Зміст
Розділ 1. Інформація про підприємство.
1.1. Опис підприємства, особливості його роботи
1.2. Асортимент продукції.
Розділ 2. Цитрамон Плюс.
2.1. Склад та опис препарату.
2.2. Призначення препарату.
2.3. Фармакологічна дія препарату.
2.4. Протипоказання.
2.5. Особливості лікування ускладнень і отруєнь.
3. Отримання складових частин препарату.
3.1. Отримання парацетамолу.
3.2. Отримання ацетилсаліцилової кислоти.
3.3. Отримання кофеїну.
3.4. Отримання аскорбінової кислоти.
4. Виготовлення цитрамон.
Розділ 1. Інформація про підприємство.
1.1. Опис підприємства, особливості його роботи
1.2. Асортимент продукції.
Розділ 2. Цитрамон Плюс.
2.1. Склад та опис препарату.
2.2. Призначення препарату.
2.3. Фармакологічна дія препарату.
2.4. Протипоказання.
2.5. Особливості лікування ускладнень і отруєнь.
3. Отримання складових частин препарату.
3.1. Отримання парацетамолу.
3.2. Отримання ацетилсаліцилової кислоти.
3.3. Отримання кофеїну.
3.4. Отримання аскорбінової кислоти.
4. Виготовлення цитрамон.
Розділ 1. Інформація про підприємство
Наша практика відбувалися на одному з найстаріших фармацевтичних підприємств Росії - відкритому акціонерному товаристві «Уралбіофарм». За час практики було вивчено отримання фармацевтичних препаратів, технологічну базу підприємства, особливості контролю якості продукції.Адреса підприємства:
ВАТ "УРАЛБІОФАРМ"
620026, Росія, м. Єкатеринбург, вул. Куйбишева, 60
E-mail: ubf@ubf.ru
1.1. Опис підприємства, особливості його роботи.
Підприємство, де нам пощастило проходити практику, має довгу історію, свої традиції.Свою історію, тоді ще, завод починає з 1 жовтня 1930 року і в 2000-му році відзначив свій 70-річний ювілей.
ВАТ «Уралбіофарм» - найстаріше на Уралі фармацевтичне підприємство - має славну історію, завжди вважався і вважається найсильнішим у регіоні з виробництва лікарських препаратів.
1 жовтня 1930 на базі акціонерного товариства "Уралмедторг", яке займалося переважно торгівлею готовими медичними товарами, а не їх виготовленням, було створено підприємство - Свердловський фармацевтичний завод. До 1940 року завод випускав мазі, настоянки, порошки, таблетки, медичний інструментарій, скляні вироби, бинти, серветки та аптечки. З 1940 року розпочато освоєння випуску сульфамідних препаратів. Під керівництвом доктора хімічних наук, академіка, члена-кореспондента АН СРСР І.Я. Постовского і доктора хімічних наук професора З.В. Пушкарьової вперше у світі були отримані сульфамідні препарати - сульфідін, білий і червоний стрептоцид, випуск яких був початий на заводі на початку 1941 року.
Незамінну роль для фронту зіграв завод у роки Великої Вітчизняної війни. Він поставляв на фронт, крім перерахованої продукції, тисячі упаковок антибіотиків граміцидину, рентгенівські екрани, настоянку йоду і багато іншого. Ефективної та безперебійної роботи заводу врятувала не одну солдатське життя. Після війни завод перейшов на випуск пуринових препаратів. Був освоєний випуск ряду нових препаратів: теофіліну, кофеїну, еуфіліну, норсульфазола, вінілін і ін
У 1947 році за наказом Раднаркому СРСР на Банківському провулку почалося будівництво пеніцилінового заводу. У 1948 році була пущена дослідну установку, а у вересні 1948 року випущено перший промисловий пеніцилін вітчизняного виробництва. У 1949 році на заводі створено цех з виробництва препаратів мікробіологічного синтезу. Ще одна знаменна дата в житті заводу - це 1960 рік, коли розпочато випуск нового антибіотика - еритроміцину.
У 1962 році обидва заводи були об'єднані в один - Свердловський завод медичних препаратів. З 1972 року на заводі розпочато випуск каротину мікробіологічного (провітаміну А).
З 1978 року Свердловський завод стає головним підприємством виробничого хіміко-фармацевтичного об'єднання "Уралсінтез". До складу об'єднання увійшли Ирбитский і Тюменський хіміко-фармацевтичні заводи.
У 1996 році завод перейменовано у ВАТ "УРАЛБІОФАРМ".
В даний час завод спеціалізується на випуску готових лікарських форм, значну частину яких становлять соціально значущі, що входять до "Переліку основних життєво важливих лікарських засобів" МОЗ РФ.
ВАТ «Уралбіофарм» займає провідне місце в Росії з виробництва аллохолу. Крім таблетованого виробництва на заводі працює вітамінне виробництво, лінія по виробництву і фасуванню нафтизину.
ВАТ «Уралбіофарм» постійно збільшує обсяги виробництва. Вводяться в дію нові виробничі потужності. Нещодавно проводилася модернізація вітамінного виробництва, встановлена нова лінія фасування вітамінів. Введена в експлуатацію сучасна установка для нанесення плівкових покриттів. Встановлено капсульна лінія для виробництва готових лекурственних складів у формі м'яких желатинових капсул. Вводиться в дію черговий ділянка з сушаркою-гранулятором фірми Glatt. Впровадження передових технологій дозволило не тільки збільшити обсяги, а й знизити собівартість продукції.
Центральна заводська лабораторія має великий досвід науково-дослідної роботи. Основним напрямком у роботі ЦЗЛ є розробка технологій виробництва готових лікарських форм і нових препаратів. На підприємстві діє дослідно-експериментальна ділянка, де впроваджуються у виробництво нові препарати (антибіотики нового покоління), освоюються нові технології.
Підприємство бере активну участь в обласній програмі «Доступні ліки».
1.2. Асортимент продукції.
