Федеральне агентство з освіти
Пензенський державний педагогічний університет
імені В. Г. Бєлінського
Кафедра біохімії
Курсова робота на тему:
«Біохімія лізосом»
Виконала: студентка
групи БХ-31 Цибулькин І.С.
Перевірив: Соловйов В.Б.
Пенза
2009
Зміст
1.Вступ
2.Структура і склад лізосом
3.Образованіе лізосом
4.Біосінтез і транспорт лізосомних білків
5.Органелли, які утворюються з лізосом
6.Классіфікація ферментів, які у лізосомах
7.Лізосомние хвороби накопичення
8.Заключеніе
9.Пріложеніе
10.Список використовуваної літератури
Введення
Уявлення про лізосомах пов'язані з поняттям про так званих «мікротільця», вперше описаних Роденом, в проксимальних канальцях нирки, а потім досліджених в печінці при різних експериментальних умовах Рулье і Бернгарда. Ці мікротільця, значно менш численні, ніж мітохондрії, оточені тільки однієї добре вираженою мембраною і містять тонкозернисті речовина, що може конденсуватися в центрі, утворюючи непрозору гомогенну серцевину. Ці мікротільця часто знаходять поблизу жовчних канальців. Їх виділяли за допомогою центрифугування і віднесли до лізосом. Рулье і Бернгард показали, що кількість мікротелец значно збільшується в печінці, регенірующей після гепатектомії або отруєння хімічними речовинами, які руйнують печінкові клітини (чотирихлористий вуглець), а також при годуванні, відновленому після голодування.
Термін «лізосома», що позначає літичні частинки, був введений в 1955 році Християном де Дювом для пов'язаних з мембранами органел, які містять п'ять кислих гідролаз, які вивчалися де Дювом і його колеги протягом кількох років. В даний час про лізосомах накопичена величезна кількість відомостей, відомо близько 40 типів різних гідролітичних ферментів. Велика увага приділяється дослідженню низки генетичних дефектів ферментів, локалізованих в цих органелах і пов'язаних з ними лізосомних хвороб накопичення.
1. Структура і склад лізосом
Лізосома (від грец. Λύσις - розчиняю і sōma - тіло), органоїд клітин тварин і грибів, що здійснює внутрішньоклітинне травлення. Являє собою оточений одинарної мембраною пляшечку діаметром 0,2-2,0 мкм, що містить як в матриксі, так і в мембрані набір гідролітичних ферментів (кисла фосфатаза, Нуклеази, катепсин Н (лізосомних амінопептідазу), катепсин А (лізосомних карбоксипептидаза), катепсин В, G, L, НАДФНоксідаза, коллагеназа, глюкуронідазу, глюкозидази та ін всього близько 40 типів), активних у слабокислою середовищі. Зазвичай на клітку доводиться кілька сотень лізосом. У мембрані лізосом знаходяться АТФ-залежні протонні насоси вакуольного типу (рис.). Вони збагачують лізосоми протонами, внаслідок чого для внутрішнього середовища лізосом рН 4,5-5,0 (у той час як в цитоплазмі рН 7,0-7,3). Лізосомні ферменти мають оптимум рН близько 5,0, тобто в кислому області. При рН, близьких до нейтральних, характерним для цитоплазми, ці ферменти мають низькою активністю. Очевидно, це служить механізмом захисту клітин від самопереварювання про той випадок, якщо лізосомних ферментів, випадково, потрапить в цитоплазму.
Будова мембрани лізосом представляє собою комбінацію ділянок побудованих за пластинчастому і міцелярно типу. Міцели знаходяться в динамічному рівновагу з пластинчастими ділянками - це рівновага залежить від умов середовища. Полярні групи фосфоліпідів утворюють поверхню міцели, а неполярні ділянки звернені всередину. Простір між молекулами ліпідів зайнято водою. Міцелярні ділянки містять довгі пори. Ці пори заповнені водою і можуть закриватися полярними групами ліпідів. Подібна організація мембрани забезпечує проникність не тільки для гідрофільних, але і для гідрофобних речовин.
Хімічний склад:
Ø Неорганічні сполуки (Fe 3 +, свинець, кадмій, кремній)
Ø Органічні сполуки (білки, полісахариди, деякі олігосахариди - сахароза, фосфоліпіди - фосфотіділхолін і фосфотіділсерін, жирні кислоти - ненасичені, що сприяє високій стабільності мембрани.)
