Лікування кишкових захворювань

За останні 15 років накопичений великий клінічний досвід, який свідчить про високу ефективність фторхінолонів при кишкових інфекціях бактеріальної етіології [1, 4, 10 - 18].
Фторхінолони високоефективні щодо практично всіх збудників бактеріальних кишкових інфекцій, включаючи штами з множинною стійкістю до бета-лактамів (зокрема до ампіциліну), хлорамфеніколу, препаратів групи ко-тримоксазол. Незважаючи на високу біодоступність, препарати при застосуванні перорально забезпечують досить високі концентрації у вмісті кишечника, що коливаються в межах 100 - 2500 мг / кг і вище, що на кілька порядків перевищує МІК і мінімальну бактеріостатичну концетрацию фторхінолонів для ентеропатогенної. Препарати створюють високі концентрації в слизової оболонки кишечнику і в макрофагах; це особливо істотно, з огляду на внутрішньоклітинну локалізацію сальмонел, шигел, іерсіній, стафілококів. Висока бактерицидна активність фторхінолонів в поєднанні з активністю щодо полірезистентних штамів ентеробактерій, високими концентраціями препаратів у вмісті кишечника і клітинах фагоцитарної системи забезпечують клінічний і бактеріологічний ефект і, як правило, запобігають формуванню бактеріоносійство. При генералізованих інфекціях важливе значення має тривала циркуляція фторхінолонів в організмі, гарне проникнення в органи і тканини і високі тканинні і внутрішньоклітинні концентрації. Останнє особливо важливо при лікуванні черевного тифу і паратифів, а також інших форм генералізованих сальмонельозів.
Таблиця 5. Ефективність фторхінолонів при лікуванні хворих на холеру; курс лікування - 3 дні [12, 17,21, 22, в модифікації]

При застосуванні в терапевтичних дозах і навіть при тривалих курсах лікування (3 - 4 тижні і більше) фторхінолони не надають переважної дії на нормальну анаеробну мікрофлору. В окремих спостереженнях клініцисти відзначали можливість придушення лакто-і біфідобактерій [10, 19]. Фторхінолони, незважаючи на високу концентрацію у вмісті кишечнику, не діють на C. difficile і не інактивують токсин цього анаероба. Тому при терапії цими препаратами (тривалі курси) необхідно мати на увазі можливість розвитку псевдомембранозного коліту. Однак це ускладнення спостерігається вкрай рідко: за 15 років застосування препаратів в клінічній практиці є інформація тільки про одиничні випадки. Придушення аеробної флори відзначається вже в перші 2 дні лікування, причому в першу чергу це стосується грамнегативних мікроорганізмів, у меншій мірі - грампозитивних (стафілококи, ентерококи). Після закінчення лікування протягом 1 - 3 тижні спостерігається повна нормалізація мікрофлори кишечнику [1, 4, 14, 19].
Таблиця 6. Етіотропні препарати для лікування амебної дизентерії та лямбліозу

Фторхінолони практично не різняться між собою за ступенем активності щодо ентеропатогенної, проте є відмінності в особливостях фармакокінетики та розроблених лікарських формах. Це визначає вибір препарату залежно від етіології та патогенезу інфекції з урахуванням генералізації процесу. В даний час на фармацевтичному ринку Росії представлено п'ять препаратів групи фторхінолонів: три препарати (ципрофлоксацин, офлоксацин та пефлоксацин) випускаються у двох лікарських фомах - пероральної та ін'єкційної, два - ломефлоксацин і норфлоксацин - тільки в пероральної.
При легких і середньо формах гострих діарей, включаючи діарею мандрівників, можливо успішне застосування будь-якого з перерахованих вище препаратів короткими курсами 3 - 5 днів у мінімальних з рекомендованих доз. Призначення фторхінолонів найбільш виправдано у випадках, коли є дані про можливе інфікуванні полірезистентними штамами ентеропатогенної (результати бактеріологічних досліджень матеріалів від хворих, дані про регіональну чутливості бактерій до антибактеріальних препаратів) або мова йде про захворювання в ендемічних осередках інфекції. В останньому випадку, але тільки при високому ризику інфікування, препарати можуть бути застосовані і з профілактичною метою.
Всі фторхінолони можна успішно застосовувати перорально для лікування дизентерії (середньотяжкі і тяжкі форми) і холери, викликаних штамами, резистентними до традиційних препаратів (ко-тримоксазол і аналоги, тетрацикліни, хлорамфенікол, нітрофурани) [1, 2, 4, 12, 14, 15 , 17, 20 - 22].