У 1992 році в асортименті заводу було всього 7 найменувань таблетованих форм препаратів. У 2000 році кількість найменувань продукції заводу складає до 60 препаратів двадцяти фармако-терапевтичних груп.Основні групи випускаються препаратів ГЛС (готові лікарські засоби):
· Антибіотики широкого спектру дії;
Антибактеріальні препарати;
Протизапальні, жарознижуючі і болезаспокійливі засоби;
Жовчогінні препарати;
Спазмолітичні препарати і коронарорасширяющих кошти;
Метаболітних препарати;
Ранозагоювальні засоби;
Засоби, що впливають на тканинний обмін;
В'яжучі засоби;
Засоби, що поліпшують периферичний і церебральний кровообіг;
Вітаміни, полівітаміни та профілактичні засоби;
Транквілізуючі кошти;
Антигістамінні препарати;
Седативні препарати;
Антисептичні засоби;
Проносні засоби;
Судиннозвужувальні засоби;
Каротин мікробіологічний та препарати на його основі;
Ветеринарні препарати;
У наведеній нижче таблиці вказані більшість з випускаються підприємством фармацевтичних препаратів, наведено їх дозування, форми випуску.
Таблиця 1. Перелік продукції, що виробляється ВАТ "Уралбіофарм"
Перелік випущених підприємством готових лікарських форм весь час поповнюється новими препаратами, освоюється нова продукція, розширюється географія збуту.
| № | Найменування | Дозування | Оригінал | Лікарська форма | Одиниці виміру |
| 1. | Аекол | 100 мл | 28 | Розчин | Флакон |
| 2. | Аллахол | № 10 | 110/1100 | Таблетки | Упаковка |
| 3. | Ампіциліну тригідрат | 0,25 № 20 | 200/1200 | Таблетки | Упаковка |
| 4. | Анальгін | 0,5 № 10 | 160/960 | Таблетки | Упаковка |
| 5. | Аскорбінова кислота | 0,05 № 200 | 105 | Драже | Упаковка |
| 6. | Аскорутин | 0,1 № 10 | 200/1200 | Таблетки | Упаковка |
| 7. | Аскорутин | 0,1 № 50 | 36 | Таблетки | Упаковка |
| 8. | Аспаркам | № 10 | 160/190 | Таблетки | Упаковка |
| 9. | Атенолол | 0,1 № 30 | Таблетки | Упаковка | |
| 10. | Ацетилсаліцилова кислота | 0,5 № 10 | 160/960 | Таблетки | Упаковка |
| 11. | Бромгексин | 0,008 № 10 | 200/2000 | Таблетки | Упаковка |
| 12. | Вінілін | 50г | 64 | Розчин | Флакон |
| 13. | Вітамін Е в олії | 10% 20 мл | 36 | Розчин | Флакон |
| 14. | Гексавіт | № 50 | 105 | Драже | Упаковка |
| 15. | Дибазол | 0,02 № 10 | 300/1800 | Таблетки | Упаковка |
| 16. | Димедрол | 0,05 № 10 | 300/1800 | Таблетки | Упаковка |
| 17. | Драже В-каротину | № 50 | 36 | Драже | Упаковка |
| 18. | Дротаверину гідрохлорид | 0,04 № 10 | 220/2200 | Таблетки | Упаковка |
| 19. | Дротаверину гідрохлорид | 0,04 № 50 | 408 | Таблетки | Упаковка |
| 20. | Кальцію глюконат | 0,5 № 10 | 160/960 | Таблетки | Упаковка |
| 21. | Каротин | 100 мл | 28 | Розчин | Флакон |
| 22. | Кофіціл-плюс | № 10 | 160/960 | Таблетки | Упаковка |
| 23. | Корвалол | 25 мл | 48 | Розчин | Флакон |
| 24. | Ксанті. нікотинат | 0,15 № 10 | 300/1800 | Таблетки | Упаковка |
| 25. | Левоміцітін | 0,5 № 10 | 160/960 | Таблетки | Упаковка |
| 26. | Нітроксолін | 0,05 № 10 | 200/2500 | Таблетки | Упаковка |
| 27. | Нітроксолін | 0,05 № 50 | 408 | Таблетки | Упаковка |
| 28. | Нітросорбід | 0,01 № 10 | 250/2500 | Таблетки | Упаковка |
| 29. | Нітросорбід | 0,01 № 50 | 408 | Таблетки | Упаковка |
| 30. | Нафтизин | 0,1% 10мл | 294 | Розчин | Флакон |
| 31. | Ортофен | 0,025 № 30 | 408 | Таблетки | Упаковка |
| 32. | Панкренорм | 0,2 № 60 | 36 | Таблетки | Упаковка |
| 33. | Папазол | 0,25 № 10 | 300/1800 | Таблетки | Упаковка |
| 34. | Парацетамол | 0,5 № 10 | 160/960 | Таблетки | Упаковка |
| 35. | Пентафлуцін | № 5 | Упаковка | ||
| 36. | Пентафлуцін | № 10 | Упаковка | ||
| 37. | Пентоксифілін | 0,1 № 10 | Таблетки | Упаковка | |
| 38. | Ревіт | № 100 105 | Драже | Упаковка | |
| 39. | Спирт етиловий 90% | 100 мл | 28 | Розчин | Флакон |
| 40. | Вугілля активоване | 0,25 № 10 | 150/900 | Таблетки | Упаковка |
| 41. | Ундевіт | № 50 | 105 | Драже | Упаковка |
| 42. | Цитрамон П | № 6 | 260/1560 | Таблетки | Упаковка |
| 43. | Цитрамон П | № 10 | 160/960 | Таблетки | Упаковка |
| 44. | Еритроміцин | 0,25 № 20 | 252 | Таблетки | Упаковка |
Розділ 2. Цитрамон Плюс
При проходженні практики на фармацевтичному виробництві нашим завданням було детально ознайомиться з технологією виготовлення одного з фармацевтичних препаратів з асортименту підприємства. Для вивчення був вибраний досить поширений і відомий препарат - цитрамон П.Історія препарату «Цитрамон» досить довга. Раніше, ще за часів СРСР випускався препарат під такою назвою. До його складу входили: кислота ацетилсаліцилова - 0,24 г, фенацетин - 0,18 г, кофеїн - 0,03 г, какао в порошку - 0,015 г, лимонна кислота - 0,02 г, цукор в порошку - 0,5 г . 1-етокси-4-ацетамінбензол (фенацетин) є похідним аніліну і поряд з анальгезуючими та жарознижуючі властивості має досить високу токсичність. При його прийомі можливі метгемоглобінемія, анемія, гемоглобінурія, ціаноз, сонливість, алергічні шкірні реакції. При тривалому його прийомі розвивається нефрит. Тому був розроблений препарат «Цитрамон П» або «Цитрамон Плюс», в якому фенацетин був замінений на парацетамол, який менш токсичний. Існують і інші модифікації цитрамон, наприклад «Цитрамон Екстра», в якому значно збільшено кількість парацетамолу в порівнянні з таблетками «Цитрамон П». до складу таблетки «Цитрамон П» входить 0,18 г парацетамолу, тоді як до складу «Цитрамон Екстра» його входить 0,5 р. На території Україні випускають також «Цитрамон Дарниця» до складу якого входить лимонна кислота, а не аскорбінова кислота.
