд шляхів обходу регуляторних механізмів, що перешкоджають розвитку аутоімунітету.
Перехресно-реагуючі внаслідок молекулярної мімікрії мікробні антигени можуть стимулювати аутореактівние В - і Т-клітини
У нормальних умовах непрімірованние аутореактівние Т-клітини, здатні розпізнавати приховані аутоепітопи, не активуються, оскільки відповідний антиген присутня лише в низьких концентраціях на "професійних" АПК або презентує "непрофесійними" АПК, позбавленими В7 або інших костімуліруюшіх молекул. Однак інфекція, викликана мікробом, який несе перекрестнореагірующіе антигени, повинна призвести до появи на професійних АПК такої кількості зазнали процесингу пептидів, яке виявиться достатнім для активації непрімірованних аутореактивних Т-клітин. У результаті стимуляції ці Т-клітини набувають здатності розпізнавати і реагувати з аутоепітопамі на непрофесійних АПК, оскільки більше не потребують костімуляторном сигналі і володіють високою авідність до мішені через зростання експресії допоміжних молекул адгезії.
Перекрестнореагіруюшіе антигени за наявності в їх складі детермінант, схожих з аутоепітопамі, розпізнаваними По-клітинними рецепторами, можуть порушувати толерантність і іншим шляхом. Багато аутореактівние В-клітини не переходять в активний стан тому, що необхідні для цього хелперних Т-клітини CD4 + залишаються нечутливими. Однак ці "позбавлені допомоги" В-клітини можуть перейти в активований стан, якщо перекрестнореагіруюшій антиген несе і один "чужорідний" епітопи, до якого Т-клітини не толерантні. Якщо активовані таким чином В-клітини за участю рецепторів концентрують на своїй поверхні аутоантигену і презентують його покоїться в нормі клону аутореактивних Т-хелперів, ці Тх-клітини починають пролиферировать і діють як хелпери, викликаючи нову хвилю стимуляції В-клітин; в результаті аутоімунний процес може тривати й після елімінації чужорідного антигену.
Ефект молекулярної мімікрії має місце при ревматичній лихоманці; в цьому випадку в сироватці можна виявити аутоантитіла до антигенів серцевих клапанів. Вони з'являються у невеликого відсотка осіб через кілька тижнів після перенесеної стрептококової ангіни. Вуглеводні поверхневі антигени стрептококів реагують перехресно з антигенами клапанів серця і тому інфекція може призвести до подолання ауготолерантності Т-клітин по відношенню до останніх. При анкілозуючому спондиліті має місце, мабуть, перехресна реактивність між молекулами HLA-B27 і компонентами клітин деяких штамів Klebsiella, а при ревматоїдному артриті бактеріальні білки теплового шоку реагують перехресно з молекулами DR4. Нещодавно знайдені спільні В-клітинні епітопи у Yersinia entero-colytica та позаклітинного домену рецептора для ТТГ.
У деяких випадках чужорідний антиген може безпосередньо стимулювати аутореактівние клітини.
Інший механізм обходу толерантності аутореактивних Тх-клітин - це безпосередня активація аутореактивних ефекторних клітин антигеном або якимось іншим стимулятором. Наприклад, ліпополісахарид і вірус Епштей-на-Барр безпосередньо стимулюють В-клітини і деякі клони цих клітин починають продукувати аутоантитіла, хоча в відсутність допомоги з боку Т-клітин титр і аффінность цих антитіл, як правило, залишаються низькими.
Аутоімунний процес може бути результатом порушень у цитокінової мережі регуляції, наслідком неадекватної експресії МНС і недостатньою супресії.
Порушення у регуляторній цитокінової мережі, очевидно, також можуть призводити до активації аутореактивних Т-клітин. Один з підтверджують це експериментів полягає у введенні трансгена г-інтерферону в загально-клітини острівців підшлункової залози. При повній експресії введеного трансгена в цих клітинах посилюється транскрипція генів МНС класу II, що призводить до аутоімунної деструкції острівцевих клітин. Це не просто результат неспецифічної, хаотичної запальної реакції, индуцируемой Іфу, оскільки в таких випадках відбувається відторгнення і тих інтактних острівців, які пересаджені в іншу ділянку тіла, тобто явно з'являється Т-клітинна аутореактивного по відношенню до антигенів підшлункової залози.