При важких генералізованих формах бактеріальних кишкових інфекцій найбільш обгрунтовано призначення ципрофлоксацину або офлоксацину, найбільш активних фторхінолонів. За показаннями і при неможливості пероральної терапії можуть бути застосовані ін'єкційні форми ципрофлоксацину, офлоксацину або нефлоксаціна і потім можлива послідовна терапія з переходом (при клінічному поліпшенні) на пероральний прийом препаратів. Ципрофлоксацин показаний в основному при важких генералізованих формах сальмонельозів (включаючи сальмонельозний менінгіт). Трансінтестінальная секреція ципрофлоксацину в поєднанні з високими концентраціями в макрофагах і нейтрофілах є важливим фактором, що забезпечує високу терапевтичну ефективність при кишкових інфекціях.
Для лікування хронічного сальмонельозного бактеріоносійства показані в першу чергу ципрофлоксацин, потім офлоксацин.
Хороші результати відмічені при застосуванні ципрофлоксацину та нефлоксаціна в комплексній терапії иерсиниозов [11, 13]. Курс лікування становить звичайно 5 - 7 (не більше 10) днів [11].
Фторхінолони ефективні при кампілобактеріозах; терапія може виявитися менш успішною в зв'язку з природною резистентністю ряду штамів до препаратів або у зв'язку з розвитком стійкості мікроорганізмів в процесі лікування. Для остаточних висновком про ступінь терапевтичного ефекту необхідно накопичення клінічного матеріалу.
У табл. 3 - 5 наведені дані, що демонструють ефективність деяких фторхінолонів при черевному тифі, сальмонельозах (включаючи сальмонельозне бактеріоносійство) і холеру. У порівнянні з традиційними препаратами, як правило, відзначаються більш швидке клінічне виздровлення, більш високий показник елімінації збудника і більш виражене зниження частоти рецидивів захворювання. Досить докладно обговорюються питання дозувань фторхінолонів та тривалості курсів лікування. Так, в огляді, узагальнюючому 12 публікацій, показано, що застосування офлоксацину в дозі 200 мг (рідше 400 мг) 2 рази на добу забезпечує терапевтичний ефект практично у всіх хворих при інфекціях, викликаних сальмонелами і шигеллами. Тривалість лікування становила від 3 до 7 днів, при черевному тифі - до 3 - 4 тижні. У більшості випадків препарат застосовували при неефективності хлорамфеніколу або при виділенні штамів ентеробактерій, стійких до ампіцилін, хлорамфеніколу, ко-тримоксазол. Показано перевагу офлоксацину в порівнянні з хлорамфеніколом у величині доз. При шигельозах можуть бути ефективними одноденні курси 3 рази по 200 мг, однак недостатньо даних по віддалених результатами терапії за цією схемою [18].
У великій кількості спостережень показана висока клінічна ефективність ципрофлоксацину при кишкових інфекціях, як при встановленій етіології захворювання, так і при діареї (у тому числі діареї мандрівників), коли відсутня бактеріологічний діагноз. Основна доза препарату при Дарі різного генезу і при шигельозах становить 500 мг 2 рази на день протягом 5 днів. Припинення виділення шигел реєструють вже на 2-у добу лікування. Практикують і одноразове призначення ципрофлоксацину в дозі 750 мг або 1 г. При шигельозі, викликаному S. dysenteriae I типу, був необхідний 5-денний курс, доза склала 500 мг 2 раз на добу.
Обговорюється питання і про доцільність призначення фторхінолонів (зокрема, ципрофлоксацину) при гострих діареях, в тому числі діареї мандрівників; вважають, що призначення препаратів обгрунтовано тільки в регіонах, де виділяються лікарсько-стійкі штами ентеропатогенної.
Ципрофлоксацин високоефективний при різних формах сальмонельозів. При черевному тифі препарат призначається по 500 мг 2 рази, рідше - по 750 мг 2 рази або 500 мг 3 рази на добу. Тривалість лікування в більшості спостережень становить 10 - 14 днів; описані курси лікування до 3 - 4 тижні і короткі - 3 дні [16]. В останньому випадку ефективність була найбільш низькою (67%). Ципрофлоксацин займає важливе місце в терапії черевного тифу і паратифів, викликаних полірезистентними штамами сальмонел. Препарат є необхідним засобом для лікування бактеріємія, викликаних нетіфознимі видами сальмонел, особливо на тлі імунодефіцитних станів; це ж стосується і бактеріємія, що ускладнюють важкі форми шигельозного дизентерійного ентеритів.