2.1. Склад та опис препарату
Випускаються ВАТ «Уралбіофарм» таблетки «Цитрамон П" містять: ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн, аскорбінову кислоту, (Acetylsalicylic acid + Paracetamol + Caffeine + Ascorbic acid). Їх зміст:
Ацетилсаліцилова кислота - 0,24 м.
Парацетамол - 0,18 м.
Кофеїн - 0,03 м.
Аскорбінова кислота - 0,006 р.
Цитрамон П випускають у вигляді таблеток. У стандартній упаковці їх буває 6 або 10, залежно від форми випуску. Зовнішній вигляд упаковки зображений на малюнку 1. Крім перерахованих вище речовин до складу цитрамону П входять також наповнювачі, це
Рис. 1. може бути крохмаль картопляний, кальцію стеарат, полівінілпіролідон низькомолекулярний медичний. Вони не мають ніякого фармакологічної дії, збільшуючи масу таблетки до встановленого стандартом 1 грама.
Цитрамон П належить до аналгетичний засобів. Не має наркотичних властивостей.
Спосіб застосування та дози:
Всередину, по 1 таблетці 2-3 рази на день. Максимальна разова доза - 2 таблетки, добова - 4 таблетки. Доза для дітей старше 6 років - не більше половини таблетки, 2-3 рази на день.
Препарат рекомендується запивати водою або молоком у кількості не менше 100 мл. Тривалість прийому в якості анальгезирующего ЛС повинна не перевищувати 5 днів, як жарознижуючий - не більше 3 днів. Збільшення дози препарату або тривалості лікування вимагає ретельного лікарського контролю.
Можливі також і алергічні реакції: шкірний висип, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм. При тривалому застосуванні можливі також і запаморочення, головний біль, порушення зору, шум у вухах, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, кровотечі.
Дітям не можна призначати лікарські засоби, які містять ацетилсаліцилову кислоту, оскільки у разі вірусної інфекції вони здатні збільшити ризик виникнення синдрому Рейє. Симптомами синдрому Рейє є тривала блювота, гостра енцефалопатія, збільшення печінки. При тривалому застосуванні препарату необхідний контроль периферичної крові та функціонального стану печінки. Оскільки ацетилсаліцилова кислота сповільнює згортання крові, то пацієнт, якщо йому належить хірургічне втручання, повинен заздалегідь попередити лікаря про прийом препарату. Пацієнтам з підвищеною чутливістю, або з астмоіднимі реакціями на саліцилати або їхні похідні ацетилсаліцилову кислоту можна призначати тільки з дотриманням спеціальних застережних заходів. Ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах зменшує виведення сечової кислоти. У пацієнтів з відповідною схильністю це може в ряді випадків спровокувати напад подагри. Під час лікування слід відмовитися від вживання етанолу (підвищення ризику шлунково-кишкової кровотечі та розвитку гепатотоксичності). Ацетилсаліцилова кислота має тератогенний впливом; при застосуванні в I триместрі приводить до пороку розвитку - розщепленню верхнього неба у немовляти; в III триместрі - до гальмування пологової діяльності (інгібування синтезу Pg), до закриття артеріального протоку у плода, що викликає гіперплазію легеневих судин і гіпертензію в судинах малого кола кровообігу. Виділяється з грудним молоком, що підвищує ризик виникнення кровотеч у дитини унаслідок порушення функції тромбоцитів.
При отруєнні цитрамон П для першої допомоги застосовують промивання шлунка содовим розчином або застосувати блювотне. Можна застосувати проносні препарати. Як антидот використовують метіоніну гідрохлорид.
Ацетилсаліцилова кислота - 0,24 м.
Парацетамол - 0,18 м.
Кофеїн - 0,03 м.
Аскорбінова кислота - 0,006 р.
Цитрамон П випускають у вигляді таблеток. У стандартній упаковці їх буває 6 або 10, залежно від форми випуску. Зовнішній вигляд упаковки зображений на малюнку 1. Крім перерахованих вище речовин до складу цитрамону П входять також наповнювачі, це
Цитрамон П належить до аналгетичний засобів. Не має наркотичних властивостей.
2.2. Призначення препарату.
Цитрамон П застосовують при больовому синдромі (помірно або слабко виражені, різного генезу): головний і зубний біль, міалгії, артралгії, невралгіях, альгодисменореи, мігрені, гарячковому синдромі при "простудних" захворюваннях і ГРВІ.Спосіб застосування та дози:
Всередину, по 1 таблетці 2-3 рази на день. Максимальна разова доза - 2 таблетки, добова - 4 таблетки. Доза для дітей старше 6 років - не більше половини таблетки, 2-3 рази на день.
Препарат рекомендується запивати водою або молоком у кількості не менше 100 мл. Тривалість прийому в якості анальгезирующего ЛС повинна не перевищувати 5 днів, як жарознижуючий - не більше 3 днів. Збільшення дози препарату або тривалості лікування вимагає ретельного лікарського контролю.
2.3. Фармакологічна дія препарату.