Експресії молекул МНС класу II на поверхні клітин самої по собі недостатньо для активації непрімірованних аутореактивних Т-клітин, але вона може бути необхідною для того, щоб клітина стала мішенню для прімірованних аутореактивних Тх-клітин. Тому дані про те, що клітини щитовидної залози при тиреотоксикозі активно синтезують молекули МНС класу II і тим самим набувають здатність розпізнаватися Т-клітинами CD4 +, привернули велику увагу. Цікаво що у тварин ряду схильних до аутоімунних захворювань ліній індукує експресію молекул МНС класу II на клітинах-мішенях, ніж у тварин несприйнятливих ліній.
Подальшим підтвердженням того, що порушення балансу цитокінів може служити причиною аутоімунних реакцій, стало несподіване спостереження: фактор некрозу пухлин пом'якшує прояви аутоімунного процесу у гібридних мишей NZB / NZW.
Аутотолерантность в нормі може бути обумовлена не тільки "ігноруванням" прихованих аутоепітопов, а й активністю Тс-клітин, а також супресивний дією гормонів, цитокінів та продуктів макрофагів. При недостатності будь-якого з цих факторів може зростати схильність аутоімунних захворювань. Особливий інтерес представляє зворотний зв'язок між гіпофізарно-адреналової системою, з одного боку, і Т-хелперами і макрофагами, з іншого, оскільки порушення різних ланок зв'язку з цим призводить до розвитку багатьох аутоімунних захворювань. У хворих на ревматоїдний артрит, наприклад, знижений рівень кортикостероїдів, а після хірургічної операції, незважаючи на різке підвищення продукції ІЛ-1 та ІЛ-6, очікуваного викиду АКТГ і кортикостероїдів не відбувається. У зовні здорових родичів хворих ВКВ порушено освіта неспецифічних Тс-клітин, що може грати роль в патогенезі захворювання. Для виникнення аутоімунної реакції повинен бути, ймовірно, порушений не один, а кілька елементів супресорної мережі, і у хворих ВКВ порушена також функція або антиген-, або ідіотіпспеціфіческіх регуляторних Т-клітин. Субпопуляція регуляторних клітин CD4 +, присутня у молодих здорових мишей лінії NOD, може запобігати перенесення захворювання при пересадці спленоцітов від тварин з діабетом мишам NOD з важким комбінованим імунодефіцитом; у дорослих мишей ця субпопуляція регуляторних клітин зникає.
Попередні порушення в органах-мішенях можуть підвищувати схильність аутоімунних захворювань.
Як зазначено вище, у тварин, схильних до деяких аутоімунних захворювань, Іфу особливо легко індукує появу молекул МНС класу II на клітинах органів-мішеней. Є й інші підтвердження того, що ймовірність аутоімунного захворювання підвищена в разі дефекту в органі-мішені. Так, у курей лінії OS поглинання йоду щитовидною залозою в умовах придушення секреції ендогенного ТТГ тироксином залишається набагато вище, ніж у курей звичайних ліній. Це не пов'язано з якими-небудь аутоімунними механізмами, оскільки імуносупресія ще більше підвищує поглинання йоду. Примітний той факт, що у курей лінії Cornell поглинання йоду підвищено в ще більшій мірі, але спонтанний тиреоїдит у них не розвивається. Це вказує на можливість якоїсь аномалії в щитовидній залозі у курей OS, хоча й недостатньою для індукції аутоімунного захворювання, але все ж грає певну роль у схильності до нього. Дійсно, шляхом перенесення лімфоїдних клітин від дорослих курей лінії OS вдавалося відтворити тиреоїдит у молодих курей тієї ж лінії або лінії Cornell, але не у птахів інших гістосумісності ліній, які не мають вихідного порушення, з яким пов'язана схильність ліній OS і Cornell до аутоімунному захворювання. Іншими прикладами хвороб, при яких порушена продукція аутоантигенов, можуть служити діабет і ревматоїдний артрит. Тут необхідно знову підкреслити, що формування хронічного аутоімунного процесу залежить від цілого ряду чинників.
Аутоантитіла, зокрема до загально-клітинам острівців підшлункової залози, можуть мати і прогностичне значення.
