С. В. Бельмер, доктор медичних наук, професор,
Т. В. Гасиліна, кандидат медичних наук, Є. М. Лук 'янова
РГМУ, Москва
За два десятиліття, що минули з моменту відкриття австралійськими вченими BJ Marshall і JRWarren (1983) пілоричного бактерії (НР), накопичилося досить багато даних, що дозволяють висунути припущення про існування негастроінтестінальних проявів хелікобактерної інфекції (рис.1). Причому ці дані нерідко мають досить суперечливий характер. У більшості випадків потрібне проведення додаткових поглиблених досліджень, а можливі патогенетичні механізми негастроінтестінальних ефектів НР-інфекції залишаються практично невивченими. Більшість робіт присвячено зв'язку НР і розвитку ІХС, цукрового діабету, а також ряду захворювань шкіри. Найбільше число досліджень присвячено зв'язку НР-інфекції та ІХС, що, мабуть, не випадково, оскільки захворювання серця залишаються на першому місці серед причин смерті у дорослого населення.
Малюнок 1. Місце хелікобактерної інфекції при негастроінтестінальних захворюваннях
НР та ІХС. Дійсно, у найбільшій кількості робіт, присвячених негастроінтестінальним поразок при хелікобактерної інфекції, розглядається зв'язок НР з патологією серцево-судинної системи, але єдності серед авторів цих досліджень немає: частина дослідників переконана в тому, що НР підвищує ризик ІХС принаймні у два рази; є вчені, які дотримуються протилежної думки. Цікаво, що і ті й інші роблять свої висновки на підставі обстеження значних груп пацієнтів і здорових осіб.
Зокрема, Murray LJ і співавт. при обстеженні 1182 чоловіків і 1198 жінок у віці 25-64 років виявили зв'язок, хоча і недостовірну, між інфікуванням і розвитком ІХС (odds ratio 1,51 (95% довірчий інтервал 0,93-2,45, p = 0,1) [17]. В іншому дослідженні Pellicano R. і співавт. прийшли до висновку, що НР достовірно частіше зустрічається в групі хворих з інфарктом міокарда, ніж у популяції в цілому (77% в порівнянні з 59%, p <0,05; odds ratio 2,36 при 95% довірчому інтервалі 1,08-5,31) [21]. Показано також, що рівень антихелікобактерних IgG вище в осіб, які загинули від захворювань серця (151 ng / ml), в порівнянні з вижили після перенесеного інфаркту міокарда (88 ng / ml) (p = 0,034), а у хворих з інфарктом міокарда вище в порівнянні з рівнем у контрольній групі (58 ng / ml) (p = 0,039) [1]. При цьому ризик ІХС частіше в осіб, інфікованих вірулентними CagA + штамами НР [20].
У той же час McDonagh TA і співавт. вказують лише на помірно підвищену частоту інфікування серед пацієнтів з інфарктом міокарда в порівнянні з популяцією [14], а Wald NJ і співавт. в ході масштабного обстеження, в якому взяли участь 21 520 чоловіків у віці 35-64 років, не виявили зв'язку між інфікуванням НР і ризиком ІХС [29].
Можливі шляхи реалізації ефекту НР на серцево-судинну систему до кінця не встановлені. Найбільш поширена точка зору, що підвищений кардіоваскулярний ризик у пацієнтів, інфікованих НР, визначається можливістю підвищення фібриногену, зниження HDL-холестеролу, підвищення гомоцистеїну та можливими перехресними імунологічними реакціями на білки людини і бактерій [27]. Деякі автори, однак, заперечують факт впливу НР на рівень фібриногену [17, 19], так само як і на інші класичні фактори ризику розвитку ІХС, що зустрічаються приблизно з однаковою частотою як у інфікованих, так і неінфікованих осіб [21]: рівень холестеролу та глюкози в крові, підвищення артеріального тиску. Від наявності чи відсутності НР не залежать також рівні факторів згортання крові PAI-1, vWF, фактора VII [19]. У той же час рівень тригліцеридів у крові у інфікованих осіб вище, ніж у неінфікованих [18].
