Фадєєв В.В., Кафедра ендокринології ММА ім. І.М. Сєченова
Про актуальність проблеми гіпотиреозу в клінічній практиці лікарів абсолютно будь-яких спеціальностей говорити не доводиться. Гіпотиреоз є одним з найбільш частих захворювань ендокринної системи. За даними деяких епідеміологічних досліджень в окремих групах населення поширеність субклінічного гіпотиреозу досягає 10 - 12% [16]. В останнє десятиліття з'явилася велика кількість робіт, присвячених проблемі гіпотиреозу, які змінили наші погляди на всю патологію ЩЗ. У першу чергу, це пов'язано з впровадженням в клінічну практику сучасних препаратів тиреоїдних гормонів. Дійсно, на тлі відносно мало обтяжливого прийому цих препаратів, гіпотиреоз стає для пацієнта, по суті, не хворобою, а способом життя, який практично не має на увазі особливих обмежень. Так, гіпотиреоз, за сучасними уявленнями, перестав розглядатися як ускладнення оперативного лікування хвороби Грейвса і терапії 131I, фактично ставши їхньою метою. Поряд з цим, гіпотиреоз залишається єдиним незаперечним і життєво необхідним показанням для призначення препаратів тиреоїдних гормонів. При відсутності гіпотиреозу призначення цих препаратів або має альтернативу, або визнається не всіма дослідниками в якості лікування вибору.
Діагностика та скринінг гіпотиреозу
Діагностика гіпотиреозу, то є доказ факту зниження функції ЩЗ, проста, дуже конкретна і доступна. Вона має на меті визначення рівня ТТГ і Т4, при цьому виявлення ізольованого підвищення ТТГ свідчить про субклінічному гіпотиреозі, а одночасне підвищення рівня ТТГ і зниження рівня Т4 - про явне або маніфестному гіпотиреозі. Значно більшу проблему являє собою визначення показань для проведення цього дослідження, оскільки добре відомо, що клінічна картина гіпотиреозу вкрай неспецифічна: навіть "явні симптоми" можуть не знайти підтвердження при гормональному дослідженні, поряд з цим, явний гіпотиреоз, що супроводжується значним підвищенням рівня ТТГ, іноді протікає безсимптомно. Якщо говорити про субклінічному гіпотиреозі, то він, у переважній більшості випадків, взагалі не має проявів, які б дозволили її запідозрити. Зіставивши ці факти з тим, що за даними багатьох проспеківних досліджень навіть субклінічний гіпотиреоз може мати досить серйозні наслідки [огляд літератури 1], виникне закономірне питання про доцільність широкого використання гормонального дослідження у осіб, які не пред'являють ніяких скарг, то є про скринінгу гіпотиреозу у дорослих . Цю концепцію підтримують отримали великий резонанс рекомендації Американської тіреоідологіческой асоціації 2000 року. Остання рекомендує скринінгове дослідження рівня ТТГ у всіх дорослих у віці старше 35 років з інтервалом у 5 років [10]. Якщо звернутися до тексту цих рекомендацій, то необхідність скринінгу обгрунтовується тим, що він відповідає загальним критеріям, які обгрунтовують доцільність популяційного скринінгу:
Поширеність різних порушень функції ШЖ значна.
Явний гіпотиреоз та тиреотоксикоз мають добре відомі несприятливі наслідки для здоров'я. Поряд з цим субклінічний гіпотиреоз має тенденцію прогресувати до манифестного, особливо у осіб з циркулюючими антитілами до ЩЗ. Крім того, субклінічний гіпотиреоз може бути асоційований з оборотною на тлі замісної терапії гіперхолестеринемією, особливо в тих випадках, коли рівень ТТГ перевищує 10 мМО / л; у частини пацієнтів субклінічний гіпотиреоз супроводжується рядом оборотних симптомів, у тому числі когнітивними порушеннями. Субклінічний тиреотоксикоз у літніх осіб супроводжується підвищеним ризиком мерехтіння передсердь і зниження мінеральної щільності кісткової тканини, особливо якщо мова йде про жінок постменопаузального віку.
Визначення рівня ТТГ є точним, широко доступним, надійним і відносно недорогим тестом для діагностики будь-яких варіантів порушення функції ЩЗ.
Є ефективні методи лікування як гіпотиреозу, так і тиреотоксикозу.
У дослідженні Danese MD et al [7] вивчалася економічна ефективність скринінгу гіпотиреозу у дорослих з урахуванням вартості скрініга та економічної вигоди від раннього призначення L-T4. Досліджувався показник вартості QALY - рік збереженого життя, зважений за якістю (Quality Adjusted Life Years - роки життя зі збереженим якістю). При цьому з'ясувалося, що співвідношення витрати - ефективність скринінгового визначення рівня ТТГ у всіх людей старше 35 років склали $ 9,223 за QALY для жінок і $ 22,595 для чоловіків. Цей показник виявився найбільш оптимальним для жінок похилого віку (<$ 5000 за QALY). Зазначене співвідношення витрат і ефективності значно не відрізняється від стандартних, прийнятих в клінічній медицині скринінгових процедур.