Цитрамон П - це комбінований препарат, дія якого обумовлена вхідними в його склад компонентами: ацетилсаліциловою кислотою, парацетамолом, кофеїном, аскорбінової кислотою. Надає болезаспокійливу, жарознижуючу і психостимулюючу дію, має протизапальну, жарознижувальну і аналгетичну дію, гальмує агрегацію тромбоцитів. Аскорбінова кислота (вітамін С) бере участь у регуляції окисно-відновних процесів, вуглеводного обміну, згортання крові, регенерації тканин, у синтезі стероїдних гормонів; підвищує стійкість організму до інфекцій, зменшує судинну проникність, знижує потребу у вітамінах B 1, B 2, А, Е, фолієвої кислоти, пантотенової кислоти. Задовольняє підвищені потреби організму у вітаміні С при захворюваннях, що супроводжуються лихоманкою. Кофеїн підвищує рефлекторну збудливість спинного мозку, збуджує дихальний та судиноруховий центри, розширює кровоносні судини скелетних м'язів, головного мозку, серця, нирок, знижує агрегацію тромбоцитів, зменшує сонливість, відчуття втоми, підвищує розумову і фізичну працездатність, підвищує концентрацію анальгетиків в центральній нервовій системі. Парацетамол має аналгетичну, жарознижувальну, слабку протизапальну дію, що пов'язане з його впливом на центр терморегуляції в гіпоталамусі та здатністю інгібувати синтез Pg.2.4. Протипоказання.
Цитрамон П небажано застосовувати при гіперчутливості, ерозивно-виразкових ураженнях шлунково-кишкового тракту, особливо у фазі загострення, шлунково-кишкових кровотечах, "аспірінової" астмі, гемофілії, геморагічному діатезі, гіпопротромбінемії, портальної гіпертензії, авітамінозі, дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Не бажано застосування цитрамону П при застосуванні інших ненаркотичних анальгетиків, при хірургічних втручаннях, при вагітності (I і III триместри), період лактації. У дитячому віці, до 15 років застосування цитрамону П веде до ризику розвитку синдрому Рейє у дітей з гіпертермією на тлі вірусних захворювань.2.5. Особливості лікування ускладнень і отруєнь.
При отруєнні цитрамон спостерігаються наступні симптоми: з боку травної системи: зниження апетиту, нудота, блювота, біль у шлунку, діарея, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, печінкова або ниркова недостатність.Можливі також і алергічні реакції: шкірний висип, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм. При тривалому застосуванні можливі також і запаморочення, головний біль, порушення зору, шум у вухах, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, кровотечі.
Дітям не можна призначати лікарські засоби, які містять ацетилсаліцилову кислоту, оскільки у разі вірусної інфекції вони здатні збільшити ризик виникнення синдрому Рейє. Симптомами синдрому Рейє є тривала блювота, гостра енцефалопатія, збільшення печінки. При тривалому застосуванні препарату необхідний контроль периферичної крові та функціонального стану печінки. Оскільки ацетилсаліцилова кислота сповільнює згортання крові, то пацієнт, якщо йому належить хірургічне втручання, повинен заздалегідь попередити лікаря про прийом препарату. Пацієнтам з підвищеною чутливістю, або з астмоіднимі реакціями на саліцилати або їхні похідні ацетилсаліцилову кислоту можна призначати тільки з дотриманням спеціальних застережних заходів. Ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах зменшує виведення сечової кислоти. У пацієнтів з відповідною схильністю це може в ряді випадків спровокувати напад подагри. Під час лікування слід відмовитися від вживання етанолу (підвищення ризику шлунково-кишкової кровотечі та розвитку гепатотоксичності). Ацетилсаліцилова кислота має тератогенний впливом; при застосуванні в I триместрі приводить до пороку розвитку - розщепленню верхнього неба у немовляти; в III триместрі - до гальмування пологової діяльності (інгібування синтезу Pg), до закриття артеріального протоку у плода, що викликає гіперплазію легеневих судин і гіпертензію в судинах малого кола кровообігу. Виділяється з грудним молоком, що підвищує ризик виникнення кровотеч у дитини унаслідок порушення функції тромбоцитів.
При отруєнні цитрамон П для першої допомоги застосовують промивання шлунка содовим розчином або застосувати блювотне. Можна застосувати проносні препарати. Як антидот використовують метіоніну гідрохлорид.
3. Отримання складових частин препарату
Розглянемо отримання складових частин цитрамону П. треба відзначити, що останнім часом ВАТ «Уралбіофарм» все в більшій мірі переходить на використання мпортіруемих фармацевтичних напівфабрикатів. У підприємства є і власні потужності для виготовлення, наприклад парацетамолу (ацетамінофенола). Але досить висока ціна енергоносіїв, дорогі вихідні матеріали роблять, на даний час, власне виробництво не надто рентабельним.Перехід на імпорт напівфабрикатів веде до значного здешевлення виготовляються препаратів.
Основним постачальником фармацевтичних напівфабрикатів для ВАТ «Уралбіофарм» виступає китайська фірма «Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co. Ltd ». Вона поставляє ацетамінофенол, ацетилсаліцилову кислоту, деякі інші речовини. «Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co. Ltd »відрізняється широким вибором вироблених фармацевтичних речовин, їх високою чистотою, використовує новітнє обладнання європейського і американського виробництва.
3.1. Отримання парацетамолу.
Ацетамінофенол відноситься до похідних аналіна. Анілін проявляє жарознижуючі властивості, проте він занадто токсичний для використання в медицині. Введення різних замісників у бензольне ядро і в аміногрупу призводить до отримання сполук з широким спектром фармакологічної дії.Парацетамол (панадол, ацетамінофенол) володіє властивостями антипіретика (жарознижуючого), рекомендується при невралгії, головного болю, запальних процесах. Його синтезують з п-нітрохлорбензола (5), який дією етанолу в присутності лугу і діоксиду марганцю перетворюють на нітроефіри (6). Для отримання парацетамолу (8) нітроефіри (7) спочатку гідролізують, а потім вибірково N-ацетилює утворився аминофенол:
З цих же продуктів отримують і фенацетин, від використання котрого в медичній практиці відмовилися через його високу токсичність.
3.2. Отримання ацетилсаліцилової кислоти.
