Сумський державний педагогічний університет імені А. С. Макаренка
Природничо – географічний факультет
Кафедра загальної біології та екології
МАЛЯРОВА ТЕТЯНА ВІКТОРІВНА
Лекція з навчальної дисципліни
«Антропогенетика з основами медичної генетики»
«МІТОХОНДРІАЛЬНІ ХВОРОБИ»
Суми – 2019
ХІД ЛЕКЦІЙНОГО ЗАНЯТТЯ
ОРГАНІЗАЦІЙНИЙ МОМЕНТ.
Привітання з аудиторією слухачів. Перевірка присутності на занятті.
ПОВІДОМЛЕННЯ ТЕМИ ЛЕКЦІЇ.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ.
Гречанина Ю. Б. Изучение влияния полиморфизмов мтДНК и полиморфных вариантов генов С677Т MTHFR, А66G MTRR на клинические проявления митохондриальных дисфункций. Автореферат. – 2012 – Харьков – 46 с.
Гречаніна Ю. Б., Жаданов С. І., Гусар В. А., Васильєва О. В. Мітохондріальні хвороби: проблеми діагностики, лікування та профілактики. Навч.посібник. – Харків, 2008 – 72 с.
Гречанина Ю. Б. Анализ изменений фенотипических признаков при диагностике митохондриальных заболеваний / Ультразвукова перинатальна діагностика – 2010 – № 30 – С. 100–114.
Гусар В. А., Гречаніна Ю. Б., Жаданов С. І.,Шурр Т., Гречаніна О. Я., Фадєєва А. Л. Визначення точкових мутацій в мітохондріальній ДНК з використанням методу ПЛР і рестракційного аналізу/ Клінічна генетика – 2011 − №1-2 – С. 95–111.
Гречаніна Ю. Б., Гусар В. А. Характеристика фенотипу пацієнтів із мітохондріальною дисфункцією / Клінічна генетика і перинатальна діагностика – 2013 − №1 – С. 87– 88.
Гречаніна Ю. Б., Гусар В. А., Гречаніна О. Я. Вивчення окремих популяційно–генетичних маркерів, притаманних населенню України / Клінічна генетика і перинатальна діагностика – 2013 − №1 – С. 87–88.
Гречаніна Ю. Б., Молодан Л. В. Клініко-генетична характеристика хворих із мітохондріальною дисфункцією / Клінічна генетика і перинатальна діагностика – 2012 – №2 – С. 37–51.
Grechanina Y. B. The successful correction of the mitochondrial trifunctional protein (МТР) deficiency (OMIM # 609015) (mutation g.26477125 G GACT in exon 2 of gene HADNV chromosome 2) associated with the failure of cbl E (mutation MTRR GG) in a patient with the syndrome Johanson–Blizzard phenotype / Е. Y. Grechanina, H. P. Zdybskaya, I. A. Volobueva // Science and Education Studies – № 2 (16), July– December, 2015 – VOLUME III. – С.785–805.
Гречаніна О. Я. Комплексний підхід до уточнюючої діагностики мітохондріальної дисфункції (МТХД) / О. Я. Гречаніна, Ю. Б. Гречаніна, А. Л. Фадєєва // Наука в епоху дисбалансів : збірник наукових праць Міжнародної конференції, Київ, 30 квітня 2014 р. – К., 2014. – Ч. 1 : Юридические науки, педагогические науки, медицинские науки. – С. 70–74.
Митохондриальные болезни в Украине: роль мтДНК при сложных клинических синдромах и нейродегенеративных болезнях / Шурр Т. Дж., Гречанина Ю. Б., Гусар В. А., Гречанина Е. Я., Жаданов С. И. // Журнал Національної академії медичних наук України. – 2012. – Т. 18, № 1. – С. 55–67.
Торшин И. Ю., Громова О. А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. – М. : МЦНМО, 2012. – 717с.
The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations / P. F. Chinnery, M. A. Johnson, T. M. Wardell [et al.] // Ann. Neurol. – 2000. – Vol. 48, № 2. – P. 188–193.
Wallace D. C. The epigenome and the mitochondrion : bioenergetics and the environment / D. C. Wallace // Genes Dev. − 2010. – Vol. 24. – P. 1571−1573.
Bender A. Adaptive antioxidant methionine accumulation in respiratory chain complexes explains the use of a deviant genetic code in mitochondria / A. Bender, P. Hajieva, B. Moosmann // PNAS. – 2008. – Vol. 105, № 43. – P. 16496–16501.