2. Освіта лізосом
По морфології виділяють 4 типи лізосом:
1. Первинні лізосоми
2. Вторинні лізосоми
3. Аутофагосоми
4. Залишкові тільця
Первинні лізосоми представляють собою дрібні мембранні пухирці, заповнені безструктурним речовиною, що містить набір гідролаз. Маркерним ферментом для лізосом є кисла фосфотаза. Первинні лізосоми настільки дрібні, що їх дуже важко відрізнити від дрібних вакуолей на периферії зони апарату Гольджі. Надалі первинні лізосоми зливаються з фагоцитарним або піноцітарнимі вакуолями і утворюють вторинні лізосоми або внутрішньоклітинна травна вакуоль (рис. Б-3). При цьому вміст первинної лізосоми зливається з вмістом фагоцитарної або піноцітарной вакуолей, а гідролази первинної лізосоми отримують доступ до субстратів, які вони починають розщеплювати.
Лізосоми можуть зливатися один з одним і таким шляхом збільшуватися в обсязі, при цьому ускладнюється їх внутрішня структура. Доля речовин, попавшівшіх в лізосоми, полягає в їхньому розщепленні гідролазами до мономерів, мономери транспортуються через мембрану лізосоми в гіалоплазми, де включаються в різні обмінні процеси.
Розщеплення і переварювання може йти не до кінця. У цьому випадку в порожнині лізосом накопичуються неперетравлені продукти, і вторинні лізосоми переходять у залишкові тільця (рис. Б-2). Залишкові тільця містять менше гідролітичних ферментів, в них відбувається ущільнення вмісту і його переотработка. Часто в залишкових тільцях спостерігається вторинна структуризація неперетравлених ліпідів, які утворюють складні шаруваті структури. Відбувається відкладення пігментних речовин.
Аутофагосоми зустрічаються в клітинах найпростіших. Вони відносяться до вторинних лізосом (рис. Б-1). Але у своєму стан містять фрагменти цитоплазматичних структур (залишки мітохондрій, пластид, ЕПР, залишки рибосом, так само можуть містити гранули глікогену). Процес утворення не ясний, але припускають, що первинні лізосоми вибудовуються навколо клітинної органели, зливаються один з одним і відокремлюють органелу від сусідніх ділянок цитоплазми. Припускають, що аутофагоцитоза пов'язаний зі знищенням складних клітинних компонентів. У нормальних умовах кількість аутофагосом зростає при метаболічних стресах. При різних пошкодженнях клітин аутофагоцитоза можуть піддаватися цілі зони клітин.
Лізосоми присутні в самих різних клітках. Деякі спеціалізовані клітини, наприклад лейкоцити, містять їх в особливо великій кількості. Цікаво, що окремі види рослин, в клітинах яких лізосоми не виявлені, містять гідролітичні ферменти в клітинних вакуолях, які тому можуть виконувати ту ж функцію, що і лізосоми. Функція лізосом, мабуть, лежить в основі таких процесів, Автоліз і некроз тканин, коли ферменти звільняються з цих органел в результаті випадкових або «запрограмованих» процесів.
Природною функцією лізосом є поставка гідролітичних ферментів як для внутрішньоклітинного, так і, можливо, для позаклітинного використання; після злиття мембран вміст лізосом може змішуватися з вмістом фагоцитозного бульбашок, так що процеси гідролізу протікають у просторі, відокремлений від усіх областей цитоплазми, у яких знаходяться вразливі для гідролізу внутрішньоклітинні компоненти. Показано, що лізосомні ферменти можуть звільнятися і в позаклітинний простір. Продукти гідролізу можуть проникати з органели в цитоплазму або виводитися з клітини назовні.
4. Біосинтез і транспорт лізосомних білків
Лізосомні білки синтезуються в Шер (рис. В), де вони піддаються шляхом переносу олігосахаридних залишків. На наступній стадії, типової для лізосомних білків, термінальні маннозние залишки (Man) фосфорилюються по C-6 (на схемі праворуч). Реакція протікає у дві стадії. Спочатку на білок переноситься GlcNAc-фосфат, а потім йде відщеплення GlcNAc. Таким чином, лізосомні білки в процесі сортування набувають кінцевий залишок манози-6-фосфату (Man-6-P, 2).