Імунну реакцію можна послабити за допомогою звичайної імуносупресивної терапії антимітотичну засобами, але, враховуючи виникаючі при цьому на небезпеку, такі кошти використовують тільки при загрозливих життю захворюваннях, таких як ВКВ і дерматоміозит. Можливості циклоспорину і аналогічних препаратів поки не повністю реалізовані, але є повідомлення про вражаючі результати їх застосування при цукровому діабеті I типу. Для лікування хворих на ревматоїдний артрит, природно, використовують протизапальні засоби, причому дуже обнадійливі результати дає застосування на ранніх стадіях захворювання в малих дозах стероїдів.
З поглибленням наших знань про характер порушень при аутоімунних захворюваннях і розширенням можливостей впливу на імунологічний статус хворого можуть знайти застосування й інші, поки що менш вивчені терапевтичні підходи. Наприклад, при деяких експериментальних аутоімунних захворюваннях толерантність можна індукувати пероральним введенням антигену, інгаляцією аутоантігенам пептидів і їх аналогів і "вакцинацією" пептидами, отриманими з Антигенспецифічність рецепторів аутореактивних Т-клітин. Ці дані дозволяють вважати перспективним методом лікування аутоімунних захворювань стимуляцію нормальних супресивний функцій, в тому числі ідіотіпіческіе мережі.
Етіологія
Аутореактівние В - і Т-клітини присутні навіть у здоровому організміНезважаючи на існування складних механізмів селекції, контролюючих при дозріванні лімфоцитів їх аутотолерантность, в організмі присутня велика кількість потенційно аутореактивних лімфоцитів. В основному вони представлені тімоцітамі, які уникають елімінації, спричиненої взаємодією з власними пептидами. У нормі присутні в тимусі АПК з презентировать на їх поверхні аутоепітопамі здійснюють негативну селекцію і тим самим викликають загибель аутореактивних Т-клітин. Однак приховані аутоепітопи АПК експресують у відносно низьких концентраціях. Тому такі аутоепітопи нездатні забезпечувати елімінацію аутореактивних Т-клітин.
Багато аутоантигени, що вводяться з ад'ювантом, викликають утворення аутоантитіл навіть у здорових тварин, що свідчить про присутність у них аутореактивних В-клітин. Невелика кількість аутореактивних В-клітин може початково присутнім у здорових людей. У нормальному організмі присутні і аутореактівние Т-клітини, судячи по тому що стимуляція Т-клітин із крові здорових людей відповідним аутоантігенам та ІЛ-2 дозволяє отримати аутореактівние лінії таких клітин.
Аутоімунні процеси стимулюються антигеном
Якщо аутореактівние В-клітини існують, то виникає питання, що стимулює їх проліферацію і продукцію аутоантитіл - взаємодія з антигеном або якісь інші чинники на зразок неспецифічних поліклональних активаторів або ідіотіпіческіе взаємодій. На роль антигену в селекції В-клітин вказує поява високоаффінних аутоантитіл: вони утворюються в результаті соматичного гіпермутірованія - процесу, що залежить від впливу аутоантигена і Т-клітин. Про значення антигену говорить і те, що аутоантитіла спрямовані проти різних епітопів одного і того ж аутоантигена. Дуже важко уявити собі не пов'язаний з самим аутоантігенам механізм, який міг би зумовити одночасна поява антитіл до різних епітопів однієї і тієї ж молекули. Аналогічний аргумент застосовний і до індукції в окремого індивіда аутоантитіл до органел або антигенів одного і того ж органу.Найбільш переконливий доказ ролі антигену в стимуляції аутоімунного процесу було отримано при дослідженні курей лінії OS, для яких характерне, як описано вище, спонтанне розвиток аутоімунного ураження щитовидної залози. Видалення у тільки що вилупилося курча щитовидної залози запобігає подальшу появу антитиреоїдних аутоантитіл. Крім того, видалення щитовидної залози навіть на тлі вже наявної продукції аутоантитіл призводить до різкого зниження їх титру, зазвичай до рівня, недоступного для визначення. Аналогічні експерименти проведені на мишах лінії NOD, схильною до захворювання діабетом, що не супроводжується ожирінням. Хімічне руйнування в-клітин у мишей NOD призводить до зниження титру панкреатичних аутоантитіл. У разі вовчака введення мишам ДНКази послаблює прояви хвороби, ймовірно за рахунок руйнування потенційно патогенних імунних комплексів.
