Цей файл узятий з колекції Medinfo
http://www.doktor.ru/medinfo
http://medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030 / 434 Andrey Novicov
Пишемо реферати на замовлення - e-mail: medinfo@mail.admiral.ru
У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних
рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.
Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!
Лекція з патологічної фізіології
тема Канцерогенез.
Канцерогенез - це процес розвитку пухлин будь-якого типу. Остання стадія пухлинного зростання, з видимими проявами, маніфестація одержав назву малігнізації (озлакочествленіе). Загальні ознаки малігнізації:
1. Клітка набуває здатності до безконтрольного, нестримного розмноження, розподілу
2. Гіперплазія паралельно з безконтрольним діленням клітин, спостерігається порушення диференціювання, залишається незрілої, молодий (ця властивість називається анаплазії).
3. Автономність (незалежний від організму), від контролюючої, регулюючої процеси життєдіяльності стимулів. Чим швидше росте пухлина, тим як правило менш диференціювання клітини і більше виражена автономність пухлини.
4. Доброякісна пухлина характеризується порушенням проліферації, немає порушення диференціювання, при зростанні доброякісної пухлини клітини просто збільшуються в кількості, розсовуючи або здавлюючи навколишні тканини. А для злоякісних пухлин характерний так званий інфільтративний ріст, пухлинні клітини проростають (як клітини раку) руйнуючи навколишні тканини.
5. Здатність до метастазування. Метастази - це клітини які можуть гематогенним, лімфогенним шляхом розноситися по всьому організму і утворювати вогнища пухлинного процесу. Метастази - це ознака злоякісної пухлини.
6. Пухлинна тканина робить на організм в цілому негативний вплив: інтоксикація, викликана продуктами метаболізму пухлини, розпаду пухлини. Крім того пухлина позбавляє організм необхідних поживних речовин, енергетичних субстратів, пластичних компонентів. Сукупність цих факторів називається ракової кахексією (виснаження всіх систем життєзабезпечення). Пухлинний процес характеризується патологічною проліферацією (безконтрольним діленням клітин), порушенням диференціювання клітин і атипізмом морфологічним, біохімічним і функціональним.
Атипізм пухлинних клітин характеризується як повернення до минулого тобто переходом на більш древні, більш прості шляхи метаболізму. існує безліч ознак, що відрізняють нормальні клітини від пухлинних:
1. Морфологічний атипізм. Головним є зміна клітинної мембрани:
У пухлинних клітин зменшується площа поверхні зіткнення, зменшується кількість нексусов - контактів, що забезпечують адгезивність клітинних мембран, міняється склад мембранних глікопротеїдів - коротшають вуглеводні ланцюги. У клітці починають синтезуватися, невластиві зрілим кліткам ембріональні білки, підвищується кількість фосфотірозінов. Все це призводить і до порушення властивостей контактного гальмування, підвищується лабільність, плинність мембрани. У нормі клітини, вступаючи в контакт один з одним припиняють розподіл (має місце саморегуляція процесу поділу). У пухлинних клітинах відсутність контактного гальмування призводить до нестримної проліферації.
Біохімічний атипізм. Атипізм енергетичного обміну виявляється в переважанні гліколізу - більш давнього шляху метаболізму. У пухлинних клітинах спостерігається негативний ефект Пастера тобто інтенсивний анаеробний гліколіз при зміні анаеробних умовах на аеробні не знижується, а зберігається (посилення гліколізу в пухлинних клітинах обумовлює їх високу виживання в умовах гіпоксії). Пухлина активно поглинає поживні речовини. Спостерігається феномен субстратних пасток, який полягає у підвищенні спорідненості ферменту до субстрату (глюкози), в пухлинних клітинах в 1000 разів підвищується активність гексокінази. Клітини пухлини є також пасткою для білка що також призводить до кахексії.
Переважання гліколізу призводить до підвищення концентрації молочної кислоти в клітинах пухлини, характерний ацидоз, що приводить до порушення життєдіяльності самої клітини (зона некрозу розташована звичайно в центрі пухлини).
Атипізм регуляції росту і диференціювання пухлинних клітин. Процеси росту, диференціювання поділу в нормі знаходяться під контролем центральної ендокринної регуляції, яка здійснюється соматотропного гормону, гормонами щитовидної залози, інсуліном. Крім цих загальних факторів, в кожної тканини існують свої фактори росту і диференціювання (фактор росту епідермісу, тромбоцитарний фактор, інтерлейкін). Індукція росту і диференціювання починається з взаємодії фактора росту з рецептором фактора росту на клітинній мембрані (у пухлинній клітині цей етап може бути порушений). На наступному етапі утворюються вторинні посередники - циклічний аденозин і гуанозинмонофосфат, причому для нормального росту і диференціювання характерно переважання циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Освіта циклічного гуанозинмонофосфату поєднується з посиленням проліферації. У пухлинних клітинах це типова ознака. На наступному етапі утворюються активні протеїнкінази, функція яких фосфорилювання клітинних білків. У нормі протеїнкінази фосфорилируют білки по серин, треонін, гістидин. У пухлинної тканини протеїнкінази тірозінзавісімие, тобто фосфорилювання білків йде по тирозину. Стимуляція проліферації пов'язана з утворенням білків, фосфорильованих по тирозину.
Регуляція росту і диференціювання пухлинної клітини пов'язана також з кальцій-залежної протеїнкінази. У нормі кальцій-залежна протеїнкіназа виконує функцію модулятора, на врівноважує процеси росту і диференціювання. Для пухлинної клітини завжди характерна гіперреактивність кальційзалежних протеїнкінази, при цьому вона виконує роль індуктора проліферації, вона стимулює утворення фосфотірозіна і підсилює безконтрольне розмноження клітин.