Johannes A. Mayr. Lipoic Acid Synthetase Deficiency Causes Neonatal– Onset Epilepsy, Defective Mitochondrial Energy Metabolism, and Glycine Elevation / Johannes A. Mayr, ∗ Franz A. Zimmermann, Christine Fauth, Christa Bergheim, David Meierhofer,4Doris Radmayr,Johannes Zschocke, Johannes Koch, and Wolfgang Sperl // Am J Hum Genet. 2011 Dec 9; 89(6): 792–797.
Изучение митохондриальных заболеваний в Украине : случай мутации ND5 de novo, значение патогенетических механизмов генных дефектов мтДНК ND5 / С. И. Жаданов, Е. Я. Гречанина, Ю. Б. Гречанина [и др.] // Журнал АМН України. – 2006. − Т. 2, № 3. – С. 443−456.
Fatal manifestation of a de novo ND5 mutation : implication for the pathogenetic mechanisms of ND5 gene defects / S. I. Zhadanov, E. Ya. Grechanina, Yu. B. Grechanina [et al.] // Mitochondrion. – 2007. – Vol. 7, № 4. – P. 260–266.
Suzuki, T., Suzuki, T., Wada, T., Saigo, K. & Watanabe, K. (2002) EMBO J. 21 , 6581–6589.
Yasukawa, T., Suzuki, T., Suzuki, T., Ueda, T., Ohta, S. & Watanabe, K. (2000) J. Biol. Chem. 275 , 4251–4257.
Bernal A. J. Epigenomic disruption : the effects of early developmental exposures / A. J. Bernal, R. L. Jirtle // Birth Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. – 2010. – Vol. 88, № 10. – P. 938−944.
Сухоруков В. С. К разработке рациональных основ энерготропной терапии / В. С. Сухоруков // Рациональная фармакотерапия. − 2007. – № 2. – С. 40−47.
Леонтьева И. В. Значение метаболических нарушений в генезе кардиомиопатий и возможности применения L–карнитина для терапевтической коррекции / И. В. Леонтьева, В. С. Сухоруков // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. − 2006. − № 2. – С. 52−61.
Гусар В. А. Мінливість та поліморфізм мітохондріальної ДНК української популяції // Журнал АМН України. – 2006. – Т.12, №4. – С.739–749.
Grechanina E. Y., Gusar V. A., Villems R. The mitochondrial DNA polymorphism in Ukrainian population // 5th Conference in forensic genetics and molecular anthropology. Croatia, 2007. – P.135.
Лукьянова Л. Д. Фармакология митохондриальных дисфункций : материалы симпозиума «Новые возможности коррекции митохондриальной дисфункции в лечении неврологических заболеваний» / Л. Д. Лукьянова // Consilium Medicum. – 2007. – Т. 9, № 8. – Режим доступу : http://consilium– medicum.com/magazines/cm/medicum/article/6495.
Kmiec B. Heteroplasmy as a common state of mitochondrial genetic information in plants and animals / B. Kmiec, M. Woloszynska, H. Janska // Curr. Genet. – 2006. – Vol. 50, № 3. – P. 149–159.
ПОДАННЯ ПЛАНУ ЛЕКЦІЇ:
Вступ.
Характеристика мітохондріальних захворювань.
Методи лікування мітохондріальних захворювань.
Висновки.
ПИТАННЯ ДЛЯ САМОСТІЙНОГО ОПРАЦЮВАННЯ.
Проаналізувати клінічні випадки мітохондріальних захворювань та визначити характерні зміни лабораторних показників у кожному конкретному випадку. Зазначити інструментальні дослідження, що були проведені у ході обстеження, та їх результати.
ПРОВЕДЕННЯ ЛЕКЦІЇ.
ВСТУП
Існує безліч нозологічних одиниць спадкових хвороб, які повністю ще не ідентифіковані. Вони маскуються під відомі хвороби, їх лікують, як відомі хвороби, але ефект не настає. Такими захворюваннями донедавна були мітохондріальні хвороби. У 1981 році в лабораторії Медичного дослідницького центру у Кембриджі науковою групою Сенгера Ф. була розшифрована нуклеотидна структура ДНК мітохондрій (мтДНК) людини, пізніше названою хромосомою 25 або М– хромосомою.