Розвиток аутоімунного захворювання облігатно залежить від Т-клітин. Характерна для аутоантитіл IgG висока афінність обумовлена соматичними мутаціями, для виникнення яких необхідно кооперативне дію Тх-клітин. На експериментальних моделях аутоімунних захворювань отримані прямі докази ролі Т-клітин, але при хворобах людини отримати такі докази набагато важче. Тим не менше з щитовидної залози хворих тиреотоксикозом вдалося виділити клони Т-клітин, специфічні до тиреоїдних антигенів, і, крім того, встановлено, що при ревматоїдному артриті позитивний вплив може чинити введення сироватки анти-С04. Крім того, на роль Т-клітин вказує асоціація аутоімунних захворювань з певними антигенами МНС, яка може пояснюватися участю цих антигенів у презентації антигенів Т-клітин.
Багаторазово продемонстровано, що при органоспецифічних захворюваннях Т-клітини реагують на антигени з органів, що піддаються імунної атаки. У разі ж органонеспеціфіческіх аутоімунних захворювань неясно, який антиген розпізнають Т-клітини. Один з можливих варіантів полягає в тому, що Т-клітини дізнаються не звичайний пептидний антиген, а ідіотоп антитіла. Це особливо ймовірно при розвитку аутоімунної реакції проти ДНК. З такої точки зору, ВКВ, наприклад, могла б представляти собою "хвороба ідіотипи". Відповідно до цієї гіпотези, нормальні В-клітини, використовуючи гаметную гени, продукують невелику кількість аутоантитіл. Якщо такі аутоантитіла утворюють комплекси з аутоантігенам, ці комплекси можуть поглинатися АПК, які презентують Т-клітин їх компоненти, включаючи ідіотопи антитіл. Ідіотіпспеціфіческіе Т-клітини можуть потім "допомагати" В-клітин, які продукують аутоантитіла.
Існує ряд шляхів обходу регуляторних механізмів, що перешкоджають розвитку аутоімунітету.
Перехресно-реагуючі внаслідок молекулярної мімікрії мікробні антигени можуть стимулювати аутореактівние В - і Т-клітини
У нормальних умовах непрімірованние аутореактівние Т-клітини, здатні розпізнавати приховані аутоепітопи, не активуються, оскільки відповідний антиген присутня лише в низьких концентраціях на "професійних" АПК або презентує "непрофесійними" АПК, позбавленими В7 або інших костімуліруюшіх молекул. Однак інфекція, викликана мікробом, який несе перекрестнореагірующіе антигени, повинна призвести до появи на професійних АПК такої кількості зазнали процесингу пептидів, яке виявиться достатнім для активації непрімірованних аутореактивних Т-клітин. У результаті стимуляції ці Т-клітини набувають здатності розпізнавати і реагувати з аутоепітопамі на непрофесійних АПК, оскільки більше не потребують костімуляторном сигналі і володіють високою авідність до мішені через зростання експресії допоміжних молекул адгезії.
Перекрестнореагіруюшіе антигени за наявності в їх складі детермінант, схожих з аутоепітопамі, розпізнаваними По-клітинними рецепторами, можуть порушувати толерантність і іншим шляхом. Багато аутореактівние В-клітини не переходять в активний стан тому, що необхідні для цього хелперних Т-клітини CD4 + залишаються нечутливими. Однак ці "позбавлені допомоги" В-клітини можуть перейти в активований стан, якщо перекрестнореагіруюшій антиген несе і один "чужорідний" епітопи, до якого Т-клітини не толерантні. Якщо активовані таким чином В-клітини за участю рецепторів концентрують на своїй поверхні аутоантигену і презентують його покоїться в нормі клону аутореактивних Т-хелперів, ці Тх-клітини починають пролиферировать і діють як хелпери, викликаючи нову хвилю стимуляції В-клітин; в результаті аутоімунний процес може тривати й після елімінації чужорідного антигену.