Теорії розвитку пухлинного процесу.
У 1755 році англійські вчені опублікували дослідження "Про рак шкіри мошонки у сажотрусів". Рак в цій роботі розглядався як професійне захворювання, яким страждали сажотруси у віці 30-35 років (до цих пір залишається незрозумілим питання про локалізацію пухлини саме в мошонці). Сажотруси очищаючи димоходи втирали собі в шкіру сажу і через 10-15 років хворіли на рак шкіри . Пояснення механізмів розвитку цієї форми раку послужило початком нової ери в дослідженні пухлинного процесу. Було з'ясовано 2 основних чинника викликають розвиток раку - постійне роздратування, пошкодження; дію певних речовин (сажі), які були названі канцерогенами. Зараз відомо безліч канцерогенних речовин. Ця модель захворювання була відтворена японськими вченими які протягом року втирали у вухо кролика сажу і отримали спочатку доброякісну (папілом), а потім і злоякісну пухлину.
Канцерогенні речовини, які знаходяться у зовнішньому середовищі називаються екзогенними канцерогенами: бензпірен, Фенантрен, поліциклічні вуглеводні, аміноазосоедіненія, анілінові барвники, ароматичні з'єднання, азбест, бойові отруйні речовини і багато ін Існує група ендогенних канцерогенів - це речовини які в організмі виконують певну корисну функцію , але за певних умов здатні викликати рак. Це стероїдні гормони (особливо естрагени), холестерин, вітамін Д, продукти перетворення триптофану. Рак був навіть отриманий при введенні таких речовин як глюкоза, дистильована вода за певних умов. Пухлинні процеси відносяться до групи поліетілогіческіх захворювань, тобто немає одного основного фактора, який би сприяв розвитку пухлини. Воно відбувається при поєднанні множинних умови і факторів, має значення спадкова схильність або природна резистентність. Виведено лінії тварин - нуллеров, ніколи не хворіють на рак.
Дія канцерогенних речовин дуже часто поєднується з дією фізичних факторів - механічним роздратуванням, температурним факторів (в Індії рак шкіри у носильників чанів з гарячим вугіллям, у північних народів спостерігається більш висока частота захворюваності на рак стравоходу у зв'язку з вживанням дуже гарячої їжі: гарячої риби. У курців сприяють розвитку раку легенів наступні чинники - висока температура, яка створюється при палінні, хронічні бронхіти - викликають активну проліферацію, і в тютюні містяться метілхолантрени - сильні канцерогени. У моряків професійним захворюванням є рак шкіри особи (дія вітру, води, ультрафіолетового випромінювання сонця) , у рентгенологів підвищена частота лейкозів.
Третя етіологічна група - віруси. Одним з основних підтверджень вірусної теорії виникнення раку є щеплення неклеточного фільтрату хворого пухлиною тварини здоровій. Неклітинний фільтрат містив вірус і здорова тварина захворювало. Від хворих курей перевивали здоровим курям лейкоз, вдалося викликати лейкоз майже у 100% курей. Описано понад 20% різних вірусів, які здатні викликати майже у всіх експериментальних тварин різні форми пухлинного процесу. Була відкрита передача вірусів, що викликають рак, через молоко. Потомство низькоракових мишей підсаджували до високораковой самці. (Миші належали до низькоракових і високораковим лініях. Нізораковие лінії не давали спонтанного захворювання раком, високораковие майже в 100% випадків захворювали раком.). так було відкрито фактор молока вірусної природи, був відкритий вірус викликає захворювання і в людини - вірус Епштейна-Барра (викликаємо лімфому).
Отже сформульовані 3 основних теорії канцерогенезу, відповідні трьом основним етіологічним групами:
канцерогенні речовини
фізичні фактори
біологічні фактори - віруси.
Основні теорії пояснюють патогенез раку це:
мутаційна теорія канцерогенез, яка пояснює розвиток пухлинного процесу як наслідок мутації. Канцерогенні речовини, випромінювання викликають мутаційний процес - змінюється геном, змінюється структура клітин, йде малігнізація.
Геномному теорія канцерогенез. Спадкові структури не змінені, порушується функція генома. В основі геномному механізму лежить дерепресія в нормі неактивних генів і депресія активних генів. Основою пухлинного процесу по цій теорії є дерепресія древніх генів.
Вірусна теорія. Віруси довгостроково можуть персистувати в клітинах, перебуваючи у латентному стані, під дією канцерогенів, фізичних факторів відбувається їх активація. Вірус вбудовується в клітинний геном, вносячи додаткову інформацію в клітину, викликаючи порушення геному і порушення життєдіяльності клітини.
Всі ці теорії лягли в основу сучасної концепції онкогенів. Це теорія експресії онкогенів. Онкогени це гени, які сприяють розвитку пухлинного процесу. Онкогени були відкриті у вірусах - вірусні онкогени, і аналогічні їм відкриті в клітинах - клітинні онкогени (src, myc, sis, ha-ras). Онкогени - це структурні гени кодують білки. У нормі вони неактивні, репресовані, тому їх називають протонкогени. За певних умов відбувається активація або експресія онкогенів, синтезуються онкобелкі, які здійснюють процес перетворення нормальної клітини в пухлинну (малігнізація). Позначаються онкогени буквою Р, далі йде назва гена, скажімо ras і цифра - молекулярна вага білка в мікродальтонах (наприклад Pras21).