о-гідроксибензойної (саліцилова) кислота є природним речовиною, що містяться у вигляді ефіру оцтової кислоти - о-ацетилсаліцилової кислоти в кольорах рослин виду спіреї (spiraea ulmaria). Цей ефір був введений в медичну практику лікування гострого суглобового ревматизму ще в 1874 році, а як синтетичне лікарську речовину став випускатися в промислових масштабах в кінці минулого століття під назвою аспірин (приставка "а" означала, що даний лікарський речовина не видобувається з спіреї, а робиться хімічним шляхом). Аспірин називають ліками 20-го століття, і в даний час його проводять в світі в кількості, що перевищує 100 тис. т на рік. Відомі його протизапальні, жарознижуючі і болезаспокійливі властивості. Виявлено також, що він перешкоджає утворенню тромбів, має судинорозширювальну дію і починає застосовуватися навіть для профілактики і лікування інфарктів та інсультів. Вважають, що весь потенціал лікувальних властивостей цієї речовини ще не вичерпаний. У той же час аспірин подразнює слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, що може викликати кровотечі. Можливі також алергічні реакції. Аспірин в організмі впливає на синтез простагландинів (контролюючих, зокрема, утворення тромбів) і гормону гістаміну (розширює судини і викликає приплив імунних клітин до місця запалення; крім того, він може перешкоджати при запальних процесах біосинтезу больових речовин).За зовнішнім виглядом ацетилсаліцилова кислота - це кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали.
Ацетилсаліцилова кислота мало розчинна у воді, легко розчинна в 96% спирті, розчинна в ефірі. Плавиться при температурі близько 143 0 С.
Добре розчинна у розчинах лугів, мало у воді (1:300), етанолі (1:7), хлороформі (1:17), діетиловому ефірі (1:20). Отримують ацетилюванням саліцилової кислоти оцтовим ангідридом.
Схема синтезу аспірину включає карбоксилювання сухого
феноляту натрію (1) при нагріванні під тиском (до 5 атмосфер). Після виділення 0-саліцилату натрію (2) його перетворюють дією НСІ
у вільну саліцилову кислоту (3), яку потім ацетилює оцтовим ангідридом або кетеном.
Аналіз на вміст ацетилсаліцилової кислоти роблять наступним чином: 1.00 г субстанції поміщають в колбу з притертою скляною пробкою, розчиняють в 10 мл 96% спирту. Додають 50.0 мл 0.5 М розчину натрію гідроксиду, колбу закривають і витримують протягом 1 ч. Отриманий розчин титрують 0.5 М розчином кислоти хлористоводневої, використовуючи як індикатор 0.2 мл розчину фенолфталеїну.
Паралельно проводять контрольний дослід: 1 мл 0.5 М розчину натрію гідроксиду відповідає 45.04 мг C 9 H 8 O 4.
У ацетилсаліцилової кислоти при її неправильному зберіганні, утворювати домішки:
4 - гідроксибензойної кислота;
4-гідроксібензен-1.3-дікарбоксільная кислота (4-гідроксіізофталевая кислота).
2 - [[2 - (ацетокси) бензоїл] окси] бензойна кислота.
3.3. Отримання кофеїну.
Кофеїн - алкалоїд, що володіє наркотичними властивостями і що міститься в таких рослинах, як кавове дерево, чай, мате, гуарана, кола, і деяких інших. Також проводиться синтетично. Міститься в різних напоях (найзначніше в чаї), надає стимулюючу дію на нервову систему.Хімічна назва кофеїну - 1,3,7-триметилксантин. З'єднуючись з водою, дає кофеідін C 7 H 12 N 4 O. За будовою та фармакологічними властивостями кофеїн близький до теоброміну і теофіліну; всі три алкалоїду відносяться до групи метилксантинів. Кофеїн краще діє на центральну нервову систему, а теофілін і теобромін - як стимулятори серцевої діяльності та легенів сечогінних засобів.
Кофеїн екстрагують з відходів чаю (вміст алкалоїду до 5%), кавових бобів (до 1.5%). У промисловості кофеїн синтезують з сечової кислоти і ксантину. Нижче наведена схема синтезу кофеїну із сечової кислоти:
Якісною реакцією на кофеїн служить освіту сполук темно-коричневого забарвлення під дією концентрованої соляної кислоти на аміачний розчин аналізованого зразка.
Наявність домішок в кофеїні проводять методом тонкошарової хроматографії, використовуючи як тонкого шару силікагель GF 254.
Для приготування випробуваного розчину 0,2 г субстанції кофеїну розчиняють в суміші розчинників: метанол + хлороформ у співвідношенні 4:6 і доводять об'єм розчину тієї ж сумішшю розчинників до 10 мл.
Розчин порівняння: 0,5 мл випробуваного розчину доводять сумішшю розчинників метанол + хлороформ у співвідношенні 4:6 до об'єму 100 мл.
На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробуваного розчину і 10 мкл (1 мкг) розчину порівняння. Платівку поміщають в камеру з сумішшю розчинників: розчин аміаку концентрований NH 4 OH + ацетон (CH 3) 2 = O + хлороформ CHCl 3 + бутанол C 4 H 9 OH в співвідношенні 10:30:30:40. Коли фронт розчинників пройде 15 см від лінії старту, пластинку виймають з камери, сушать на повітрі і проглядають в УФ-світлі при довжині хвилі 254 нм.
На хроматограмі випробуваного розчину будь пляма, крім основного, не повинно бути інтенсивніше плями на хроматограмі розчину порівняння.
На наявність у розчині сульфатів, яких не повинно бути більше 0.05% (500 ppm), 15 мл розчину повинні витримувати випробування на сульфати. Еталон готують із використанням суміші 7.5 мл еталонного розчину сульфату (10 ppm SO 4) і 7.5 мл води дистильованої.
Фізіологічні особливості дії кофеїну на центральну нервову систему були вивчені І. П. Павловим та його співробітниками, які показали, що кофеїн підсилює і регулює процеси збудження в корі головного мозку; у відповідних дозах він підсилює позитивні умовні рефлекси і підвищує рухову активність. Стимулююча дія призводить до підвищення розумової та фізичної працездатності, зменшення втоми і сонливості. Великі дози можуть, однак, привести до виснаження нервових клітин. Дія кофеїну (як і інших психостимулюючих коштів) в значній мірі залежить від типу вищої нервової діяльності; дозування кофеїну повинно тому проводитися з урахуванням індивідуальних особливостей нервової діяльності. Кофеїн послаблює дію снодійних та наркотичних засобів, підвищує рефлекторну збудливість спинного мозку, збуджує дихальний та судиноруховий центри. Серцева діяльність під впливом кофеїну посилюється, скорочення міокарда стають більш інтенсивними і частішають. При колаптоїдних та шокових станах артеріальний тиск під впливом кофеїну підвищується, при нормальному артеріальному тиску суттєвих змін не спостерігається, так як одночасно з порушенням судинного центру та серця під впливом кофеїну розширюються кровоносні судини скелетних м'язів та інших областей тіла (судини головного мозку, серця, нирок ), однак судини органів черевної порожнини (крім нирок) звужуються. Діурез під впливом кофеїну дещо посилюється, головним чином у зв'язку зі зменшенням реабсорбції електролітів у ниркових канальцях.