Мітохондріальні дисфункції (МТХД) серед усіх метаболічних порушень займають особливе місце не тільки за рахунок зростаючого збільшення частоти та відсутності специфічного лікування із високим ризиком успадкування, але, перш за все, тому, що порушення мітохондріального енергетичного обміну залучає за висловом Johannes A.Mayr [15] «…любий симптом, любий орган або тканину, любий вік та любу модель успадкування». Особливі ознаки МТХД, за свідченням автора, характеризуються успадкуванням від ооцита, випадковою сегрегацією мутацій в зародкових лініях, різною кількістю копій в одній клітині, незалежною реплікацією клітинного циклу, кількісними мутаціями (деплеціями), гетероплазмією (дикий тип і мутації), поступовим впливом мутацій, пороговим ефектом, підвищеним ступенем мутацій.
Мітохондріальна ДНК (мтДНК) уявляє собою геном клітинних органел. Ці органели мають ендосимбіотичне походження, що обумовлює напів автономне існування генетичної системи мітоходрій. Так, синтез ДНК в мітохондріях проходить незалежно від синтезу ДНК ядерного, а успадкування цієї цитоплазматичної генетичної структури– мітохондріальної хромосоми– відбувається в нормі за материнською лінією. Це дало підставу умовно виділити сукупність мітохондріальних генів та інших фрагментів мтДНК в окремий мітохондріальний генофонд [12, 13].
Встановлено, що більшість білків мітохондрій кодується клітинною ДНК, синтезується в цитоплазмі і тільки потім транспортується в мітохондрії. Саме тому мітохондріальна дисфункція може бути результатом мутацій як в мітохондріальному, так і в ядерному геномі, що потенційно збільшує кількість нозологічних форм мітохондріальної патології і потребує подолання тяжкого шляху диференційної діагностики. Мітохондріальний геном відрізняє максимальна структурна компактність при максимальній інформаційній завантаженості. Вона сформувалась завдяки змінам генетичного коду МТХ, які дозволили скоротити необхідний для транскрипції набір тРНК. МТХ змінила свій код, на думку A. Bender, за рахунок того, що амінокислота метіонін в процесі еволюції накопичилась у білках дихального ланцюга мітохондрій і виступила в ролі природного антиоксиданту [14]. Для здійснення цього процесу МТХ змінила свій код за рахунок відсутності інтронів, мінімізації набору тРНК, зменшення розмірів рРНК, відсутності спейсерних ділянок та кодування термінуючих кодонів [1, 8, 26].
В теперішній час визначення поняття МТХД стало однозначним: мітохондріальні хвороби це гетерогенна група захворювань, обумовлених генетичними, структурними, біохімічними дефектами мітохондрій і порушенням тканинного дихання, а мітохондріальні дисфункції – це функціональні порушення роботи мітохондрій.
В осіб з мітохондріальною патологією в результаті генетичних дефектів дихального ланцюга виникає АТФ– недостатність, особливо у високоенергетичних органах (сітківці очей, серці, нирках). Страждає функція м’язів через недостатнє надходження до них АТФ та креатин-фосфату. При цьому дефекти дихального ланцюга можуть проявлятися у різному віці комбінацією нервово– м’язових симптомів. Внутрішньоутробний розвиток дитини порушується, що призводить до гіпотрофії та вад розвитку мозку.
В останнє десятиліття в медицині проходить активний розвиток так званий «метаболічний напрям». Особливу роль при цьому відводиться формуванню уявлення про роль порушень клітинного енергообміну. Всі захворювання та стани, які характеризуються порушенням клітинного енергообміну, можуть бути поділені на декілька груп (Гречаніна О. Я. та співавт. (2007)):
мітохондріальні хвороби – хвороби, причиною яких є мутації мітохондріальних генів;
«вторинні» мітохондріальні дисфункції – хронічні захворювання, однією з патологічних ланок яких є мітохондріальна недостатність: ендогенна і екзогенна.
енергодефіцитний діатез – прихована форма відносної індивідуальної недостатності цитоенергетичного статусу організму.
Тип успадкування мітохондріальних хвороб може бути рецесивним, домінантним, Х– зчепленим (при ураженні ядерної ДНК), або материнським з варіабельною експресією, або пенетрантністю. Частота мітохондріальних хвороб сягає 1:5000. Мітохондропатії займають значне місце серед захворювань людини, але вкрай рідко своєчасно діагностуються лікарями і мають високий рівень інвалідизації та смертності.