Таким чином, групою населення, у відношенні якої найчастіше обговорюється доцільність скрініга гіпотиреозу є жінки у віці старше 35 - 50 років. Обстеження чоловіків будь-якої вікової групи обговорюється рідко і при цьому завжди обмовляється його менша ефективність. Підкреслимо, що в даному випадку ми маємо на увазі скринінгове обстеження без будь-яких клінічних показань і факторів ризику гіпотиреозу - в останньому випадку доцільність визначення рівня ТТГ очевидна.
Слід зауважити, що на сьогоднішній день, тобто в ситуації, коли скринінг на гіпотиреоз у дорослих ще не набув поширення, визначення рівня ТТГ є найбільш часто проводяться гормональним дослідженням. Так, за даними ринку тест-систем для визначення рівня ТТГ у Великобританії з населення 59 млн. чоловік, щорічно виробляється близько 9 - 10 млн. визначень рівня цього гормону [11]. Що стоїть дещо окремо проблема скринінгу на порушення функції ЩЗ у вагітних жінок обговорювалася в наших минулих публікаціях [2].
Замісна терапія
Гіпотиреоз з'явився першим ендокринним захворюванням, при якому стала використовуватися замісна терапія. До середини ХХ століття лікування гіпотиреозу увазі призначення пацієнтам екстрактів ЩЗ тварин. Ці препарати, в яких практично неможливо було точно дозувати вміст тиреоїдних гормонів, не могли в достатній мірі забезпечувати стійкий еутиреоз, а саме їх призначення супроводжувалося суттєвими труднощами. Тут хотілося б зробити акцент на одному важливому положенні, яке, на наш погляд, продовжує визначати підходи до патології ЩЗ в нашій країні. Справа в тому, що більша частина представлень, які зараз багатьма розглядаються як традиційні, формувалися в період, коли ще не було сучасних препаратів левотироксину (L-T4). У зв'язку з цим, у відношенні будь-якого захворювання ЩЗ, навіть такого важкого як рак, існував і, на жаль, продовжує існувати постулат (часто підсвідомий) про те, що гіпотиреоз - є важким, якщо не сказати фатальним ускладненням цих захворювань (наприклад, аутоімунного тиреоїдиту ) або методів їх лікування (хвороби Грейвса, раку, багатовузлового зобу). Безумовно, такий підхід був цілком виправданий у ситуації, коли в розпорядженні ендокринологів був один тільки екстракт ЩЗ тварин. Поява точно дозованих синтетичних препаратів тиреоїдних гормонів докорінно змінило уявлення про лікування захворювань ЩЗ. Тим не менш, до теперішнього часу доводиться стикатися з підходами, при яких самі по собі лікувальні втручання, спрямовані, на думку їх розробників, на запобігання гіпотиреозу (імуносупресори, глюкокортикоїди і плазмаферез при АІТ) або на збереження еутиреозу (органозберігаючі операції при раку, « економні »резекції ЩЗ при хворобі Грейвса), виявляються в сотні разів небезпечніше (рецидив тиреотоксикозу, метастазування раку і т.д.), ніж гіпотиреоз, який, на тлі прийому сучасних препаратів L-Т4, стає для пацієнта, як вказувалося, не захворюванням , а способом життя. Сучасні точно дозовані синтетичні препарати L-Т4 за структурою не відрізняються від Т4 людини і дозволяють легко і ефективно підтримувати стійкий еутиреоз на тлі їх прийому всього один раз на день. У ряді інших ендокринних захворювань, що вимагають хронічної замісної терапії (цукровий діабет 1 типу, надниркова недостатність, дефіцит гормону росту, гіпопаратиреоз і ін), терапія L-Т4 при гіпотиреозі справедливо вважається «золотим стандартом». Для цього є кілька причин:
Простота діагностики гіпотиреозу (у більшості випадків, достатньо одного лише визначення рівня ТТГ);
Єдиною життєво важливої функцією ЩЗ є продукція тиреоїдних гормонів;
Добовий ритм секреції у тиреоїдних гормонів практично відсутня (варіація від дня до дня менше 15%), у зв'язку з чим, щоденний прийом L-Т4 в одній і тій же легко моделює їх ендогенну продукцію;
Стабільність потреби організму в тиреоїдних гормонах (рідкісними ситуаціями, в яких потрібна зміна підібраної дози L-Т4, є виражена динаміка маси тіла, вагітність і паралельне використання деяких лікарських препаратів);
Висока біодоступність L-Т4 при пероральному прийомі;
Тривалий період напіввиведення L-Т4 в плазмі (близько 7 діб);
Наявність точного критерію (рівень ТТГ), який в повній мірі відображає якість компенсації гіпотиреозу протягом тривалого терміну (близько 2 - 3 місяців);
Відносна дешевизна препаратів L-Т4;
Якість життя пацієнтів з гіпотиреозом, постійно отримують замісну терапію L-Т4, практично не значно відрізняється про такого для осіб без гіпотиреозу.