Ефект молекулярної мімікрії має місце при ревматичній лихоманці; в цьому випадку в сироватці можна виявити аутоантитіла до антигенів серцевих клапанів. Вони з'являються у невеликого відсотка осіб через кілька тижнів після перенесеної стрептококової ангіни. Вуглеводні поверхневі антигени стрептококів реагують перехресно з антигенами клапанів серця і тому інфекція може призвести до подолання ауготолерантності Т-клітин по відношенню до останніх. При анкілозуючому спондиліті має місце, мабуть, перехресна реактивність між молекулами HLA-B27 і компонентами клітин деяких штамів Klebsiella, а при ревматоїдному артриті бактеріальні білки теплового шоку реагують перехресно з молекулами DR4. Нещодавно знайдені спільні В-клітинні епітопи у Yersinia entero-colytica та позаклітинного домену рецептора для ТТГ.
У деяких випадках чужорідний антиген може безпосередньо стимулювати аутореактівние клітини.
Інший механізм обходу толерантності аутореактивних Тх-клітин - це безпосередня активація аутореактивних ефекторних клітин антигеном або якимось іншим стимулятором. Наприклад, ліпополісахарид і вірус Епштей-на-Барр безпосередньо стимулюють В-клітини і деякі клони цих клітин починають продукувати аутоантитіла, хоча в відсутність допомоги з боку Т-клітин титр і аффінность цих антитіл, як правило, залишаються низькими.
Аутоімунний процес може бути результатом порушень у цитокінової мережі регуляції, наслідком неадекватної експресії МНС і недостатньою супресії.
Порушення у регуляторній цитокінової мережі, очевидно, також можуть призводити до активації аутореактивних Т-клітин. Один з підтверджують це експериментів полягає у введенні трансгена г-інтерферону в загально-клітини острівців підшлункової залози. При повній експресії введеного трансгена в цих клітинах посилюється транскрипція генів МНС класу II, що призводить до аутоімунної деструкції острівцевих клітин. Це не просто результат неспецифічної, хаотичної запальної реакції, индуцируемой Іфу, оскільки в таких випадках відбувається відторгнення і тих інтактних острівців, які пересаджені в іншу ділянку тіла, тобто явно з'являється Т-клітинна аутореактивного по відношенню до антигенів підшлункової залози.
Експресії молекул МНС класу II на поверхні клітин самої по собі недостатньо для активації непрімірованних аутореактивних Т-клітин, але вона може бути необхідною для того, щоб клітина стала мішенню для прімірованних аутореактивних Тх-клітин. Тому дані про те, що клітини щитовидної залози при тиреотоксикозі активно синтезують молекули МНС класу II і тим самим набувають здатність розпізнаватися Т-клітинами CD4 +, привернули велику увагу. Цікаво що у тварин ряду схильних до аутоімунних захворювань ліній індукує експресію молекул МНС класу II на клітинах-мішенях, ніж у тварин несприйнятливих ліній.
Подальшим підтвердженням того, що порушення балансу цитокінів може служити причиною аутоімунних реакцій, стало несподіване спостереження: фактор некрозу пухлин пом'якшує прояви аутоімунного процесу у гібридних мишей NZB / NZW.
Аутотолерантность в нормі може бути обумовлена не тільки "ігноруванням" прихованих аутоепітопов, а й активністю Тс-клітин, а також супресивний дією гормонів, цитокінів та продуктів макрофагів. При недостатності будь-якого з цих факторів може зростати схильність аутоімунних захворювань. Особливий інтерес представляє зворотний зв'язок між гіпофізарно-адреналової системою, з одного боку, і Т-хелперами і макрофагами, з іншого, оскільки порушення різних ланок зв'язку з цим призводить до розвитку багатьох аутоімунних захворювань. У хворих на ревматоїдний артрит, наприклад, знижений рівень кортикостероїдів, а після хірургічної операції, незважаючи на різке підвищення продукції ІЛ-1 та ІЛ-6, очікуваного викиду АКТГ і кортикостероїдів не відбувається. У зовні здорових родичів хворих ВКВ порушено освіта неспецифічних Тс-клітин, що може грати роль в патогенезі захворювання. Для виникнення аутоімунної реакції повинен бути, ймовірно, порушений не один, а кілька елементів супресорної мережі, і у хворих ВКВ порушена також функція або антиген-, або ідіотіпспеціфіческіх регуляторних Т-клітин. Субпопуляція регуляторних клітин CD4 +, присутня у молодих здорових мишей лінії NOD, може запобігати перенесення захворювання при пересадці спленоцітов від тварин з діабетом мишам NOD з важким комбінованим імунодефіцитом; у дорослих мишей ця субпопуляція регуляторних клітин зникає.