В Україні дослідження мітохондріальних захворювань стало для ХМСМГЦ– ЦР(О)З актуальною проблемою з 1992 року, коли до Центру звернулась пацієнтка із тотальною м’язовою гіпотонією. Мати із інцестного шлюбу, у якої трьохрічна дитина була нерухомою із перших днів народження до трьох років життя на тлі нормального психофізичного розвитку. Після трьох років дитина нормально розвивається, а мати, яка сама мала таку ж нерухомість до 3-х років, занепокоєна високим ризиком для майбутніх дітей. Саме цей випадок став мотивацією розпочати багаторічний проект по вивченню проблем мітохондріальних дисфункцій в сім’ї і в популяції. Участь в міжнародному проекті JNTAS разом із Естонським біоцентром (Рихард Вилемс), Пенсильванским Університетом (професори Т. Шурр та С. Жаданов), Техаським університетом (професор Р.Маталон) дозволила провести оцінку різноманітності гаплотипів мітохондриальної ДНК населення України [4, 5, 6, 10, 16, 17, 24].
В процесі виконання цих досліджень збудована медіанна мережа, яка відображає філогенетичні відносини гаплотипів мтДНК у популяції українців, оцінено вплив популяційних поліморфізмів (мал. 1). У вибірці пацієнтів виявлено додаткові поліморфізми (генетичний фон) в гаплогрупах U5, T, X, які можуть відігравати важливу роль в проявах мітохондріальних захворювань (мал. 2).
В процесі виконання цих досліджень збудована медіанна мережа, яка відображає філогенетичні відносини гаплотипів мтДНК у популяції українців, оцінено вплив популяційних поліморфізмів (мал. 1). У вибірці пацієнтів виявлено додаткові поліморфізми (генетичний фон) в гаплогрупах U5, T, X, які можуть відігравати важливу роль в проявах мітохондріальних захворювань (мал. 2).
Мал. 1. Медіанна мережа, яка відображає філогенетичні відносини гаплотипів в мтДНК у популяції українців.
Отримані дані свідчили про генетичні особливості мтДНК в сучасних українських популяціях, а також обґрунтували необхідність їх обліку для ефективного прогнозування, діагностики і профілактики моногенної і мультифакторіальної патології, асоційованої з функціональною недостатністю мітохондрій.
Мал. 2. Медіанна мережа, яка відображає філогенетичні відносини гаплотипів в мтДНК у вибірці пацієнтів з клінічно встановленою мітохондріальною дисфункцією.
Розрахунок частот гаплотипів у вибірці пацієнтів з клінічно встановленою мітохондріальною патологією продемонстрував наявність євроспецифічних гаплогрупп: H, pre– V, V, J, T, U, I, W і X, сумарна частота яких склала 86,0%. Азіатські гаплогрупи (А і C) виявлені з частотою 4,0%. Показана висока частота гаплогрупп U5 (14,0%), Т (16,0%) і Х (8,0%) в досліджуваній вибірці, в порівнянні з контрольною, яка, ймовірно, обумовлена гіперваріабельними позиціями 16189 і 16294, що містяться в основних нуклеотидних мотивах відповідних гаплогруп [16, 17, 23].
Були розраховані показники генетичного різноманіття (D та θπ) у вибірках, які склали 0,992±0,0019 и 5,19; 0,990±0,007 и 6,13, відповідно. Рівні показників свідчили про високу генетичну гетерогенність та наявність фіно-угорского та германського субстратів, що, скоріше за все, зумовлене впливом процесів метисації та асиміляції. Встановлена схожість із генофондами західних та північних слов'ян [23].
Визначені поліморфізми в генах тРНКlys и тРНКleu кодуючого регіону мтДНК у вибірці пацієнтів із клінічно встановленою мітохондріальною патологією. Виявлена 21 гомоплазмічна позиція (13 синонимічних и 8 несинонимічних). Знайдені мутації у пацієнтів із типами ГВС I мтДНК, котрі визначають гаплогрупи Н (14553С/Т Val→ileND6) и Х (12706CPhe→leuND5). Отримані результати дозволили припустити вплив популяційного генетичного фону на інтенсивність мутаційних процесів і фенотипічну експресію захворювання.
ХАРАКТЕРИСТИКА МІТОХОНДРІАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Найбільш часті органопатії при мітохондріальних хворобах в результаті дефектів дихального ланцюга наведені нижче.