Останнє положення отримало підтвердження як багаторічної клінічною практикою, так і тривалими проспективних дослідженнями. Так у популяційне дослідження Peterson K., et al [14], яке тривало протягом 12 років (з 1968-69 по 1980-81 роки) були включені 1462 жінки середнього віку, серед яких 29 протягом 1-28 років отримували замісну терапію L-Т4 з приводу гіпотиреозу. У дослідженні за допомогою анкетування оцінювалися ризик розвитку інфаркту міокарда, цукрового діабету, інсульту, раку і смерті від будь-якої причини, а також якість життя. У результаті було показано, що тривалість і якість життя, а також ризик розвитку основних захворювань, що визначають ці показники, не відрізнялися у жінок з гіпотиреозом, які отримували терапію L-Т4 і в контрольній групі (n = 968).
Ці дані багато в чому і визначають розвиток сучасної тиреоїдологія і через їх призму необхідно дивитися на багато захворювань ЩЗ. Так, якщо гіпотиреоз у 40 - 70-і роки розглядалося як одне з ускладнень лікування хвороби Грейвса (операції або 131I), в даний час, більшість дослідників вважають його метою лікування, оскільки ризик, який несе з собою рецидив тиреотоксикозу (а тим більше, повторне оперативне втручання), непорівнянний з тим дискомфортом, який обумовлений необхідністю щоденного прийому L-T4. Саме ці дані дозволили впровадити в клінічну практику в усьому світі алгоритм лікування високодиференційовані раку ЩЗ, що припускає повне видалення з організму тиреоїдної тканини (видалення всієї залози і аблатівная терапія I-131).
Важливі дані, що відкривають великі перспективи для подальших досліджень, були отримані у великому дослідженні, виконаному P. Saravanan et al (2002) у Великобританії [15]. У нього був включений 961 пацієнт, які на протязі як мінімум 4 місяців отримував терапію L-T4. За допомогою комп'ютерної програми з популяції, яка мешкає в цьому ж регіоні (63000 чоловік; L-T4 отримували 1,5%), в контрольну групу по парному принципом були відібрані особи аналогічні за статтю та віком. Всім 1922 включеним у дослідження були відправлені невеликі, надруковані на декількох сторінках, запитальники, що представляють собою укорочену форму «Анкети загального стану здоров'я» (General Health Questionnaire - GHQ-12), яка спрямована на виявлення мінімальний психічних розладів, а також складається з 12 питань спеціальну «Тіреоідологіческую анкету» (Thyroid symptom questionnaire - TSQ). Дані про останньому рівні ТТГ у пацієнтів були отримані з лабораторій, в яких вони зазвичай здавали кров. У результаті виявилося, що за 36-бальною шкалою GHQ середній бал у пацієнтів, які отримують L-T4, склав 12,1, в групі пацієнтів з компенсованим гіпотиреозом - теж 12,1, тоді як в контрольній групі - 11,4 (p = 0,03 і 0,01 у порівнянні з контрольною відповідно), що свідчить про гірші результати тестування у пацієнтів, які отримують L-T4. Аналогічним чином, за даними тестування TSQ у пацієнтів, які отримують L-T4, були виявлені гірші показники (12,6; 12,8 і 11,5 балів відповідно; p <0,001). Автори роблять висновок про те, що у пацієнтів, які отримують замісну терапію L-T4, навіть у ситуації, коли при цьому досягається компенсація гіпотиреозу, показники загального самопочуття трохи нижче, ніж у контрольній групі пацієнтів без гіпотиреозу. Розбираючи це дослідження можна навести кілька пояснення отриманим результатам. По-перше, до групи пацієнтів, які отримують терапію L-T4, могли потрапити пацієнти без гіпотиреозу, оскільки автори не наводять у статті інформації про те, що факт постановки діагнозу в кожному окремому випадку верифікувати. У осіб ж без гіпотиреозу сам факт прийому L-T4 може знижувати якість життя і це не буде пов'язано зі зниженням функції ЩЗ. З іншого боку, з огляду на високу поширеність гіпотиреозу, в контрольну групу, про визначення рівня ТТГ в якій не вказується, могло потрапити деяке число осіб з гіпотиреозом. Крім того, слід зазначити, що заповнені анкети надіслали лише 62% пацієнта, який отримує L-T4. У зв'язку з цим, можна припустити, що більш охоче це робили