У мембранах апарату Гольджі є молекули-рецептори, специфічні для Man-6-P-залишків і за рахунок цього специфічно узнающие і селективно зв'язують лізосомні білки (3). Локальне накопичення цих білків відбувається за допомогою клатріна. Цей білок дозволяє вирізати і транспортувати підходящі мембранні фрагменти у складі транспортних везикул до ендолізосомам (4), які потім дозрівають з утворенням первинних лізосом (5) у висновок від Man-6-P відщеплюється фосфатна група (6).
Man-6-P-рецептори використовуються вдруге в процесі рецикла. Зниження рН в ендолізосомах призводить до дисоціації білків від рецепторів (7). Потім рецептори з допомогою транспортних везикул переносяться назад в апарат Гольджі (8).
5. Органели, утворені з лізосом
У деяких диференційованих клітинах лізосоми можуть виконувати специфічні функції, утворюючи додаткові органели. Всі додаткові функції пов'язані з секрецією речовин.
6. Класифікація ферментів, які у лізосомах
Ферменти, що містяться в лізосомах, відносяться до класу гідролаз. Вони прискорюють реакції розщеплення органічних сполук за участю води. Залежно від характеру субстрату, що піддається гідролізу, гідролази діляться на підкласи:
1. Естерази, що прискорюють реакції гідролізу складних ефірів спиртів з органічними і неорганічними кислотами. Найважливішими подподклассамі естераз є гідролази ефірів карбонових кислот і фосфатази. В якості представника першого подподкласса розглянемо ліпазу. Ліпаза прискорює гідроліз зовнішніх, тобто а-складноефірні, зв'язків у молекулах триацилгліцеринів (жирів). Фосфатази каталізують гідроліз фосфорних ефірів. Особливо широко поширені фосфатази, що діють на складні ефіри фосфорної кислоти вуглеводів, наприклад глюкозо-1-фосфотаза. Дія фосфатаз проявляється в широкому спектрі рН від 3 до 9, тому виділяють лужну і кислу фосфатази. Нас цікавить у даному випадку кисла фосфатаза, що є маркерним ферментом лізосом. Більшість з них володіє широкою субстратної специфічністю.
2. Пептид - гідролази, що прискорюють реакції гідролізу білків, пептидів і інших сполук, що містять пептидні зв'язки. Специфічність протеолітичних ферментів визначається природою амінокислотних бічних груп, що знаходяться по сусідству з гідролізуемой зв'язком. Також важливою характеристикою специфічності пептидаз є положення гідролізуемой зв'язку; за цією ознакою розрізняють дві головні групи пептидаз. Екзопептидаза - це ферменти підгрупи 3.4.11 - 15, для дії яких потрібно або вільна кінцева аміногрупа (амінопептидази), або вільна кінцева карбоксильна група (карбоксипептидази). Решта пептидази, або ендопептидаз, гідролізують певні зв'язки всередині ланцюга; дію деяких з них гальмується, якщо близько гідролізуемой зв'язку знаходиться вільна кінцева група. Катепсини (від гр. Kathepso - переварюю), протеолітичні ферменти з групи ендопептидаз. Локалізовані в лізосомах клітин тварин. Здійснюють внутрішньоклітинне перетравлення білків. Мають широкої специфічністю, оптимум активності - при слабокислом значенні рН.
3. Нуклеази, що прискорюють реакції розщеплення фосфодіефірних зв'язків у полинуклеотидной ланцюжки нуклеїнових кислот з утворенням моно - і олігонуклеотидів. Кінцеві мононуклеотид відщеплюються екзонуклеазами, розщеплення всередині полинуклеотидной ланцюга здійснюється ендонуклеаза. Нуклеази можу розщеплювати РНК (рибонуклеази) і ДНК (дезоксирибонуклеази) або ті й інші (тобто неспецифічні нуклеази). Нуклеази широко поширені в природі і відіграють важливу роль у розпаді та синтезі нуклеїнових кислот. Нуклеази характеризується широкою і перекривається специфічністю; класифікація цих ферментів дуже важка і протіречіва.