ЦНС: ураження мозку, пре-, перинатальна енцефалопатія у вигляді дегенеративних процесів у мозку (гліоз, гіпотрофія, судомний синдром (резистентний до терапії), поліневропатія, патологічні рефлекси, зниження чутливості, летаргія, кома, затримка психомоторного розвитку, атаксія, дистонія, зменшення розмірів турецького сідла.
Очі: птоз, амбліопія, офтальмоплегія, пігментний ретиніт, атрофія зорових нервів, ністагм, катаракта.
Серце: кардіоміопатія (гіпертрофічна), аритмії, порушення провідної системи серця. Печінка: прогресуюча печінкова недостатність (особливо у немовлят), помірна гепатомегалія, неоднорідність паренхіми печінки.
Селезінка: спленомегалія, неоднорідність паренхіми.
Нирки: тубулопатія (синдром Фанконі), нефрит, ниркова недостатність, пієлоектазія. Шлунково-кишковий тракт (ШКТ): рецидивуюче блювання, діарея, атрофія ворсин, порушення екзокринної панкреатичної функції.
Ендокринна система: низький зріст, цукровий діабет.
Кістковий мозок: панцитопенія, макроцитарна анемія.
Шкіра: раннє старіння, недостатній розвиток підшкірно-жирової клітковини.
Скелет: аномалії розвитку.
Крім того, у хворих відмічається прогресуючий перебіг захворювання, лактат-ацидоз та специфічний фенотип (низький зріст, тонке волосся, голубі склери, високе піднебіння).
СИНДРОМ ЛЕБЕРА (спадкова атрофія зорових нервів, нейрофтальмопатія, «грім серед ясного неба). Синдром описаний в 1971 році Теодором Лебером. Встановлено 10 крапкових мутацій Мітохондріальної ДНК (мтДНК), які ведуть до зміни амінокислотного складу поліпептидів комплексу 1 дихального ланцюга. Захворювання проявляється частіше в 11-30 років. Зниження гостроти зору швидко прогресує, але повна сліпота буває рідко. Спочатку відмічається зниження гостроти зору одного ока, а через 7-8 тижнів − і другого.
Критеріями діагнозу є:
материнський тип успадкування;
початок захворювання частіше в 11-30 років;
гостре чи підгостре зниження гостроти зору на одне чи обидва ока, при обстеженні відмічена мікроангіопатія сітківки, набряк диска зорового нерва;
прогресуючий перебіг захворювання з можливою ремісією чи навіть відновленням гостроти зору;
При проведенні диференційного діагнозу з іншими порушеннями зору, відомо, що у хворих з синдромом Лебера немає болю, особливо при русі очей. Лікування не розроблене.
СИНДРОМ МЕКВЕ (“рвані” червоні волокна, міоклонус епілепсія) − захворювання, яке вперше описане в 1980 році N. Fukuhara і співавторами. Синдром обумовлений крапковими мутаціями. Синдром успадковується із внутрішньосімейним поліморфізмом (в результаті різного співвідношення між мутантними і нормальними мтДНК).
Критерії діагнозу:
материнський тип успадкування;
початок захворювання в 3-65 років;
патологія ЦНС проявляється міоклонусом, атаксією, деменцією з глухотою, атрофією зорових нервів, порушенням глибокої чутливості;
відмічається лактат-ацидоз;
у лікворі помірне підвищення білка;
наявна недостатність 1, 3, 4 комплексів дихального ланцюга;
на ЕЕГ - генералізовані комплекси “спайк - хвиля ”;
на електроміограмі (ЕМГ) -первинно-м’язовий тип ураження;
на комп’ютерній томограмі (КТ) -атрофія мозку, лейкоенцефалопатія, кальцифікація базальних гангліїв;
у біоптатах м'язів - “рвані” червоні волокна;
прогресуючий перебіг захворювання.
Лікування симптоматичне (корекція порушень обміну, зменшення лактат-ацидозу). Встановлена ефективність рибофлавіну, нікотинаміду, цитохрому С та коензиму Qio, L-карнітину, вітаміну С, призначається протисудомна терапія.