пацієнти, незадоволені своїм станом і фактом прийому L-T4. Далі, в 10,6% випадків мова йшла про гіпотиреозі, розвиненому після операції, у 17,7% - після терапії I131, а в 0,1% випадків - після використання обох цих методів лікування. Тобто у частини пацієнтів гіпотиреоз розвинувся після перенесеного тиреотоксикозу, який сам по собі міг призвести до суттєвих порушень. Тим не менш, дослідження R. Saravan et al (2002) представляє безперечний інтерес, оскільки, ймовірно, свідчить про те, що замісна терапія гіпотиреозу ще не досягла ідеалу, хоча якість життя пацієнтів відрізняється від людей без гіпотиреозу лише небагатьом. У зв'язку з цим подальші дослідження цієї проблеми дуже актуальні. На наш погляд, суттєвий внесок у проблему зниження якості життя пацієнтів з гіпотиреозом, навіть тих, які цілком адекватно компенсовані, вносять соціальні чинники, в першу чергу загальний рівень медичної допомоги, який може «знизити якість життя» і у здорової людини і культурний рівень готельних пацієнтів, який має суттєвий вплив на ставлення людини до своєї хвороби. Крім того, судячи з усього, досить складно відрізнити, що саме у пацієнта знижує якість життя - недосконалість замісної терапії чи усвідомлення самого факту необхідності постійного прийому гормонального препарату.
У контексті обговорення, хотілося б навести дані про те, наскільки реально виконуються пацієнтами з гіпотиреозом рекомендації з прийому L-T4. У популяційному дослідженні Parle JV, et al [13] вивчалася база даних пацієнтів однієї з областей у Великобританії. Серед 18944 зареєстрованих пацієнтів 146 (0,8%) отримували L-T4, з них 134 з приводу первинного гіпотиреозу. З останньої групи вдалося викликати 97 пацієнтів і оцінити у них рівень ТТГ. У результаті виявилося, що відрізняються від норми показники мали 48% хворих (!!!), при цьому у 27% рівень ТТГ був підвищений, а у 21% знижений. Повною мірою перевалювати провину на низьку комплаентность пацієнтів тут не доводиться, оскільки було показано, що рівень ТТГ прямо залежав від тієї дози L-T4, яку призначив пацієнту лікар. Так, рівень ТТГ був вище норми у 47% пацієнтів, яким призначалося менше 100 мкг L-T4 в день, а нижче норми у 24% пацієнтів. За даними вже цитованого Колорадського дослідження серед 1525 пацієнтів, які отримують L-T4, у 17,6% мав місце субклінічний гіпотиреоз, у 0,7%, незважаючи на прийом L-T4 - явний гіпотиреоз [6].
Більш за все не хотілося б, щоб ці дані були витлумачені невірно. Автор цієї статті є прихильниками того, що гіпотиреоз при багатьох захворюваннях ЩЗ, на сьогоднішній день, на жаль, - найбільш оптимальний результат або навіть мету лікування. Можна бути впевненим, що якщо в дослідженні, подібному R. Saravan et al (2002), порівняти якість життя пацієнтів, яким з приводу раку ЩЗ зроблена органозберігаюча операція, і які, перебуваючи в стані хронічної канцерофобія, чекають чергового щорічного дослідження тиреоїдного залишку, в останніх це якість буде значно гірше, ніж навіть при погано компенсованому гіпотиреозі. Сюди ж можна віднести пацієнтів з рецидивом хворобою Грейвса після часткової резекції ЩЗ, а також пацієнтів, яким після аналогічної операції з приводу багатовузлового зобу, пропонується по кілька разів на рік проводити УЗД ЩЗ та гормональні дослідження, беручи, на цей раз, для профілактики рецидиву, все той же L-T4.
Принципи замісної терапії гіпотиреозу добре відомі й докладно обговорюються в багатьох посібниках [3]. Досить ємко їх підсумовує міжнародне керівництво з лабораторної діагностики захворювань ЩЗ [9]:
Для замісної терапії гіпотиреозу кращі препарати L-T4.
Еутиреоз у дорослих зазвичай досягається призначенням L-T4 в дозі 1,6 мкг / кг маси тіла на день. Потреба в L-T4 у дітей значно вищою і може досягати 4 мкг / кг на день. Початкова доза препарату та час досягнення повної замісної дози визначається індивідуально, в залежності від віку, ваги тіла та наявності супутньої патології серця.
Потреба в L-T4 з віком знижується. Деякі люди похилого віку можуть отримувати менше 1 мкг / кг L-T4 на день.