4. Глікозідази, що прискорюють реакції гідролізу глікозидів, у тому числі вуглеводів. У залежності від того, на якій просторовий ізомер (а чи в) діє фермент, його відносять до а-або в-гликозидазу. Таким чином, глікозідази володіють яскраво вираженою просторової специфічністю, яка визначається конфігурацією кожній - СНОН-груп. Крім глікозидів субстратами, на які поширюється дія тих чи інших гликозидазу, є оліго - і полісахариди. Ферменти цієї великої і важливої групи розщеплюють в основному субстрати, в молекулі яких не міститься заряджених груп. У цих субстратах домінуючу роль відіграє розташування гідроксильних груп і атомів водню. Як правило, глікозідази проявляють високу ступінь специфічності по відношенню до певного моносахаридних кільцю, а проте приєднана агліконовая група також може надавати більш-менш помітний вплив. У деяких випадках (наприклад, у нуклеозідаз) цей вплив аглікону буває виражено сильніше, ніж вплив моносахаридних компонента. Інозіназа, наприклад, гідролізує гіпоксантінрібозід, але не діє на ксантінрібозід.
5. Гідролази, що діють на С - N-зв'язку, що відрізняються від пептидних, тобто прискорюють гідроліз амідів кислот. З них важливу роль в організмі відіграють уреаза, аспарагиназа і глутамінази. Уреаза прискорює гідроліз сечовини до NH 3 і СО 2. Аспарагиназа і глутамінази прискорюють гідроліз амідів дикарбонових амінокислот - аспарагінової та глутамінової. До гідролаз, чинним на С - N-зв'язку, що відрізняються від пептидних, крім амідаз відносяться ферменти, що каталізують гідроліз С - N-зв'язків в лінійних амідини. До їх числа належить аргінази.
7. Лізосомні хвороби накопичення
Концепція лізосомних хвороб накопичення склалася в результаті вивчення гликогеноза II типу (Помпе). Факт накопичення глікогену в лізосомах внаслідок недостатності a-глюкозидази, а також дані, отримані при дослідженні інших аномалій, дозволили Еру визначити вроджену лізосомних хвороба як такий стан, при якому: 1) визначається недостатність якого-небудь одного лізосомного ферменту і 2) всередині пов'язаних з лізосомами вакуолей з'являються незвичайні відкладення (субстрат). Це визначення можна видозмінити, включивши в нього дефекти одиночних генів, що впливають на один лізосомних ферментів або більше, і тим самим поширити на такі хвороби, як муколіпідози і множинна сульфатазная недостатність. Визначення можна розширити і далі з тим, щоб воно поширювалося на недостатність та інших білків, необхідних для функціонування лізосом (активують ферменти руйнування сфінголіпідів). Дані біохімічних і генетичних досліджень свідчать про те, що ці активують білки беруть участь у гідролізі деяких субстратів.
Пензенський державний педагогічний університет
імені В. Г. Бєлінського
Кафедра біохімії
Курсова робота на тему:
«Біохімія лізосом»
Виконала: студентка
групи БХ-31 Цибулькин І.С.
Перевірив: Соловйов В.Б.
Пенза
2009
Зміст
1.Вступ
2.Структура і склад лізосом
3.Образованіе лізосом
4.Біосінтез і транспорт лізосомних білків
5.Органелли, які утворюються з лізосом
6.Классіфікація ферментів, які у лізосомах
7.Лізосомние хвороби накопичення
8.Заключеніе
9.Пріложеніе
10.Список використовуваної літератури
Введення
Уявлення про лізосомах пов'язані з поняттям про так званих «мікротільця», вперше описаних Роденом, в проксимальних канальцях нирки, а потім досліджених в печінці при різних експериментальних умовах Рулье і Бернгарда. Ці мікротільця, значно менш численні, ніж мітохондрії, оточені тільки однієї добре вираженою мембраною і містять тонкозернисті речовина, що може конденсуватися в центрі, утворюючи непрозору гомогенну серцевину. Ці мікротільця часто знаходять поблизу жовчних канальців. Їх виділяли за допомогою центрифугування і віднесли до лізосом. Рулье і Бернгард показали, що кількість мікротелец значно збільшується в печінці, регенірующей після гепатектомії або отруєння хімічними речовинами, які руйнують печінкові клітини (чотирихлористий вуглець), а також при годуванні, відновленому після голодування.