Попередні порушення в органах-мішенях можуть підвищувати схильність аутоімунних захворювань.
Як зазначено вище, у тварин, схильних до деяких аутоімунних захворювань, Іфу особливо легко індукує появу молекул МНС класу II на клітинах органів-мішеней. Є й інші підтвердження того, що ймовірність аутоімунного захворювання підвищена в разі дефекту в органі-мішені. Так, у курей лінії OS поглинання йоду щитовидною залозою в умовах придушення секреції ендогенного ТТГ тироксином залишається набагато вище, ніж у курей звичайних ліній. Це не пов'язано з якими-небудь аутоімунними механізмами, оскільки імуносупресія ще більше підвищує поглинання йоду. Примітний той факт, що у курей лінії Cornell поглинання йоду підвищено в ще більшій мірі, але спонтанний тиреоїдит у них не розвивається. Це вказує на можливість якоїсь аномалії в щитовидній залозі у курей OS, хоча й недостатньою для індукції аутоімунного захворювання, але все ж грає певну роль у схильності до нього. Дійсно, шляхом перенесення лімфоїдних клітин від дорослих курей лінії OS вдавалося відтворити тиреоїдит у молодих курей тієї ж лінії або лінії Cornell, але не у птахів інших гістосумісності ліній, які не мають вихідного порушення, з яким пов'язана схильність ліній OS і Cornell до аутоімунному захворювання. Іншими прикладами хвороб, при яких порушена продукція аутоантигенов, можуть служити діабет і ревматоїдний артрит. Тут необхідно знову підкреслити, що формування хронічного аутоімунного процесу залежить від цілого ряду чинників.
Діагностичне та прогностичне значення аутоантитіл
Яке б ставлення не мали аутоантитіла до патологічного процесу, вони часто служать його маркерами, що мають важливе діагностичне значення. Так, визначення антимітохондріальні антитіл використовується у діагностиці первинного біліарного цирозу печінки. Раніше для встановлення діагнозу цього захворювання доводилося робити пробну лапаротомію, яка, враховуючи вік і стан хворих, була далеко не безпечною.Аутоантитіла, зокрема до загально-клітинам острівців підшлункової залози, можуть мати і прогностичне значення.
Лікування
Симптоми органоспецифічних аутоімунних захворювань часто можна усунути шляхом корекції метаболізму. Гіпотиреоз, наприклад, виліковується введенням тироксину, а тиреотоксикоз - антитиреоїдних засобами. При перніциозної анемії стан хворого можна нормалізувати ін'єкціями вітаміну В, 2, а при злоякісній міастенії - введенням інгібіторів холінестерази. У тих випадках, коли порушену функцію не вдається компенсувати введенням гормонів, наприклад при вовчакового нефриті або хронічному ревматоїдному артриті, ефект можуть дати трансплантація органу або механічні протези. При трансплантації тканин потрібно їх захист від імунологічного процесу, що викликав необхідність трансплантації.Імунну реакцію можна послабити за допомогою звичайної імуносупресивної терапії антимітотичну засобами, але, враховуючи виникаючі при цьому на небезпеку, такі кошти використовують тільки при загрозливих життю захворюваннях, таких як ВКВ і дерматоміозит. Можливості циклоспорину і аналогічних препаратів поки не повністю реалізовані, але є повідомлення про вражаючі результати їх застосування при цукровому діабеті I типу. Для лікування хворих на ревматоїдний артрит, природно, використовують протизапальні засоби, причому дуже обнадійливі результати дає застосування на ранніх стадіях захворювання в малих дозах стероїдів.
З поглибленням наших знань про характер порушень при аутоімунних захворюваннях і розширенням можливостей впливу на імунологічний статус хворого можуть знайти застосування й інші, поки що менш вивчені терапевтичні підходи. Наприклад, при деяких експериментальних аутоімунних захворюваннях толерантність можна індукувати пероральним введенням антигену, інгаляцією аутоантігенам пептидів і їх аналогів і "вакцинацією" пептидами, отриманими з Антигенспецифічність рецепторів аутореактивних Т-клітин. Ці дані дозволяють вважати перспективним методом лікування аутоімунних захворювань стимуляцію нормальних супресивний функцій, в тому числі ідіотіпіческіе мережі.