Потреба в L-T4 збільшується під час вагітності. Оцінка функції ЩЗ у вагітних жінок, що передбачає дослідження рівня ТТГ і вільного Т4, доцільна в кожному триместрі вагітності. Доза L-T4 повинна забезпечувати підтримку нормального рівня ТТГ і вільного Т4.
У жінок з гіпотиреозом в постменопаузі, яким призначається замісна терапія естрогенами, для підтримки нормального рівня ТТГ може знадобитися збільшення дози L-T4.
Метою замісної терапії первинного гіпотиреозу є підтримання рівня ТТГ в межах 0,5 - 1,5 мМО / л. За не цілком зрозумілих причин, пацієнти з хворобою Грейвса (токсичним зобом) в анамнезі, відчувають себе краще при призначенні їм кілька великих доз L-T4, на тлі яких рівень ТТГ виявляється в інтервалі 0,1 - 0,5 мМО / л.
Метою замісної терапії вторинного гіпотиреозу є підтримання рівня Т4 крові на рівні, відповідному верхньої третини нормальних значень для цього показника.
Рівень ТТГ повільно змінюється після зміни дози L-T4 або призначення іншого його препарату, його досліджують не раніше, ніж через 6 - 8 тижнів після цього.
Типовим варіантом поступового досягнення повної замісної дози L-T4 є її збільшення на 25 мкг кожні 6 - 8 тижнів; адекватній дозі відповідає стійке підтримання рівня ТТГ в інтервалі 0,5 - 1,5 мМО / л.
Пацієнтам, які отримують підібрану дозу L-T4, рекомендується щорічно дослідити рівень ТТГ. На рівні ТТГ не позначається час забору крові та інтервал після прийому L-T4. Якщо для оцінки адекватності терапії крім цього використовується визначення рівня вільного Т4, вранці перед забором крові препарат приймати не слід, оскільки протягом приблизно 9 годин після прийому L-T4 рівень Т4 крові виявляється значимо підвищеним (на 15 - 20%).
В ідеалі L-T4 повинен прийматися натщесерце, в один і той же час доби і, як мінімум, з інтервалом в 4 години до або після прийому інших препаратів або вітамінів.
Прийом таких препаратів і з'єднань, як холестирамін, заліза сульфат, соєві білки, сукральфат і антациди, що містять гідроокис алюмінію, які знижують абсорбцію L-T4, може вимагати збільшення його дози.
Збільшення дози L-T4 може знадобитися при прийомі пацієнтів ріфампіна і антиконвульсантів, які змінюють метаболізм гормону.
Повертаючись до обговорення комплаєнтності пацієнтів, добре відомо, що значно гірше виконуються рекомендації по прийому відразу декількох препаратів, або при необхідності складного дроблення таблеток. Наприклад, при обмеженій кількості дозувань L-T4 призначення пацієнту індивідуальної дози в 75 і 125 мкг наштовхується на істотне незручність. У США та багатьох країнах Європи на ринку є до 12 дозувань L-T4. Що з'явилися останнім часом у продажу препарати «Еутироксу» у дозуванні 25, 50, 75, 100, 125 і 150 мкг істотно полегшують проведення замісної терапії гіпотиреозу.
Оцінка адекватності замісної терапії
Метою лікування гіпотиреозу є стійке підтримання в організмі рівня тиреоїдних гормонів на рівні, який задовольняє фізіологічним потребам. На сьогоднішній день, єдиними клітинами, реакція яких на рівень тиреоїдних гормонів в організмі може бути виміряна кількісно (тобто об'єктивно) є тіротропоціти аденогіпофіза. Слід звернути увагу на те, що наведені вище рекомендації пропонують при первинному гіпотиреозі призначення такої дози L-Т4, яка буде підтримувати рівень ТТГ не тільки в нормі (зазвичай 0,4 - 4 мМО / л), але навіть у межах 0,5 - 1,5 мМО / л. Обговорення цього питання закономірно випливає з щоденної клінічної практики. Цілком очевидно, що в одного й того ж пацієнта рівень ТТГ може зберігатися в межах норми при призначенні йому різних доз L-Т4. Яку дозу L-Т4 віддати перевагу, якщо рівень ТТГ залишається нормальним як при призначенні 100 мкг, так і при призначенні 125 мкг на день? На 25 мкг більше чи менше? У зв'язку з цим, рекомендація про доцільність підтримки рівня ТТГ у більш вузькому діапазоні, зокрема на більш низькому рівні, як не можна до речі. Ця рекомендація базується на тому факті, що у переважної більшості людей рівень ТТГ в нормі як раз і становить 0,5 - 1,5 мМО / л. Як було показано в Вікгемском дослідженні, результати якого неодноразово цитувалися в цій книзі, рівень ТТГ більше 2 мМО / л асоційований з підвищеним ризиком розвитку гіпотиреозу у носіїв антитіл до ЩЗ [17]. Цікаві недавно опубліковані результати великого популяційного дослідження NHANES-III [8]. До нього увійшли 17353 жителя США у віці старше 12 років. Після виключення всіх осіб з тиреоїдною патологією (зоб, гіпотиреоз, тиреотоксикоз та ін), які приймають препарати, що впливають на функцію ЩЗ, андрогенів та естрогенів, а також вагітних жінок був сформована референтна популяція, що складається з 13344 чоловік. У цій популяції середній рівень ТТГ склав 1,5 мМО / л (95% довірчий інтервал 1,46 - 1,54 мМО / л). Таким чином, в нормі (США - регіон з нормальним йодним забезпеченням) істинний середній рівень ТТГ з 95% ймовірністю лежить у вузькому інтервалі між 1,46 і 1,54 мМО / л. Черговим кроком у таких міркуваннях є пропозиція про звуження нормативів рівня ТТГ. Зауважимо, що така концепція не є загальноприйнятою.