СИНДРОМ MELAS (мітохондріальна енцефалопатія, лактат-ацидоз, інсультоподібні епізоди) − виділений у самостійну форму в 1984 році S. G. Pavlakis і співавторами. В основі патогенезу - крапкові мутації мтДНК. Клініка захворювання маніфестує, коли мутантна мтДНК сягає 56-95%. Перші прояви захворювання виникають у 6-10 років. Початковими симптомами часто є судоми, які резистентні до терапії, рецидивуючий головний біль, блювання та анорексія. З часом у хворих розвивається деменція. Хворі низькорослі, у них наявні атрофія зорових нервів, лихоманка, мозочковий синдром, порушення серцевої провідності (АВ- блокада), цукровий діабет, гіпопаратиреоз. У хворих відмічено ураження 1, 3, 4 комплексів дихального ланцюга. При проявах захворювання у ранньому віці − перебіг більш злоякісний.
Важливими симптомами патології є неможливість фізичних навантажень (погіршення самопочуття, поява м’язової слабості, міальгії).
Критерії діагнозу:
материнський тип успадкування;
вік маніфестації до 40 років;
мігренеподібні головні болі з нудотою і блюванням;
інсультоподібні епізоди;
судоми;
в крові - лактат-ацидоз;
в сечі - органічна ацидурія;
КТ- кальцифікація базальних гангліїв;
“рвані” червоні волокна в біоптатахм’язів;
прогресуючий перебіг захворювання.
Терапія симптоматична (корекція порушень, використовується коензим Q10J рибофлавін (100 мг/добу), нікотинамід, діхлорацетат натрію, вітаміни К1, К3, С, янтарна кислота, вітамін Е, ідебенон, цитомак).
СИНДРОМ КЕРНСА-СЕЙРА (пігментний ретиніт, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, повна блокада серця) був описаний в 1958 році, але делеція мтДНК була виявлена за допомогою молекулярно-генетичних досліджень лише в 1989 році. Як і всі мітохондріальні хвороби, має неменделюючий характер успадкування та високу частоту спорадичних випадків. Захворювання не залежить від статі. Для клініки характерна тріада ознак: початок захворювання у віці до 20 років, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, пігментний ретиніт та АВ-блокада серця.
Критерії діагнозу:
початок захворювання частіше у віці 4-18 років;
тремор;
зниження інтелекту, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія;
пігментний ретиніт, іноді диплопія;
АВ- блокада серця;
білок у лікворі більше 1г/л;
ЕЕГ - неспецифічні зміни;
КТ - атрофія кори, лейкоенцефалопатія, кальцифікати базальних гангліїв;
у крові підвищення аланіну, зниження загального карнітину, фолієвої кислоти, лактату, пірувату;
“рвані” червоні волокна в біоптаті м’язової тканини.
Лікування: гіповуглеводна дієта, убіхінон, тіамін, фолієва кислота, вітамін С, рибофлавін, вітамін Е. У випадку АВ-блокади − підключення штучного водія ритму. Обережно підходити до призначення наркозу.
СИНДРОМ ПІРСОНА (рефракторна сидеробластна анемія з вакуолізацією клітин кісткового мозку та екзокринною дисфункцією підшлункової залози) описаний у 1979 році Н. А. Реагеоп і співавторами. Синдром зумовлений делецією мтДНК. Можлива фенотипічна трансформація синдрому Пірсона в синдром Кернса-Сейра.
Критерії діагнозу синдрому:
-початок захворювання з народження чи в перші місяці життя;
-порушення функції підшлункової залози;
-гіпопластична анемія;
-інколи енцефаломіопатія, атаксія, деменція, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія.
Терапія захворювання складається із корекції тяжких порушень функції кісткового мозку, регулярних гемотрансфузій (1 раз в 6 тижнів), використання вітаміну С та АТФ.
СИНДРОМИ МНОЖИННИХ ДЕЛЕЦІЙ мтДНК − вперше були виявлені у хворих з аутосомно-домінантною прогресуючою зовнішньою офтальмоплегією зі слабкістю м’язів кінцівок, білатеральними катарактами, передчасною смертю. Множинні делеції мтДНК успадковуються за менделевським типом, разом з тим вони виявлені й у родинах без доказів аутосомно-домінантного успадкування. Уперше синдроми проявляються у віці 30-40 років, але можливий розвиток патології і у дітей. Серед основних симптомів виділяють прогресуючий птоз, зовнішня офтальмоплегія, офтальмопарез, наявна м’язова слабкість, стомлюваність, гіпотрофія, міоглобінурія. При пізньому дебюті захворювання хворі помирають в 40-50 років від дихальних розладів.