І все ж наявні дані дозволяють стверджувати, що НР може бути пов'язаний з цереброваскулярними захворюваннями і коронарним атеросклерозом. За даними Markus HS і співавт., Цереброваскулярні ураження достовірно асоціюються з присутністю НР (odds ratio 1,78, 95% довірчий інтервал 1,14-2,77). Показано, що середнє значення ступеня каротидного стенозу вище у інфікованих осіб [відповідно 37,3 (29,7)% в порівнянні з неінфікованими - 27,9 (26,2)%, p = 0,01] [12]. Зв'язок ступеня звуження судин серця з інфікуванням НР показана також Ossei-Gerning N. та співавт. [19]. За даними Whincup PH і співавт., Інфікування НР спостерігалося не тільки у 70% хворих з інфарктом міокарда (odds ratio 1,77, 95% довірчий інтервал 1,06-2,95, p = 0,03), але і у 68 % хворих з інсультом (odds ratio 1,57, 95% довірчий інтервал 0,95-2,60, p = 0,07), що вказує на загальний судинний механізм ураження [30].
Можливо, атерогенний ефект НР обумовлений підвищенням рівня гомоцистеїну в крові, що пов'язано зі зниженням вмісту в організмі фолієвої кислоти і кобаламина. Ймовірно, мова також може йти про існування аутоімунного механізму з агресією проти ендотеліальних клітин [22]. Показано, що компоненти атеросклеротичних бляшок реагують з anti-VacA і anti-CagA антитілами і, хоча результати визначення ДНК НР в самих атеросклеротичних бляшках вельми суперечливі [5], існують докази, що anti-CagA антитіла безпосередньо взаємодіють з деякими білками судинної стінки [7 ].
Таким чином, результати різних досліджень, спрямованих на вивчення ролі НР у розвитку ІХС, надзвичайно суперечливі. Попереду ще багато чого зробити, щоб остаточно визначити значення даного мікроорганізму в розвитку захворювань серцево-судинної системи, особливості механізмів можливого впливу. Швидше за все, має місце повільно прогресуючий аутоімунний процес, ініційований НР, що сприяє поряд з іншими факторами розвитку атеросклерозу і призводить до ІХС, а у деяких хворих до порушення мозкового кровообігу.
У зв'язку з цим хотілося б привести аж ніяк не нові результати досліджень Mendall MA та співавт., Що представили достовірні дані НР у розвитку ІХС (odds ratio 2,28, хі2 = 7,35, p = 0,007). Дослідники відзначили вплив соціально-економічних умов життя в дитинстві на можливість розвитку ІХС, яка визначається НР [15]. Отже, на сьогоднішній день ми не можемо виключити, що профілактика інфікування НР, що проводиться в дитячому віці, грає важливу роль в профілактиці розвитку ІХС у дорослих.
НР і цукровий діабет. Досить велика кількість досліджень присвячено ролі НР в еволюції цукрового діабету 1-го типу у дітей (рис. 2). Переважна більшість дослідників вважає більш високу частоту інфікування НР хворих дітей з цукровим діабетом в порівнянні з рівнем інфікування у відповідній за віком популяції. При обстеженні 88 дітей з цукровим діабетом 1-го типу Arslan D. та співавт. виявили антихелікобактерних-IgG антитіла у 49 з 88 (55,6%) хворих та у 13 з 42 (30,9%) здорових дітей (p <0,01). Слід особливо підкреслити, що інфікованість визначається давністю діабету: тривалість захворювання серед інфікованих дітей була достовірно вище, ніж у неінфікованих. Begue RE і Совт. відзначили, що інфікованим НР дітям потрібна велика добова доза інсуліну, а рівень глікозильованого гемоглобіну у них достовірно вище [3].
Малюнок 2. Патогенетичні механізми, пов'язані з НР, при цукровому діабеті 1-го типу
За даними Salardi S. та співавт., в перші роки захворювання на цукровий діабет частота інфікування дітей HP не відрізняється від такої в популяції (з урахуванням віку, статі, етнічного і соціально-економічних чинників), проте збільшується з віком і досягає максимальних значень у дітей старше 12 років. Автори припустили, що розвиток атрофічного гастриту у хворих з довгостроково поточним цукровим діабетом пов'язано з НР-інфекцією [26]. Та обставина, що інфікованість НР наростає з віком і залежить від тривалості захворювання діабетом, відзначили багато авторів. Підтверджено також, що від того, як давно пацієнт страждає на діабет, також залежить частота виявлення антитіл до парієтальних клітин шлунка і острівцевих клітинам підшлункової залози [2]. Крім того, у інфікованих НР дітей, хворих на цукровий діабет, частіше виявляються антитіла до білків коров'ячого молока [23].