Комбінована терапія препаратами l-Т4 і l-т3
Останнім часом знову зріс інтерес до використання при гіпотиреозі комбінованої терапії препаратів L-Т4 і L-Т3, передумовою чого з'явилися деякі клінічні та експериментальні дослідження. Досить скромна робота, присвячена цій проблемі, яка, тим не менш, справила значний резонанс, була виконана в 1999 році Buneviіius R. і співавторами [5]. У ній вивчався вплив монотерапії L-T4 і комбінованої терапії L-T4 + L-T3 на ліпідний спектр і психоемоційний статус у 33 хворих з первинним гіпотиреозом. Хворі були рандомізовані на 2 групи: пацієнти 1 групи отримували протягом 5 тижнів L-Т4, а далі протягом 5 тижнів комбінацію L-Т3 і L-Т4 (при зміні виду терапії на комбіновану, дозу L-Т4 зменшували на 50 мкг і додавали 12,5 мкг L-Т3), у 2 групі пацієнти спочатку брали L-T4 + L-T3, а згодом - тільки L-Т4. При оцінці когнітивних функцій і настрої, з проведених 17 тестів, у 6 результати були кращими або ближче до норми на фоні комбінованої терапії. Також при проведенні 15 візуальних тестів з оцінки настрою і психологічних показників, результати 10 тестів були краще при лікуванні комбінацією препаратів L-T4 + L-T3. Показники ліпідного профілю та результати нейрофізіологічних тестів були подібні при обох видах лікування. За результатами проведеного дослідження автори зробили висновок про те, що при призначенні комбінованої терапії L-T4 + L-T3 якість життя хворих краще, ніж при монотерапії L-Т4. Ця робота справила резонанс у зв'язку з тим, що стала першим сучасним контрольованим дослідження з цього питання. На сьогоднішній день робити якісь висновки про переваги і недоліки комбінованої терапії ще рано. Надалі, напевно, вдасться виділити групу осіб, яким буде показана замісна терапія L-T4 + L-T3. Очевидно, мова не буде йти про літніх пацієнтів з вперше діагностованому гіпотиреозом, для яких особливості фармакокінетики L-Т3 не безпечні.
Ятрогенний гіпотиреоз
Серед всіх випадків первинного гіпотиреозу не менше третини припадає на ятрогенний, який розвинувся після хірургічних операцій на ЩЗ або після терапії радіоактивним I131 [16]. У цій статті хотілося б зупинитися на найбільш актуальній проблемі - післяопераційному гіпотиреозі в результаті операцій з приводу хвороби Грейвса.
У численних дослідженнях, які вивчали віддалений катамнез пацієнтів, прооперованих на ЩЗ, було цілком закономірно показано, що ймовірність розвитку післяопераційного гіпотиреозу залежить від обсягу оперативного втручання. Якщо в цілому говорити про світові тенденції лікування токсичного зоба, як хвороби Грейвса, так і багатовузлового токсичного, то хірургічне лікування з приводу цих захворювань робляться все рідше, за винятком країн, в яких традиційно домінує цей метод лікування, в тому числі нашої. Основним же методом лікування токсичного зоба протягом останніх декількох десятиліть стала терапія I131. Цікаво відзначити, що лейтмотив пленарного доповіді, присвяченого хірургії хвороби Грейвса, яких робився на черговому з'їзді Європейської Тіреоідологіческой Асоціації в Гетеборзі (Швеція) в кінці 2002 року, звучало приблизно так: «Не слід забувати ще й про такий метод лікування хвороби Грейвса, як про хірургічному видаленні ЩЗ, використання якого, в окремих випадках, може бути виправдане ». Не менш цікава фраза зі статті Palit TK et al (2000) в Journal of Surgical Research, яка присвячена мета-аналізу робіт, що вивчають віддалені результати лікування хвороби Грейвса, звучить так: «Роботи останніх років, що вивчають хірургічне лікування хвороби Грейвса, навряд чи відображають справжній стан справ, оскільки в силу рідкості вживаються операцій, вони включають занадто маленькі вибірки ».