Під впливом кофеїну відбувається стимуляція секреторної діяльності шлунка.
За сучасними даними, у механізмі дії кофеїну істотну роль відіграє його гальмуючий вплив на фермент фосфодіестеразу, що веде до внутрішньоклітинного накопичення циклічного аденозинмонофосфату. Циклічний АМФ розглядається як медіаторна речовина (вторинний медіатор), за допомогою якого здійснюються фізіологічні ефекти різних біогенних лікарських речовин. Під впливом циклічного АМФ посилюються процеси глікогенолізу, стимулюються метаболічні процеси в різних органах і тканинах, у тому числі в м'язовій тканині і в ЦНС. Вважають, що стимуляція кофеїном шлункової секреції теж пов'язана зі збільшенням вмісту циклічного АМФ у слизовій оболонці шлунка.
У нейрохіміческіе механізм стимулюючої дії кофеїну важливу роль відіграє його здатність зв'язуватися зі специфічними («пуриновими», або аденозиновими) рецепторами мозку, ендогенним лігандом для яких є пуриновий нуклеозид - аденозин. Структурний схожість молекули кофеїну і аденозину сприяє цьому. Оскільки аденозин розглядається як чинник, що зменшує процеси збудження в мозку, заміщення його кофеїном призводить до стимулюючого ефекту. При тривалому вживанні кофеїну можливе утворення в клітинах мозку нових аденозинових рецепторів і дія кофеїну поступово зменшується. Разом з тим при раптовому припиненні введення кофеїну аденозин займає всі доступні рецептори, що може призвести до посилення гальмування з явищами втоми, сонливості, депресії та ін
У медицині кофеїн (і кофеїн-бензоат натрію) застосовують при інфекційних та інших захворюваннях, що супроводжуються пригніченням функцій ЦНС та серцево-судинної системи, при отруєннях наркотиками та іншими отрутами, що пригнічують ЦНС, при спазмах судин головного мозку (при мігрені та ін), для підвищення психічної і фізичної працездатності, для усунення сонливості. Застосовують також кофеїн при енурезі у дітей.
Середня доза медичного кофеїну для дорослих 0,05 - 0,1 г на прийом 2 - 3 рази на день. Дітям старше 2 років призначають по 0,03 - 0,075 г на прийом залежно від віку (до 2 років не призначають). Вищі дози для дорослих внутрішньо: разова 0,3 г, добова 1 м.
Протипоказання
Кофеїн, як і інші стимулятори ЦНС, протипоказаний при підвищеній збудливості, безсонні, вираженої гіпертензії та атеросклерозі, при органічних захворюваннях серцево-судинної системи, у старечому віці, при глаукомі.
Кислота аскорбінова, її хімічна назва (R) -5 - [(S) -1,2-дігідроксіетіл] -3,4-дигідрокси-5Н-фуран-2-він.
Кристалічний порошок білого або майже білого кольору або безбарвні кристали, що змінюють колір під дією повітря і вологи. Легко розчинна у воді, розчинна в 96% спирті, практично не розчинна в ефірі. Плавиться при температурі близько 190 0 С з розкладом.
Для кількісного визначення аскорбінової кислоти використовують метод титрування. Розчин аскорбінової кислоти готують розчиняючи 1.0 г субстанції у воді, вільної від вуглецю діоксиду, і доводять об'єм розчину тим же розчинником (водою) до 20 мл. процес титрування проводять наступним чином: 0.150 г субстанції розчиняють в суміші 10 мл кислоти сірчаної розведеної і 80 мл води, вільної від вуглецю діоксиду. Додають 1 мл розчину крохмалю і титрують 0.05 М розчином йоду до отримання стійкого синьо-фіолетового фарбування. 1 мл 0.05 М розчину йоду відповідає 8.81 мг C 6 H 8 0 6.
Аскорбінову кислоту отримують за допомогою біосинтезу з глюкози або галактози. Схема синтезу наведена нижче.
Синтез виробляють в реакторах біологічного синтезу.
У медицині кофеїн (і кофеїн-бензоат натрію) застосовують при інфекційних та інших захворюваннях, що супроводжуються пригніченням функцій ЦНС та серцево-судинної системи, при отруєннях наркотиками та іншими отрутами, що пригнічують ЦНС, при спазмах судин головного мозку (при мігрені та ін), для підвищення психічної і фізичної працездатності, для усунення сонливості. Застосовують також кофеїн при енурезі у дітей.
Середня доза медичного кофеїну для дорослих 0,05 - 0,1 г на прийом 2 - 3 рази на день. Дітям старше 2 років призначають по 0,03 - 0,075 г на прийом залежно від віку (до 2 років не призначають). Вищі дози для дорослих внутрішньо: разова 0,3 г, добова 1 м.
Протипоказання
Кофеїн, як і інші стимулятори ЦНС, протипоказаний при підвищеній збудливості, безсонні, вираженої гіпертензії та атеросклерозі, при органічних захворюваннях серцево-судинної системи, у старечому віці, при глаукомі.
3.4. Отримання аскорбінової кислоти.
Хімічна формкда аскорбінговой кислоти C 6 H 8 0 6, її молярна маса 176.1 г / моль.Кристалічний порошок білого або майже білого кольору або безбарвні кристали, що змінюють колір під дією повітря і вологи. Легко розчинна у воді, розчинна в 96% спирті, практично не розчинна в ефірі. Плавиться при температурі близько 190 0 С з розкладом.