Термін «лізосома», що позначає літичні частинки, був введений в 1955 році Християном де Дювом для пов'язаних з мембранами органел, які містять п'ять кислих гідролаз, які вивчалися де Дювом і його колеги протягом кількох років. В даний час про лізосомах накопичена величезна кількість відомостей, відомо близько 40 типів різних гідролітичних ферментів. Велика увага приділяється дослідженню низки генетичних дефектів ферментів, локалізованих в цих органелах і пов'язаних з ними лізосомних хвороб накопичення.
1. Структура і склад лізосом
Лізосома (від грец. Λύσις - розчиняю і sōma - тіло), органоїд клітин тварин і грибів, що здійснює внутрішньоклітинне травлення. Являє собою оточений одинарної мембраною пляшечку діаметром 0,2-2,0 мкм, що містить як в матриксі, так і в мембрані набір гідролітичних ферментів (кисла фосфатаза, Нуклеази, катепсин Н (лізосомних амінопептідазу), катепсин А (лізосомних карбоксипептидаза), катепсин В, G, L, НАДФНоксідаза, коллагеназа, глюкуронідазу, глюкозидази та ін всього близько 40 типів), активних у слабокислою середовищі. Зазвичай на клітку доводиться кілька сотень лізосом. У мембрані лізосом знаходяться АТФ-залежні протонні насоси вакуольного типу (рис.). Вони збагачують лізосоми протонами, внаслідок чого для внутрішнього середовища лізосом рН 4,5-5,0 (у той час як в цитоплазмі рН 7,0-7,3). Лізосомні ферменти мають оптимум рН близько 5,0, тобто в кислому області. При рН, близьких до нейтральних, характерним для цитоплазми, ці ферменти мають низькою активністю. Очевидно, це служить механізмом захисту клітин від самопереварювання про той випадок, якщо лізосомних ферментів, випадково, потрапить в цитоплазму.
Будова мембрани лізосом представляє собою комбінацію ділянок побудованих за пластинчастому і міцелярно типу. Міцели знаходяться в динамічному рівновагу з пластинчастими ділянками - це рівновага залежить від умов середовища. Полярні групи фосфоліпідів утворюють поверхню міцели, а неполярні ділянки звернені всередину. Простір між молекулами ліпідів зайнято водою. Міцелярні ділянки містять довгі пори. Ці пори заповнені водою і можуть закриватися полярними групами ліпідів. Подібна організація мембрани забезпечує проникність не тільки для гідрофільних, але і для гідрофобних речовин.
Хімічний склад:
Ø Неорганічні сполуки (Fe 3 +, свинець, кадмій, кремній)
Ø Органічні сполуки (білки, полісахариди, деякі олігосахариди - сахароза, фосфоліпіди - фосфотіділхолін і фосфотіділсерін, жирні кислоти - ненасичені, що сприяє високій стабільності мембрани.)
2. Освіта лізосом
По морфології виділяють 4 типи лізосом:
1. Первинні лізосоми
2. Вторинні лізосоми
3. Аутофагосоми
4. Залишкові тільця
Первинні лізосоми представляють собою дрібні мембранні пухирці, заповнені безструктурним речовиною, що містить набір гідролаз. Маркерним ферментом для лізосом є кисла фосфотаза. Первинні лізосоми настільки дрібні, що їх дуже важко відрізнити від дрібних вакуолей на периферії зони апарату Гольджі. Надалі первинні лізосоми зливаються з фагоцитарним або піноцітарнимі вакуолями і утворюють вторинні лізосоми або внутрішньоклітинна травна вакуоль (рис. Б-3). При цьому вміст первинної лізосоми зливається з вмістом фагоцитарної або піноцітарной вакуолей, а гідролази первинної лізосоми отримують доступ до субстратів, які вони починають розщеплювати.
Лізосоми можуть зливатися один з одним і таким шляхом збільшуватися в обсязі, при цьому ускладнюється їх внутрішня структура. Доля речовин, попавшівшіх в лізосоми, полягає в їхньому розщепленні гідролазами до мономерів, мономери транспортуються через мембрану лізосоми в гіалоплазми, де включаються в різні обмінні процеси.