Перш за все, потрібно сказати про те, що хвороба Грейвса (дифузний токсичний зоб) - це системне аутоімунне захворювання, що розвивається внаслідок вироблення антитіл до рецептора тиреотропного гормону (АТ-рТТГ). Слід підкреслити, що при хворобі Грейвса ЩЗ є «мішенню» (однієї з «мішеней») для антитіл, які виробляються імунною системою. У зв'язку з цим, ні оперативне лікування, ні терапія радіоактивним йодом не є етіотропним, тобто, спрямованим на першопричину захворювання, а має на увазі лише видалення з організму гіперфункціонірующей ЩЗ, яка практично не впливає на перебіг аутоімунного процесу. До того, як було з'ясовано патогенез хвороби Грейвса ідеологія хірургічного лікування цього захворювання виглядала наступним чином: у пацієнта з тиреотоксикозом найчастіше виявлялося збільшення розміру ЩЗ і для того, щоб нормалізувати рівень тиреоїдних гормонів потрібно видалити частину органу. Найбільш поширеною операцією була і залишається до цих пір - субтотальна резекція ЩЗ. У подальшому стало очевидно, що хвороби Грейвса - це системне аутоімунне захворювання і залишення при субтотальної резекції частини ЩЗ, це залишення в організмі мішені для стимулюючих антитіл, що призводить до рецидиву тиреотоксикозу. Оскільки видалення частини залози практично не робить впливу на перебіг аутоімунного процесу, прогнозованих результатів у оперативного лікування хвороби Грейвса може бути тільки два:
При збереженні великого тиреоїдного залишку у пацієнта, внаслідок впливу на нього стимулюючих антитіл, розвивається рецидив тиреотоксикозу; в даному випадку традиційно використовується термін рецидив, хоча, по суті справи, мова йде про продовження захворювання;
При видаленні всієї ЩЗ або більшої її частини у пацієнта розвивається гіпотиреоз, оскільки з організму видаляється мішень для антитіл.
У ряді випадків після часткового видалення ЩЗ за не цілком зрозумілих причин, у пацієнта розвивається ремісія захворювання (зберігається еутиреоз). Причини цього не цілком зрозумілі, оскільки при хворобі Грейвса, як і при будь-якому іншому аутоімунному захворюванні, ремісія може бути лише імунологічної, а імунологічний механізм цієї ремісії після видалення частини ЩЗ дійсно не цілком зрозумілий. Такий результат оперативного лікування, поряд з тим, що буває відносно рідко, неможливо прогнозувати в окремих пацієнтів. Таким чином, єдиним одночасно сприятливим і прогнозованим результатом і метою оперативного лікування хвороби Грейвса є видалення всієї ЩЗ, що гарантує неможливість збереження (рецидиву) тиреотоксикозу. Такий підхід до лікування хвороби Грейвса став принципово можливий після того, як в клінічну практику були впроваджені сучасні препарати L-T4 і були розроблені принципи лікування гіпотиреозу, які докладно описані вище. За даними літератури останніх років, у більшості закордонних клінік операцією вибору при хворобі Грейвса («золотим стандартом») стала тиреоїдектомія або гранично субтотальна резекція ЩЗ. Якщо ці операції проводяться в спеціалізованих установах, ризик відомих ускладнень (пошкодження поворотного гортанного нерва, гіпопаратиреоз) не багатьом перевищує такий при субтотальної резекції. Так, Barakate MS, et al [4] провели ретроспективне дослідження, в яке були включені 1246 пацієнтів з хворобою Грейвса, прооперованих в інтервалі між 1957 і 2000 роком. За цей період у 1246 хворих була проведена субтотальна резекція ЩЗ, а в 119 - тіреоідетомія. При аналізі віддалених наслідків хірургічного лікування частка стійких ускладнень, а також частота розвитку транзиторної гіпокальціємії між двома групами не відрізнялася. Стійкий гіпопаратиреоз розвинувся в одного пацієнта після тиреоїдектомії (0,8%) і в одного після резекції ЩЗ (0,1%). Стійкий парез зворотного гортанного нерва розвинувся в одного пацієнта після тотальної тиреоїдектомії (0,8%) та у 5 пацієнтів після субтотальної резекції (0,4%). Автори роблять висновок про те, що субтотальна резекція ЩЗ з приводу хвороби Грейвса має непередбачуваний результат (часто рецидив тиреотоксикозу, часто післяопераційний гіпотиреоз, дуже рідко збереження стійкого еутиреозу) і однаковий ризик післяопераційних ускладнень з тиреоїдектомії, у зв'язку з чим, на сьогоднішній день, проведення субтотальних резекцій ЩЗ з приводу хвороби Грейвса логічно (виходячи з патогенезу захворювання) і практично не обгрунтовано.