Справедливості заради слід відзначити наявність нечисленної групи дослідників, які заперечують будь-яке значення НР-інфекції при цукровому діабеті. Так, Dore MP та співавт. в ході дослідження, в якому взяв участь 891 дитина, встановили, що серед хворих на цукровий діабет 1-го типу інфікування НР зустрічається вірогідно рідше, ніж у дітей без діабету (25% в порівнянні з 9% відповідно; p = 0,1), причому ці дані не залежать від віку дітей [6]. Подібні спостереження вимагають окремого розгляду, а їх результати можуть бути пов'язані з якимись особливостями обстежених груп.
Виходячи з наявних даних, можна зробити висновок, що НР, звичайно ж, не є причиною цукрового діабету, але здатний посилювати його перебіг. Наявність цукрового діабету у дитини протягом більш-менш тривалого періоду часу сприяє колонізації НР. Можна припустити, що персистенція НР, як це спостерігається і в інших ситуаціях, ініціює вироблення аутоантитіл, у тому числі підсилює вироблення антитіл до тканини підшлункової залози. Як відомо, вироблення аутоантитіл до острівцевих клітинам лежить в основі цукрового діабету 1-го типу, а інфікування НР здатне посилити цей процес. Підтверджує цю гіпотезу той факт, що в інфікованих НР хворих частіше спостерігаються ознаки декомпенсації діабету: підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну, необхідність збільшувати добову дозу інсуліну. Розвиток атрофічного гастриту у частини хворих має аутоіммунну основу, так як показано підвищене вироблення антитіл до парієтальних клітин шлунка, яка, у свою чергу, може визначатися аутоімунної природою цукрового діабету 1-го типу або бути ініційована персистенцією НР. У той же час можливість розвитку атрофічного гастриту у хворого з НР-інфекцією визначається особливостями генотипу інтерлейкіну-1b хворого [13]. Роль інтерлейкінового статусу показана також при діабетичній нефропатії [11]; з одного боку, це підтверджує можливість реалізації цього неспецифічного механізму, а з іншого боку, дозволяє припустити, що існує зв'язок між НР-інфекцією і ураженням нирок. Останній аспект, однак, залишається абсолютно невивченим. Таким чином, заходи щодо визначення антихелікобактерних антитіл можна рекомендувати включати в план обстеження дітей з цукровим діабетом, а при необхідності - проводити ерадикаційної терапію.
НР і захворювання шкіри. Численні дослідження вказують на те, що запальний процес в шлунково-кишковому тракті, в тому числі пов'язаний з НР, може бути причиною хронічної кропив'янки [9, 24]. Liutu M. та співавт. у 40 з 107 дітей з хронічною кропив'янкою виявили антитіла класу IgG до НР, причому активний гастрит був підтверджений у 30 з 32 НР-позитивних пацієнтів, а підвищений рівень IgE визначався у 64% НР-позитивних і у 39% НР-негативних пацієнтів [10 ]. При цьому ерадикація НР не призводить до повного виліковування, проте знижує тяжкість процесу і потреба в антигістамінних препаратах, що, у свою чергу, може бути пов'язано з лікуванням хелікобактерного гастриту [8]. Ерадикація НР сприяє поліпшенню стану хворих з рожевими вуграми, причому особливе значення має санація порожнини рота [28].
У пацієнтів з атопічним дерматитом і харчовою алергією досить часто зустрічаються антихелікобактерних антитіла [4]. У ході досліджень також показано підвищення ефективності лікування атопічного дерматиту при одночасній ерадикації НР [16].
Торкаючись захворювань інших систем, не можна виключити патогенетичну роль НР і при наявності деяких аутоімунних захворювань, у тому числі хвороби Сьєгрена, тромбоцитопенічній пурпури, аутоімунних нефропатії і полінейропатії.
Нарешті, було показано, що у інфікованих НР дівчаток у пубертатний період відзначається затримка статевого розвитку у порівнянні з неінфікованими (середній зріст - 163,4 см в порівнянні з 165,2 см, p = 0,023) [25]. Природа цього феномена залишається невстановленою.