Розщеплення і переварювання може йти не до кінця. У цьому випадку в порожнині лізосом накопичуються неперетравлені продукти, і вторинні лізосоми переходять у залишкові тільця (рис. Б-2). Залишкові тільця містять менше гідролітичних ферментів, в них відбувається ущільнення вмісту і його переотработка. Часто в залишкових тільцях спостерігається вторинна структуризація неперетравлених ліпідів, які утворюють складні шаруваті структури. Відбувається відкладення пігментних речовин.
Аутофагосоми зустрічаються в клітинах найпростіших. Вони відносяться до вторинних лізосом (рис. Б-1). Але у своєму стан містять фрагменти цитоплазматичних структур (залишки мітохондрій, пластид, ЕПР, залишки рибосом, так само можуть містити гранули глікогену). Процес утворення не ясний, але припускають, що первинні лізосоми вибудовуються навколо клітинної органели, зливаються один з одним і відокремлюють органелу від сусідніх ділянок цитоплазми. Припускають, що аутофагоцитоза пов'язаний зі знищенням складних клітинних компонентів. У нормальних умовах кількість аутофагосом зростає при метаболічних стресах. При різних пошкодженнях клітин аутофагоцитоза можуть піддаватися цілі зони клітин.
Лізосоми присутні в самих різних клітках. Деякі спеціалізовані клітини, наприклад лейкоцити, містять їх в особливо великій кількості. Цікаво, що окремі види рослин, в клітинах яких лізосоми не виявлені, містять гідролітичні ферменти в клітинних вакуолях, які тому можуть виконувати ту ж функцію, що і лізосоми. Функція лізосом, мабуть, лежить в основі таких процесів, Автоліз і некроз тканин, коли ферменти звільняються з цих органел в результаті випадкових або «запрограмованих» процесів.
Природною функцією лізосом є поставка гідролітичних ферментів як для внутрішньоклітинного, так і, можливо, для позаклітинного використання; після злиття мембран вміст лізосом може змішуватися з вмістом фагоцитозного бульбашок, так що процеси гідролізу протікають у просторі, відокремлений від усіх областей цитоплазми, у яких знаходяться вразливі для гідролізу внутрішньоклітинні компоненти. Показано, що лізосомні ферменти можуть звільнятися і в позаклітинний простір. Продукти гідролізу можуть проникати з органели в цитоплазму або виводитися з клітини назовні.
4. Біосинтез і транспорт лізосомних білків
Лізосомні білки синтезуються в Шер (рис. В), де вони піддаються шляхом переносу олігосахаридних залишків. На наступній стадії, типової для лізосомних білків, термінальні маннозние залишки (Man) фосфорилюються по C-6 (на схемі праворуч). Реакція протікає у дві стадії. Спочатку на білок переноситься GlcNAc-фосфат, а потім йде відщеплення GlcNAc. Таким чином, лізосомні білки в процесі сортування набувають кінцевий залишок манози-6-фосфату (Man-6-P, 2).
У мембранах апарату Гольджі є молекули-рецептори, специфічні для Man-6-P-залишків і за рахунок цього специфічно узнающие і селективно зв'язують лізосомні білки (3). Локальне накопичення цих білків відбувається за допомогою клатріна. Цей білок дозволяє вирізати і транспортувати підходящі мембранні фрагменти у складі транспортних везикул до ендолізосомам (4), які потім дозрівають з утворенням первинних лізосом (5) у висновок від Man-6-P відщеплюється фосфатна група (6).
Man-6-P-рецептори використовуються вдруге в процесі рецикла. Зниження рН в ендолізосомах призводить до дисоціації білків від рецепторів (7). Потім рецептори з допомогою транспортних везикул переносяться назад в апарат Гольджі (8).
5. Органели, утворені з лізосом
У деяких диференційованих клітинах лізосоми можуть виконувати специфічні функції, утворюючи додаткові органели. Всі додаткові функції пов'язані з секрецією речовин.