Слід звернути увагу на те, що в багатьох роботах, виконаних хірургами і аналізують віддалені результати хірургічного лікування хвороби Грейвса, дуже часто кількість включених до них пацієнтів значно менше кількості пацієнтів, яким було зроблено оперативне лікування, тобто катамнез аналізується тільки у хворих, яких вдалося повторно викликати. Цілком очевидно, що пацієнти з рецидивом тиреотоксикозу (так само як і з гіпотиреозом, якого хірурги часто обіцяють не допустити, а потім ендокринологи погано компенсують) менш охоче приходять на повторне дослідження до того лікаря, лікування якого виявилося «не ефективним». Крім того, аналізовані вибірки дуже часто виявляються вкрай гетерогенні: у багатьох роботах об'єднуються всі випадки токсичного зоба, як хвороба Грейвса, так і многоузловой токсичний зоб (функціональна автономія ЩЗ) при якому потенційно можна чекати більшої ймовірності збереження стійкого еутиреозу після субтотальної резекції ЩЗ. Як правило, об'єднуються пацієнти з різною тривалістю катамнеза, хоча при короткому катамнезі частка пацієнтів з гіпотиреозом і з рецидивом тиреотоксикозу буде менше. Поряд з цим, в окремих роботах враховуються тільки випадки манифестного гіпотиреозу і тиреотоксикозу, тоді як в інших в розрахунок йдуть і субклінічні порушення функції ЩЗ.
Поряд зі сказаним вище у тиреоїдектомії (гранично субтотальної резекції) як методу лікування хвороби Грейвса є ще один важливий, якщо не сказати найважливіший, плюс. Спостереження пацієнта після видалення всієї ЩЗ, у якого на 100% виключена можливість рецидиву тиреотоксикозу, значно простіше. За умови достатньої комплаєнтності пацієнта, воно, як зазначалося, має на увазі лише щорічне визначення рівня ТТГ. Слід пам'ятати про те, що хворобою Грейвса, як правило, хворіють молоді жінки репродуктивного віку, які в подальшому можуть планувати вагітність. У зв'язку з цим проведення лікування, яке має непередбачуваний результат (субтотальна резекція) несе ризик того, що порушення функції ЩЗ маніфестує саме під час вагітності. Після ж видалення всієї ЩЗ жінка відразу починає отримувати повну замісну дозу L-Т4 і в найближчі терміни може планувати вагітність.
Список літератури
Левченко І.А., Фадєєв. В.В. / / Пробл. Ендокрінол. - 2002 - Т. 48, N 2. - С. 13 - 22.
Фадєєв В.В., Лєснікова С.В. / / Пробл. Ендокрінол. - 2003 - Т. 49, N 2. - С. 23 - 31.
Фадєєв В.В., Мельниченко Г.А. Гіпотиреоз (посібник для лікарів). - М., «РСІ Північно прес», 2002.
Barakate MS, Agarwal G., Reeve TS, et al. / / ANZ J Surg - 2002 - Vol. 72. - P. 321 - 324.
Buneviіius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ. / / N Engl J Med - 1999 - Vol. 340. - P. 424 - 429.
Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G., Ridgway EC Arch Intern Med - 2000 - Vol. 160. - P. 526 - 534.
Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR / / J Clin Endocrinol Metab - 2000 - Vol. 85, N 9. - P. 2993 - 3001.
Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. / / J Clin Endocrinol Metab - 2002 - Vol. 87. - P. 489 - 499.
International thyroid testing guidelines. National academy of clinical biochemistry. - Los Angeles, 2001. (Www.nacb.org / Thyroid_LMPG.htm).
Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, et al. / / Arch Intern Med. - 2000 - Vol. 160 - P. 1573 - 1575.
O'Reilly D. / / BMJ - 2000 - Vol. 320 - P. 1332 - 1334.
Palit TK, Miller CC Miltenburg DM / / J Surg Res - 2000 - Vol. 90. - P. 161 - 165.
Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, et al. / / Br J Gen Pract - 1993 - Vol. 43 - P. 107 - 109
Peterson K., Bengtsson C., Lapidus L., et al. / / Arch Intern Med - 1990 - Vol. 150, P. 2077 - 2081.
Saravanan P., Chau WF, Roberts N., et al. / / Clin. Endocrinology - 2002 - Vol. 57 - P. 577 - 585.
Vanderpump M., Tunbridge W. / / Thyroid - 2002 - Vol. 12. - P. 839 - 847.
Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. / / Clin Endocrinol. - 1995 - Vol. 43, N 1. - P. 55 - 68.