Таким чином, при багатьох захворюваннях інфікування НР вносить певний внесок у перебіг патологічного процесу. У більшості випадків простежується аутоімунний механізм пошкодження, що ініціюється НР, хоча багато деталей реалізації цього механізму залишаються невивченими. Подальша розробка проблеми дозволить виявити і інші шляхи впливу НР на макроорганізм, проте вже зараз очевидна необхідність обліку хелікобактерної інфекції при визначенні тактики ведення пацієнтів, які страждають негастроінтестінальнимі захворюваннями, як дорослих, так і дітей.
Література
1. Alkout AM, Ramsay EJ, Mackenzie DA, Weir DM, Bentley AJ, Elton RA, Sutherland S., Busuttil A., Blackwell CC Quantitative assessment of IgG antibodies to Helicobacter pylori and outcome of ischaemic heart disease / / FEMS Immunol Med Microbiol. 2000 Dec; 29 (4) :271-4.
2. Barrio R., Roldan MB, Alonso M., Canton R., Camarero C. Helicobacter pylori infection with parietal cell antibodies in children and adolescents with insulin dependent diabetes mellitus / / J Pediatr Endocrinol Metab. 1997 Sep-Oct; 10 (5) :511-6.
3. Begue RE, Mirza A., Compton T., Gomez R., Vargas A. Helicobacter pylori infection and insulin requirement among children with type 1 diabetes mellitus / / Pediatrics. 1999 Jun; 103 (6): e83.
4. Corrado G., Luzzi I., Pacchiarotti C., Lucarelli S., Frediani T., Cavaliere M., Rea P., Cardi E. Helicobacter pylori seropositivity in children with atopic dermatitis as sole manifestation of food allergy / / Pediatr Allergy Immunol. 2000 May; 11 (2) :101-5.
5. Dore MP, Sepulveda AR, Cherchi GB, Marras L., Bacciu PP, Piccolo D., Manca M., Graham DY, Realdi G. Helicobacter pylori DNA is not detected in atherosclerotic plaques of dyspeptic patients / / European Helicobacter Study Group. Abstracts from Strasbourg Workshop. 2001. A13/01.
6. Dore MP, Bilotta M., Malaty HM, Pacifico A., Maioli M., Graham DY, Realdi G. Diabetes mellitus and Helicobacter pylori infection / / Nutrition. 2000 Jun; 16 (6) :407-10.
7. Franceschi F., Sepulveda AR, Gasbarrini A., Gasbarrini G., Graham DY, Genta RMCross-reactivity between anti-CagA antibodies and vascular antigens / / European Helicobacter Study Group. Abstracts from Strasbourg Workshop. 2001. A13/05.
8. Kalas D., Pronai L., Ferenczi K., Palos G., Daroczy J. Connection between Helicobacter pylori infection and chronic gastrointestinal urticaria / / Orv Hetil. 1996 Sep 8; 137 (36) :1969-72.
9. Kranke B., Mayr-Kanhauser S., Aberer W. Helicobacter pylori in acquired cold urticaria / / Contact Dermatitis. 2001 Jan; 44 (1) :57-8.
10. Liutu M., Kalimo K., Uksila J., Kalimo H. Etiologic aspects of chronic urticaria / / Int J Dermatol. 1998 Jul; 37 (7) :515-9.
11. Loughrey BV, Maxwell AP, Fogarty DG, Middleton D., Harron JC, Patterson CC, Darke C., Savage DA An interluekin 1B allele, which correlates with a high secretor phenotype, is associated with diabetic nephropathy / / Cytokine. 1998 Dec; 10 (12) :984-8.
12. Markus HS, Mendall MA Helicobacter pylori infection: a risk factor for ischaemic cerebrovascular disease and carotid atheroma / / J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 Jan; 64 (1) :104-7.
13. McColl KEL, El-Omar E. Mechanisms involved in the development of hypochlorhydria and pangastritis in Helicobacter pylori infection / / Helicobacter pylori. Basic mechanisns to clinical cure. 2000. Ed. RH Hunt and GNJ Tytgat. Kluwer Academic Publishers. 2000. P. 373-384.
14. McDonagh TA, Woodward M., Morrison CE, McMurray JJ, Tunstall-Pedoe H., Lowe GD, McColl KE, Dargie HJ Helicobacter pylori infection and coronary heart disease in the North Glasgow MONICA population / / Eur Heart J. 1997 Aug; 18 (8): 1257-60.