| Органели | Клітини | Функції |
| Меланосоми | меланоцити, ретинальний і пігментний епітелій | освіта, зберігання і транспорт меланіну |
| Тромбоцитную гранули | тромбоцити, мегакаріоцити | звільнення АТФ, АДФ, серотоніну і кальцію |
| Ламелярного тільця | епітелій легенів типу II, цитотоксичні Т | зберігання і секреція сурфактанту необхідного для роботи легенів |
| Лизирующие гранули | лімфоцити, NK клітини | руйнування клітин інфікованих вірусом або пухлинні |
| ГКГ клас II | дендритні клітини, В лімфоцити, макрофаги та ін | Зміна та подання антигенів для CD4 + T лімфоцитів для імунної регуляції |
| Базофільні гранули | базофіли, mast клітини | запускають вивільнення гістаміну і інших запальних стимулів |
| Азурофільних гранули | нейтрофіли, еозинофіли | вивільняють мікробіцидність і запальні агенти |
| Остеокласти гранули | остеокласти | руйнування кісток |
| Тельця Вейбеля Палладі | ендотеліальні клітини | дозрівання і регульований викид фактора Віллебрандта в кров |
| а-гранули тромбоцитів | Тромбоцити, мегакаріоцити | викид фібриногену і фактора Віллебрандта для адгезії тромбоцитів і згортання крові |
Ферменти, що містяться в лізосомах, відносяться до класу гідролаз. Вони прискорюють реакції розщеплення органічних сполук за участю води. Залежно від характеру субстрату, що піддається гідролізу, гідролази діляться на підкласи:
1. Естерази, що прискорюють реакції гідролізу складних ефірів спиртів з органічними і неорганічними кислотами. Найважливішими подподклассамі естераз є гідролази ефірів карбонових кислот і фосфатази. В якості представника першого подподкласса розглянемо ліпазу. Ліпаза прискорює гідроліз зовнішніх, тобто а-складноефірні, зв'язків у молекулах триацилгліцеринів (жирів). Фосфатази каталізують гідроліз фосфорних ефірів. Особливо широко поширені фосфатази, що діють на складні ефіри фосфорної кислоти вуглеводів, наприклад глюкозо-1-фосфотаза. Дія фосфатаз проявляється в широкому спектрі рН від 3 до 9, тому виділяють лужну і кислу фосфатази. Нас цікавить у даному випадку кисла фосфатаза, що є маркерним ферментом лізосом. Більшість з них володіє широкою субстратної специфічністю.
2. Пептид - гідролази, що прискорюють реакції гідролізу білків, пептидів і інших сполук, що містять пептидні зв'язки. Специфічність протеолітичних ферментів визначається природою амінокислотних бічних груп, що знаходяться по сусідству з гідролізуемой зв'язком. Також важливою характеристикою специфічності пептидаз є положення гідролізуемой зв'язку; за цією ознакою розрізняють дві головні групи пептидаз. Екзопептидаза - це ферменти підгрупи 3.4.11 - 15, для дії яких потрібно або вільна кінцева аміногрупа (амінопептидази), або вільна кінцева карбоксильна група (карбоксипептидази). Решта пептидази, або ендопептидаз, гідролізують певні зв'язки всередині ланцюга; дію деяких з них гальмується, якщо близько гідролізуемой зв'язку знаходиться вільна кінцева група. Катепсини (від гр. Kathepso - переварюю), протеолітичні ферменти з групи ендопептидаз. Локалізовані в лізосомах клітин тварин. Здійснюють внутрішньоклітинне перетравлення білків. Мають широкої специфічністю, оптимум активності - при слабокислом значенні рН.
3. Нуклеази, що прискорюють реакції розщеплення фосфодіефірних зв'язків у полинуклеотидной ланцюжки нуклеїнових кислот з утворенням моно - і олігонуклеотидів. Кінцеві мононуклеотид відщеплюються екзонуклеазами, розщеплення всередині полинуклеотидной ланцюга здійснюється ендонуклеаза. Нуклеази можу розщеплювати РНК (рибонуклеази) і ДНК (дезоксирибонуклеази) або ті й інші (тобто неспецифічні нуклеази). Нуклеази широко поширені в природі і відіграють важливу роль у розпаді та синтезі нуклеїнових кислот. Нуклеази характеризується широкою і перекривається специфічністю; класифікація цих ферментів дуже важка і протіречіва.