Для кількісного визначення аскорбінової кислоти використовують метод титрування. Розчин аскорбінової кислоти готують розчиняючи 1.0 г субстанції у воді, вільної від вуглецю діоксиду, і доводять об'єм розчину тим же розчинником (водою) до 20 мл. процес титрування проводять наступним чином: 0.150 г субстанції розчиняють в суміші 10 мл кислоти сірчаної розведеної і 80 мл води, вільної від вуглецю діоксиду. Додають 1 мл розчину крохмалю і титрують 0.05 М розчином йоду до отримання стійкого синьо-фіолетового фарбування. 1 мл 0.05 М розчину йоду відповідає 8.81 мг C 6 H 8 0 6.
Аскорбінову кислоту отримують за допомогою біосинтезу з глюкози або галактози. Схема синтезу наведена нижче.
Синтез виробляють в реакторах біологічного синтезу.
4. Виготовлення цитрамону
Цитрамон П виготовляють із суміші ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу, кофеїну, аскорбінової кислоти та медичних наповнювачів, таких як повідон, крохмаль медичний, глюкоза. Схема виготовлення препарату наведена на малюнку 2.Розглянемо основні етапи виробництва та апарати, які використовують при цьому.
Для подрібнення вихідних продуктів використовують роторну млин 1. Подрібнені продукти потрапляють в змішувач 2, де їх перемішують до отримання однорідної суміші. За допомогою вакуумних насосів 3 і 6 проводиться переміщення напівфабрикатів від одного апарату до іншого. Після змішувача отримана однорідна суміш потрапляє в гранулятор 4, в який потрапляє також вода, розчин желатину або 5% розчин крохмалю для зволоження суміші та отримання гранул. Отримані гранули сушаться в сушарці 5. Найбільш часто сушка гранул відбувається потоком сухого підігрітого повітря, гранули з допомогою вакуумного насоса або транспортера надходять в сушарку, де вони розсипаються тонким шаром по поверхні сит, знизу за допомогою компресора вдувається потік теплого повітря. Висушені гранули з допомогою транспортера або вакуумна насоса подаються в прес-автомат (7) для пресування у таблетки. Після прес-автомата готові таблетки надходять по транспортеру (8) в пакувальний автомат (9), який упаковує таблетки на паперову обгортку.
Така спрощена схема виготовлення цитрамон.
Далі ми більш детально розглянемо виготовлення таблеток цитрамон, розглянемо характеристики технологічного обладнання, яке використовується для цього, відзначимо деякі нюанси процесу виготовлення.
Першим етапом виготовлення таблеток даного препарату буде подрібнення речовин для виготовлення таблеток. Його виробляють на млинах, потім просівають отриманий порошок через сита певного діаметру для відділення грудок великої маси. Після підготовки складові таблеткові суміш лікарські та допоміжні речовини необхідно ретельно змішувати для рівномірного розподілу їх у загальній масі. Отримання однорідної за складом пігулки суміші є дуже важливою і досить складною технологічною операцією. У зв'язку з тим, що порошки володіють різними фізико-хімічними властивостями: дисперсністю, насипною щільністю, вологістю, плинністю та ін На цій стадії використовують змішувачі періодичної дії лопатевого типу, форма лопатей може бути різною, але частіше за все черв'ячна або зетобразной.
На підприємстві використовується змішувач універсальний, технічні параметри наведені нижче:
Обсяг бункера 10 літрів
Швидкість обертання S-образної лопаті 24 об / хв.
Габаритні розміри 800 мм Ч 350мм Ч 400 мм
Електромотор 0,55 кВт, 220 V
Вага 40 кг
Змішувач виготовлений з нержавіючої сталі. Через рухливий бункер проходить вал із закріпленими на ньому S-образними лопатями. Лопаті перемішують порошок найкращим чином уникаючи "мертвих зон". Після закінчення перемішування бункер нахиляється під кутом 120 градусів для вивантаження порошку. На сам бункер одягається кришка з нержавіючої сталі, яка запобігає утворенню пилу.
Наступним етапом одержання таблеток цитрами вона буде процес грануляції отриманої маси. Для грануляції використовують гранулятори. Для виробництва цитрамону використовується волога грануляція.
Вологе гранулювання складається з наступних операцій:
1) подрібнення речовин в тонкий порошок;
2) овлажненіе порошку розчином в'яжучих речовин;
3) протирання одержаної маси через сито;
4) висушування та обробки грануляту.
Подрібнення зазвичай проводять у кульових млинах, порошок просівають через сито № 38.
Для зв'язування при виробництві цитрамону використовують розчин желатину або 5% крохмальний клейстер. Зволоження проводять у змішувачі з S-образними лопатями, які обертаються з різною швидкістю: передня - зі швидкістю 17 - 24 об / хв, а задня - 8 - 11об/мін, лопаті можуть обертатися у зворотний бік. Для спорожнення змішувача корпус його перекидають і масу виштовхують за допомогою лопат.
Гранулювання виробляють шляхом протирання одержаної маси через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 і 50) Застосовують пробивні сита з нержавіючої сталі, латуні або бронзи. Протирання проводять за допомогою спеціальних протиральних машин - грануляторов. У вертикальний перфорований циліндр насипають грануліруемую масу і протирають через отвори з допомогою пружних лопатей.
Отримані гранули розсипають тонким шаром на піддонах і підсушують іноді на повітрі при кімнатній температурі, але частіше при температурі 30 - 40 єC в сушильних шафах або сушильних приміщеннях. Залишкова вологість у гранулах не повинна перевищувати 2%.
Після висушування гранулят не представляє собою рівномірної маси і часто має грудки з злиплих гранул. Тому гранулят повторно надходить у протирочную машину. Після цього від грануляту відсівають пил, що утворився.
Оскільки гранули, отримані після сухої грануляції, мають шорстку поверхню, що перешкоджає надалі їх висипання із завантажувальної воронки в процесі таблетування, а крім цього, гранули можуть прилипати до матриці і пуансонах таблет-преса, що викликає, крім порушення ваги, вади в таблетках , вдаються до операції «опудрювання» грануляту. Ця операція здійснюється вільним нанесенням тонко подрібнених речовин на поверхню гранул. Шляхом опудрювання в таблетмассу вводять ковзаючі і розпушують речовини.