Критерії діагнозу:
-блефароптоз, зовнішня офтальмоплегія;
-м'язова слабкість;
-глухота, атрофія зорових нервів;
-у крові відмічається підвищення лактату, порушення співвідношення лактат/піруват;
-у біоптатах м’язів - “рвані” червоні волокна;
-ЕМГ - невротичний тип ураження;
-зниження активності ферментів дихального ланцюга в біоптатах м'язової тканини. Лікування - симптоматичне.
ДЕПЛЕЦІЯ МІТОХОНДРІАЛЬНОЇ ДНК описана в 1991 році C. N. Moraes зі співавторами. Синдром успадковується аутосомно-рецесивно. В основі патології лежить дефект ядерної ДНК, який контролює реплікацію мтДНК. Крім спадкових форм, описана набута форма, яка виникає при лікуванні збудником ВІЛ-інфекції.
Вирізняють 3 форми: 1- фетальна інфантильна гепатопатія, 2- вроджена міопатія, 3-інфантильна міопатія.
Критерії діагностики:
форма: для якої характерними є: печінкова недостатність, м’язова гіпотонія, смерть на першому році життя.
форма, яка характеризується м’язовою гіпотонією, кардіоміопатією, судомами,синдром де Тоні-Дебре-Фанконі, при цьому спостерігається в крові - лактат-ацидоз, зниження всіх
ферментів дихального ланцюга. У біоптаті м’язів виявляються “червоні рвані волокна”. Смерть наступає на першому році життя.
форма характерна тим, що починається захворювання в перші два роки життя, як і при 2-й формі наявна м’язова гіпотонія та в біоптаті м’язів − “червоні рвані волокна”, крім того, спостерігається атрофія проксимальних відділів кінцівок, втрата сухожильних рефлексів, наявні дихальні розлади. Помирають хворі на третьому році життя.
Лікування симптоматичне, корекція енергетичної недостатності та лактат-ацидозу. NARP-синдром (нейропатія, пігментний ретиніт) описаний у 1990 році I. J. Holt і співавторами. Захворювання обумовлене точковою мутацією мтДНК (у позиції 8993). Тип успадкування − материнський. Можливе існування в одній родині синдрому NARP і синдрому Лея.
Критерії діагнозу:
-варіабельний початок захворювання;
-нейрогеннам’язова слабкість;
-невропатія; -атаксія;
-пігментний ретиніт;
-судоми;
-затримка психомоторного розвитку (деменція);
-спастичність;
-у біоптаті м’язів - “червоні рвані волокна”.
Лікування не розроблене.
МЕТОДИ ЛІКУВАННЯ МІТОХОНДРІАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Групою українських вчених та закордонних колег були проведені молекулярно–генетичні дослідження, визначені частоти МТХД у структурі спадкових синдромів, вивчені клініко– генетичні особливості МТХД, патогенетичні механізми мітохондріальних енергетичних порушень; створений діагностичний алгоритм для проведення генетичного скринінгу МТХД у досліджуваній популяції [1, 8, 9, 10].
Відмічене найчастіше включення в патологічний процес органів і систем при поліморфізмах мтДНК тРНК – лізін: 8697G/A; 8860G; 8701G/А; 8856G/А; 8860А (CRS); 8251G/А; 8472С/Т; 8448Т/С; 8994G/А; 8337Т/С; 8794С/Т; 8584G/А; 8701А/G та при амінокислотній заміні тРНК– лізін (syn, thr/ala, pro/leu, met/val, met/thr, his/tyr, ala/thr) при цьому енцефалопатії частіше були асоційовані із поліморфізмом тРНК– лізін та новими мутаціями тРНК– лейцин (3624 А/G; 3594С/Т; 3705G/А; 3505А/G; 3552Т/А). Ураження м’язової, травної, офтальмологічної, серцево-судинної, ендокринної системи частіше було асоційовано з поліморфізмами тРНК– лізін.
Ці данні доводять клінічну значущість поліморфізмів мтДНК, як негативних мутацій у формуванні клінічних ознак МТХД. Нами наведені фенотипи мітохондріальних хвороб мітохондріального походження, які підтвердили необхідність подальшого вивчення мітохондріального геному
Розроблений на підставі отриманих даних континуум клінічних ознак МТХД, клінічний маршрут пацієнта з МТХД, алгоритм діагностики МТХД та схема комплексного лікування дозволили підвищити ефективність діагностики до 93% і отримати стабільну ремісію у значної кількості пацієнтів із МТХД (мал. 4,5,6.) [1].