Слід зазначити, що якщо етіологічним чинником є ​​чутливі до традиційних препаратів штами ентеробактерій, то переваги фторхінолонів не завжди очевидні. Для лікування 98 хворих среднетяжелой формою дизентерії в умовах стаціонару застосовували похідні 5-нітрофурану або 8-оксихіноліну, або препарати групи ко-тримоксазол. Інша група хворих (97 осіб) отримувала ципрофлоксацин. Не виявлено статистично достовірної різниці в ефективності лікування хворих першої і другої групи [23].
Резистентність ентеропатогенної до фторхінолонів поки не набула клінічного значення, хоча резистентні штами деяких збудників (Campylobacter spp.) Стали виділяти частіше. Основою механізму цієї резистентності є одноступінчаті мутації за геном, що кодує субодиницю А ДНК-гірази. Описано резистентні до фторхінолонів штами E. coli з мутаціями по ДНК-гірази і топоізмеразе IV. Іноді можливий розвиток в процесі терапії резистентності до фторхінолонів у сальмонел [1, 12, 24].
Важкі форми кишкових інфекцій, в тому числі шигельоз і черевний тиф, викликані полірезистентними до інших антибактеріальних препаратів штамами бактерій, розглядаються в ряду можливих показань для призначення фторхінолонів дітям, незважаючи на вікові обмеження до застосування препаратів цієї групи. Є позитивний досвід застосування фторхінолонів (норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) при важких кишкових інфекціях у педіатричній практиці [12, 25, 26].
Кишкові інфекції, викликані вірусами (вірусні діареї), пов'язані зазвичай з ураженням верхніх відділів шлунково-кишкового тракту і проявляються симптомами гастроентериту або ентериту; можуть супроводжуватися катаральними явищами з боку верхніх дихальних шляхів. Найчастіше захворювання викликається ротавирусами, однак причиною вірусних діарей можуть бути парвовірус, аденовіруси, ентеровіруси, кальцівіруси, корнавіруси, астровіруси, цітомегавіруси [2]. Специфічною етіотропної терапії, спрямованої на збудника інфекції, поки немає. Патогенетична та дієтотерапія є основними лікувальними заходами. Разом з тим, для купірування бродильної диспепсії можуть застосовуватися похідні 5-нітрофурану і 8-оксихіноліну; обгрунтоване з цією метою застосування біопрепаратів.
До кишкових інфекцій, викликаним протозоа, відносяться амебна дизентерія та лямбліоз. Для лікування кишкового амебіазу в першу чергу застосовують антимікробні препарати, що забезпечують загибель амеб у просвіті і в стінці кишечника [27]. При ускладненні процесу та інвазії збудника через стінку кишки в кров розвивається ураження внутрішніх органів, в першу чергу печінки (амебні гепатити, амебний абсцес печінки). У цьому випадку необхідні препарати системної дії. Хіміотерапевтичні засоби, що застосовуються для лікування амебіазу в залежності від клінічної форми захворювання та локалізації збудника, представлені в табл. 6. У цій же таблиці представлені препарати, що застосовуються для лікування лямбліозу. Це великий набір препаратів, різних за хімічною будовою, ступеня активності, фармакокінетичним та токсикологічними характеристиками. Слід підкреслити, що найбільше значення в терапії зазначених інфекцій мають похідні 5-нітроімідазолу і 5-нітротіазола, які активні як у відношенні збудників (амеби, лямблії), локалізуються в кишечнику, так і при лікуванні позакишкових форм Амебиоз [27].
Вибір препарату та схеми його призначення (дози, тривалість курсу) в якості монотерапії або в комбінації з іншими антимікробними засобами повинні розглядатися в залежності від нозологічної форми захворювання з урахуванням строків початку лікування, стадії хвороби, тяжкості процесу, можливості розвитку ускладнень і формування бактеріоносійства. Кишкові інфекції можуть ускладнювати те чи інше інфекційне чи неінфекційне захворювання, у зв'язку з чим лікар повинен додатково враховувати сумісність призначуваних препаратів різних фармакологічних груп.

Література:

1. Піхлер Е., Дірія Д., Сайберн Д. та ін / / Застосування ципрофлоксацину для лікування інфекції шлунково-кишкового тракту. - Антибіотики й хіміотерапія, 1993, 38, 2-3, 15-17.
2. Рахманова А.Г., Невєров В.А., Пригожина В.К. / / Кишкові інфекції (стратегія і тактика лікування), Санкт-Петербург, "ССЗ", 1995, 53с.
3. Керівництво по клініці, діагностиці та лікуванню небезпечних інфекційних хвороб; ред. Покровський В.І., Іванов К.С. / / Москва, "Медікас", 1994, 221с.