У сучасному фармацевтичному виробництві таблетування здійснюється на спеціальних пресах - роторних машинах пігулок (РТМ). Пресування на машинах пігулок здійснюється прес - інструментом, що складається з матриці і двох пуансонів.
Технологічний цикл таблетування на РТМ складається з ряду послідовних операцій: дозування матеріалу, пресування (освіта таблетки), її виштовхування та скидання. Всі перераховані операції здійснюються автоматично одна за одною за допомогою відповідних виконавчих механізмів. Для видалення з поверхні таблеток, що виходять із преса, пилових фракцій застосовуються обеспилівателі. Таблетки проходять через обертовий перфорований барабан і очищаються від пилу, яка відсмоктується пилососом.
Для виготовлення таблеток на підприємстві використовується роторний таблет-прес серії ZP 35 A. Роторний таблет-прес серії ZP 35 A є пристроєм для безперервного пресування таблеток з гранульованого сировини, оснащена двома роторами. Роторний таблет-прес серії ZP 35 A відповідає стандартам GMP. Контроль за роботою зручний, завдяки раціональному розташуванню панелі управління. Використовуючи перетворювач частоти, можна регулювати швидкість обертання, забезпечуючи зручність роботи, стабільність обертання і повну безпеку. При неполадки спрацьовує захисний пристрій, у випадку збільшення тиску передбачена автоматична зупинка роботи. Контроль здійснюються за допомогою клавіатури і екрану. Обертові частини загерметизовані в станині преса в змащувальному ящику, повністю відокремлені від інших частин, що дозволяє уникнути взаємного забруднення та забезпечити відведення надлишкового тепла і підвищити зносостійкість деталей, що труться. Камера пресування обладнана спеціальним пилососом, що забезпечує чистоту.
Технічні характеристики рторний таблет-прес серії ZP 35 A:
Кількість прессовок: 35
Максимальна сила пресування: 60 кН
Максимальний діаметр пресованої таблетки:
Овальна форма: 13 мм 17 мм
Максимальна глибина заповнення: 16 мм
Максимальна товщина таблетки: 6 мм
Швидкість обертання обертає площині: 14-36 оборот / хв
Максимальна продуктивність: 150000 таблеток / год
Мотор: 4 кВт,
1440 оборот / хв,
380 В / 50 Гц
Розміри: 980х1240х1890 мм
Вага: 1850 кг
Готові таблетки по транспортеру підпадають в пакувальну машину, яка упаковує їх у папір. На підприємстві для упаковки використовують багатофункціональний автоматичний пакувальник таблеток АУТ-180. Установка для упаковки пігулок з двох рулонних стрічок. При роботі установки використовується безперервне запечатування таблеток. В установці застосований цифровий контроль температури нагріву і швидкості упаковки. Включено блок для друку терміну придатності і номера партії таблеток. Продуктивність установки близько 1400 упаковок по 10 таблеток на годину. Передбачена можливість варіювання кількості таблеток в упаковці.
Технічні параметри пакувальної машини такі:
Пакувальні матеріали: комбіновані фольга / фольга, лам.
папір / лам.бумага, фольга / пластик,
пластик / пластик
Ширина стрічки до: 190 мм
Товщина: 0.03 ~ 0.07 мм
Види упаковки: таблетки, капсули, драже
Продуктивність: 50,000 ~ 14,000 таблеток на годину
Габаритні розміри: 1200мм x850мм x1500мм
Вага установки: 270 кг.
На підприємстві для транспортування сухих сипучих речовин використовують вакуумні транспортери, з їх допомогою досягається висота транспортування до 35 метрів і по горизонтальний площині - 95 метрів.
Транспортуються матеріали: декстроза, ацетилсаліцилова кислота, порошок желатину, крохмаль, аскорбінова кислота, порошок какао.
Вакуумний наповнювач є вакуумним сповнюються апаратом, з використанням в якості джерела вакууму пневматичної вакуумного насоса. За допомогою вакууму наповнювачі можуть подаватися прямо з контейнера в міксер (змішувач), бункер, плоский прес, пакувальне пристрій, вібруючий сито.
Вакуумний наповнювач забезпечений автоматичним контролем рівня пропонованого матеріалу. Коли рівень матеріалу вище, ніж порція в бункері пристрою, який поставляє матеріал, вакуумний наповнювач припиняє наповнення, але коли рівень матеріалу нижче, вакуумний наповнювач починає працювати автоматично.
Використана література
1. Яхонтов Л. М., Глушков Р. Г. Синтетичні лікарські засоби. Під редакцією д. ф. н. Натрадзе А. Г. Москва.: Медицина, 1983, 272 с.
2. Трінус Ф. Т. Фармако-терапевтичний довідник. К.: Здоров'я, 1988. 640 з.
3. Дайсон Г. Мей П. Хімія синтетичних лікарських речовин. Пер. з англ. Москва, Мир, 1963, 289 с.
4. Халецький О. М. Фармацевтична хімія. Ленінград, Медицина, 1968, 707 с.
5. Гітіс С. С., Око А. І., Іванов О. В. Практикум з органічної хімії. Органічний синтез. М.: Вища школа. 1991, 312 с.
6. Мелентьєва О. Г., Антонова Л. А. Фармацевтична хімія. М.: Медицина, 1985, 470 с.
7. www.ubf.ru (матеріали офіційного сайту ЗАТ «Уралбіофарм»).
1. Яхонтов Л. М., Глушков Р. Г. Синтетичні лікарські засоби. Під редакцією д. ф. н. Натрадзе А. Г. Москва.: Медицина, 1983, 272 с.
2. Трінус Ф. Т. Фармако-терапевтичний довідник. К.: Здоров'я, 1988. 640 з.
3. Дайсон Г. Мей П. Хімія синтетичних лікарських речовин. Пер. з англ. Москва, Мир, 1963, 289 с.
4. Халецький О. М. Фармацевтична хімія. Ленінград, Медицина, 1968, 707 с.
5. Гітіс С. С., Око А. І., Іванов О. В. Практикум з органічної хімії. Органічний синтез. М.: Вища школа. 1991, 312 с.
6. Мелентьєва О. Г., Антонова Л. А. Фармацевтична хімія. М.: Медицина, 1985, 470 с.
7. www.ubf.ru (матеріали офіційного сайту ЗАТ «Уралбіофарм»).