Мал. 6.
Мал. 7.
Мал. 8
Вченими (у межах проведеного досліджування) було використано діагностичний каскад [15], що дозволяє оцінити загальні симптоми МТХД.
Мал. 9.
Методи лікування мітохондріальних захворювань
| Нозологічна форма / ензимний дефект | Основні рекомендовані курси терапії |
| Синдром Кернса-Сейра Хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія | Дієта зі зниженим вмістом вуглеводів (до 10г / кг) Коензим Q10 90 - 200 мг на добу Цитохром С 4,0 в / м або в / в N 10 L-карнітин 50 мг / кг Дімефосфон 30 мг / кг Вітамін С до 2 г на добу Вітамін Е до 300 - 500 мг на добу |
| Мітохондріальна енцефаломіопатія, лактат-ацидоз, інсупьтоподібні епізоди (MELAS) | Дієта зі зниженим вмістом вуглеводів (до 10г / кг) Коензим Q10 90 - 300 мг на добу. Янтарна кислота 10 мг / кг Цитохром С 4,0 в / м або в / в N 10 Нікотінамі до 500 мг на добу Рибофлавін 100 мг на добу L-карнітин 50 - 75 мг / кг Дімефосфон 30 мг / кг Вітамін С до 2 г на добу Вітамін Е до 300 - 500 мг на добу |
| Підгостра некротизуюча енцефаломіопатія Лея / дефіцит піруваткарбоксилази Лактат-ацидоз/дефіцит піруваткарбоксилази | Кетогена дієта з підвищеним вмістом жирів (до 75% калорійності раціону) Біотин 10 мг на добу Дімефосфон 30 мг / кг |
| Фумарова ацидурія | Дієта, збагачена вуглеводами; часте годування Цитохром С 4,0 в / м або в / в N 10 Коензим Q10 60 - 90 мг на добу |
| а-Кетоглутарова ацидурія | Тіамін 50 - 200 мг на добу Ліпоєва кислота 100 - 500 мг на добу Дімефосфон 30 мг / кг |
| Синдром Барта | Коензим Q10 90 - 200 мг на добу Цитохром С 4,0 в / м або в / в N 10 Янтарна кислота 10 мг / кг L-карнітин до 100 мг / кг Дімефосфон 30 мг / кг Вітамін С до 1 г на добу Вітамін Е до 300 мг на добу |
| Глутарова ацидурія II типу | Дієта зі зниженим вмістом жирів (15% калорійності раціону) і білків (<20%), підвищеним вмістом вуглеводів (65-70%) L-карнітин 100 мг / кг на добу Рибофлавін до 150 мг на добу |
| Дефіцит ацил-КоА дегідрогенази жирних кислот з різною довжиною ланцюга | Дієта зі зниженим вмістом жирів (15-20% калорійності раціону) і підвищеним вмістом вуглеводів (більше 60%), часте харчування L-карнітин до 100 мг / кг на добу Рибофлавін 25 - 50 мг на добу |
Керуючись виявленими співвідношеннями фено- та генотипів МТХД, були розроблені схеми лікування, виходячи із основних вимог лікування: лікування повинно бути доказовим; раціональним; ефективним; безпечним; з урахуванням спектру застосування препаратів; з урахуванням спектру дії препаратів; біологічних властивостей препарату і його компонентів; взаємодії компонентів [11].
ВИСНОВКИ
Мітохондріальні дисфункції представляють результати перебігу порушеного енергетичного обміну, в якому виникли зміни завдяки поєднаній дії ядерних або мітохондріальних мутацій, взаємодії генів, епігенетичних та зовнішньосередовищних факторів.
Мітохондріальні дисфункції можуть бути складовою частиною клінічних проявів у пацієнтів із різними спадковими захворюваннями. Уточнююча діагностика МТХД повинна включати клініко-генетичні, біохімічні та молекулярно-генетичні дослідження.
Глибоке вивчення характеру мутаційних процесів повинне з’єднуватися із додатковими дослідженнями, як морфо функціональними, так і біохімічними, що дозволяє гармонізувати отримані дані взаємодії генетичних подій і їхніх наслідків – біохімічних змін.
Персоналізований підхід до комплексної діагностики мітохондріальної дисфункції, проведення співставлення фено- та генотипу є единим шляхом подолання діагностичних проблем.