15. Mendall MA, Goggin PM, Molineaux N., Levy J., Toosy T., Strachan D., Camm AJ, Northfield TC Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease / / Br Heart J. 1994 May; 71 (5) :437-9.
16. Murakami K., Fujioka T., Nishizono A., Nagai J., Tokieda M., Kodama R., Kubota T., Nasu M. Atopic dermatitis successfully treated by eradication of Helicobacter pylori / / J Gastroenterol. 1996 Nov; 31 Suppl 9:77-82.
17. Murray LJ, Bamford KB, O'Reilly DP, McCrum EE, Evans AE Helicobacter pylori infection: relation with cardiovascular risk factors, ischaemic heart disease, and social class / / Br Heart J. 1995 Nov; 74 (5) :497-501.
18. Niemela S., Karttunen T., Korhonen T., Laara E., Karttunen R., Ikaheimo M., Kesaniemi YA Could Helicobacter pylori infection increase the risk of coronary heart disease by modifying serum lipid concentrations? / / Heart. 1996 Jun; 75 (6) :573-5.
19. Ossei-Gerning N., Moayyedi P., Smith S., Braunholtz D., Wilson JI, Axon AT, Grant PJ Helicobacter pylori infection is related to atheroma in patients undergoing coronary angiography / / Cardiovasc Res. 1997 Jul; 35 (1) :120-4.
20. Pasceri V., Cammarota G., Patti G., Cuoco L., Gasbarrini A., Grillo RL, Fedeli G., Gasbarrini G., Maseri A. Association of virulent Helicobacter pylori strains with ischemic heart disease / / Circulation. 1 998 May 5; 97 (17) :1675-9.
21. Pellicano R., Mazzarello MG, Morelloni S., Allegri M., Arena V., Ferrari M., Rizzetto M., Ponzetto A. Acute myocardial infarction and Helicobacter pylori seropositivity / / Int J Clin Lab Res. 1999; 29 (4) :141-4.
22. Pellicano R., Oliaro E., Gandolfo N., Aruta E., Mangiardi L., Orzan F., Bergerone S., Rizzetto M., Ponzetto A. Ischemic cardiovascular disease and Helicobacter pylori. Where is the link? / / J Cardiovasc Surg (Torino). 2000 Dec; 41 (6) :829-33.
23. Pocecco M., Buratti E., Tommasini A., Torre G., Not T. High risk of Helicobacter pylori infection associated with cow's milk antibodies in young diabetics / / Acta Paediatr. 1997 Jul; 86 (7) :700-3.
24. Radenhausen M., Schulzke JD, Geilen CC, Mansmann U., Treudler R., Bojarski C., Orfanos CE, Tebbe B. Frequent divsence of Helicobacter pylori infection in chronic urticaria / / Acta Derm Venereol. 2000 Jan-Feb; 80 (1) :48-9.
25. Reshetnikov OV, Kurilovich SA, Denisova DV, Zavyalova LG, Granberg C., Haiva VM Helicobacter pylori infection is Associated with Growth retardation, but not with Serum Lipid Levels in Adolescents in a Community-Based Study / / European Helicobacter Study Group. Abstracts from Strasbourg Workshop. 2001. A13/06
26. Salardi S., Cacciari E., Menegatti M., Landi F., Mazzanti L., Stella FA, Pirazzoli P., Vaira D. Helicobacter pylori and type 1 diabetes mellitus in children / / J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999 Mar; 28 (3) :307-9.
27. Strachan DP Non-gastrointestinal consequences of Helicobacter pylori infection / / Br Med Bull. 1998; 54 (1) :87-93.
28. Szlachcic A., Pytko-Polonczyk J., Sliwowski Z., Karczewska E., Bielanski W., Konturek SJ Is Helicobacter pylori (Hp) connected with Rosacea? / / European Helicobacter Study Group. Abstracts from Strasbourg Workshop. 2001. A13/08.
29. Wald NJ, Law MR, Morris JK, Bagnall AM Helicobacter pylori infection and mortality from ischaemic heart disease: negative result from a large, prospective study / / BMJ. 1997 Nov 8; 315 (7117) :1199-201.
30. Whincup PH, Mendall MA, Perry IJ, Strachan DP, Walker M. Prospective relations between Helicobacter pylori infection, coronary heart disease, and stroke in middle aged men / / Heart. 1996 Jun; 75 (6) :568-72.
Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.medlinks.ru/