4. Akalin HE. Quinolone in the treatment of acute bacterial diarrheal diseases. Drugs 1993; 45 (Suppl.3) :114-8.
5. Ackers M, Mahron B, Leahy E, et al. An outbreak of Escherichia coli 0157: H7 infection associated with leaf lettuce consumption. 36th Intersc. Conf. Antimicr. Agents Chee mother., New Orleans, 1996, Abstracts, K-43, p.257.
6. Kuyper E, Snijders F, Wever DE, et al. Campylobacter other than Campylobacter jejuni and Campylobacter coli are an importent cause of diarrhea in HIV-infected individuals. Drugs 1995; 49 (Suppl.2) :1-36
7. Carter R, Guido F, Jacquette G, et al. Outbreak of Cyclosporiasis associated with drinking water. 36th Intern. Conf., Antimicrob. Agents Chemother., New Orleans, Abstracts, K-52.
8. Cook K, Doyce T, Puhr N, et al. Increasing antimicrobial resistant Schigella infections in United States. 36th Intern. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., New Orleans, Abstracts, E-20, p.84.
9. Лучшев В.І., Шахмарданов М.З., Ісаєв Н.П. и др. / / Клінічний перебіг шигельозу Флекснера на сучасному етапі. - Інфектологія. Досягнення та перспективи. Ювілейна наук. конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл., 144-145.
10. Грачова Н.М., Аваков А.А., Пожалостін Л.В. и др. / / Ципринол в клініці інфекційних захворювань. - Крок уперед у антимікробної терапії, 1992, "KRKA", 17-26.
11. Михайлова Л.М., Андрієвська С.Г., Соколова Л.В. и др. / / Оцінка ефективності лікування иерсиниозов препаратами групи фторованих хінолонів. - Інфектологія. Досягнення та перспективи. Ювілейна нучн. конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл., 157.
12. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. / / Фторхінолони, Москва, Біоінформ, 1995, 208 с.
13. Ющук Н.Д., Кузнєцов В.Д., Кареткина Г.М. и др. / / Досвід застосування Абактал (пефлоксацину) у лікуванні иерсиниозов. - Урологія і нефрологія, 1991, Додаток, 85-88.
14. DuPon HL. Quinolones in Salmonella typhi infection. Drugs 1993; 45 (Suppl.3) :34-9.
15. Halstensen A, Voltersvik P, Gossiilus G, et al. Double-blind comparison of ofloxacin for 3 days and placebo in acute bacterial enteritis. Drugs 1995; 49 (Suppl.2) :454-6.
16. Nelwan RHH, Hendarwanto, Zulkarain I, et al. A comparative study of short course of ciprofloxacin treatment in typhoid and paratyphoid fever. Drugs 1995; 49 (Suppl.2) :463-5.
17. Salam MA, KanWA, Begum M, et al. Antimicrobial treatment of cholera. Drugs 1995; 49 (Suppl2) :466-9.
18. Todd PA, Faulds D. Ofloxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity, pharmacology and therapeutic use. Drugs 1991; 42:825-76.
19. Nord CE. Effect of Quinolone on the human intestinal microflora. Drugs 1995; 49 (Suppl.2); 81-5.
20. Петров В.А., Турьянов М.Х., Алюшина А.М. Лікування холери (досвід роботи в Дагестані). Інфектологія. Досягнення та перспективи. Ювілейна наук. конф., Санкт-Петербург, 1996, Тез. докл., 171-172.
21. Gutuzzo E, Seas C, Echevarria J, et a. Oral ciprofloxacin in the treatment of cholera. Drugs 1995; 49 (Suppl.2) :451-3.
22. Kahn WA, Dhar U., et al. Antimicrobial treatment of adults with cholera due to Vibrio cholerae 0139 (synonym Bengal). Drugs 1995; 49 (Suppl. 2): 460-5.
23. Іванов К.Н., Любимов Ф.С., Ставицька Є.Л. Лікування сучасної дизентерії. - Інфектологія. Досягнення та перспективи. Ювілейна наук. конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл., 102-103.
24. Howard AJ, Joseph TD, Bloodwirth LLO, et al. The emergence of ciprifloxacin resistance in Salmonella typhi murium. J Antimicrob Chemother 1990; 26:296-8.
25. Мілютіна Л.М., Бєлова Н.В., Вільман Л.М. др. / / Етіотропна терапія сальмонельозів у дітей на сучасному етапі. - IV Російський нац. конгр. "Людина і ліки", 1997. Тез. докл., 200.
26. Hassan M. Muliple-resistant Salmonella typhi in children. Drugs 1995; 49 (Suppl.2) :457-9.
27. Овчинникова А.К., Кремньова В.Ф. / / Фармакологія антипротозойний коштів, Москва, Університет Дружби Народів, 1990, 163 с.