4. Глікозідази, що прискорюють реакції гідролізу глікозидів, у тому числі вуглеводів. У залежності від того, на якій просторовий ізомер (а чи в) діє фермент, його відносять до а-або в-гликозидазу. Таким чином, глікозідази володіють яскраво вираженою просторової специфічністю, яка визначається конфігурацією кожній - СНОН-груп. Крім глікозидів субстратами, на які поширюється дія тих чи інших гликозидазу, є оліго - і полісахариди. Ферменти цієї великої і важливої групи розщеплюють в основному субстрати, в молекулі яких не міститься заряджених груп. У цих субстратах домінуючу роль відіграє розташування гідроксильних груп і атомів водню. Як правило, глікозідази проявляють високу ступінь специфічності по відношенню до певного моносахаридних кільцю, а проте приєднана агліконовая група також може надавати більш-менш помітний вплив. У деяких випадках (наприклад, у нуклеозідаз) цей вплив аглікону буває виражено сильніше, ніж вплив моносахаридних компонента. Інозіназа, наприклад, гідролізує гіпоксантінрібозід, але не діє на ксантінрібозід.
5. Гідролази, що діють на С - N-зв'язку, що відрізняються від пептидних, тобто прискорюють гідроліз амідів кислот. З них важливу роль в організмі відіграють уреаза, аспарагиназа і глутамінази. Уреаза прискорює гідроліз сечовини до NH 3 і СО 2. Аспарагиназа і глутамінази прискорюють гідроліз амідів дикарбонових амінокислот - аспарагінової та глутамінової. До гідролаз, чинним на С - N-зв'язку, що відрізняються від пептидних, крім амідаз відносяться ферменти, що каталізують гідроліз С - N-зв'язків в лінійних амідини. До їх числа належить аргінази.
7. Лізосомні хвороби накопичення
Концепція лізосомних хвороб накопичення склалася в результаті вивчення гликогеноза II типу (Помпе). Факт накопичення глікогену в лізосомах внаслідок недостатності a-глюкозидази, а також дані, отримані при дослідженні інших аномалій, дозволили Еру визначити вроджену лізосомних хвороба як такий стан, при якому: 1) визначається недостатність якого-небудь одного лізосомного ферменту і 2) всередині пов'язаних з лізосомами вакуолей з'являються незвичайні відкладення (субстрат). Це визначення можна видозмінити, включивши в нього дефекти одиночних генів, що впливають на один лізосомних ферментів або більше, і тим самим поширити на такі хвороби, як муколіпідози і множинна сульфатазная недостатність. Визначення можна розширити і далі з тим, щоб воно поширювалося на недостатність та інших білків, необхідних для функціонування лізосом (активують ферменти руйнування сфінголіпідів). Дані біохімічних і генетичних досліджень свідчать про те, що ці активують білки беруть участь у гідролізі деяких субстратів.
Лізосомні хвороби накопичення об'єднують більшість хвороб накопичення ліпідів, мукополісахаридози, муколіпідози, хвороби накопичення глікопротеїнів та інші. Недостатність ферментів має аутосомно-рецесивну основу, за винятком мукополісахаридоз II (МПС II) Хантера, який успадковується як зчеплений з Х-хромосомою рецесивний ознака, і хвороби Фабрі, яка зчеплена з Х-хромосомою і часто виявляється у жінок. Органами-мішенями виявляються звичайні місця руйнації тієї чи іншої макромолекули. Наприклад, у осіб з порушенням процесу руйнування мієліну в процес втягується біла речовина головного мозку, при порушенні процесу руйнування гликолипидов строми еритроцитів розвивається гепатоспленомегалія, а при порушенні процесу руйнування всюдисущих мукополісахаридів - генералізоване ушкодження тканин. Накопичення матеріал часто викликає вісцеромегалію або макроцефалія, але може розвинутися і вторинна атрофія, особливо мозку і м'язів. Взагалі симптоматика відповідних хвороб обумовлюється ушкоджує, що накопичуються речовин, але часто незрозуміло, яким саме чином вони викликають загибель або дисфункцію клітин. Всі ці хвороби прогресують, і багато хто з них закінчуються смертю в дитячому або юнацькому віці. Для остаточного діагнозу найбільш важливі результати визначення конкретних ферментів у сироватці, лейкоцитах або культивованих фібробластах шкіри; відповідні тести вибирають, виходячи з клініки захворювання. Ці хвороби мають широкі фенотипічні коливання, причому багато з них пов'язані з віком, тобто розрізняють інфантильні, ювенільні і дорослі їх форми. Крім того, при хворобах, обумовлених дефектом одиночного гена, можливі різні поєднання вісцеральних, кісткових і неврологічних аномалій.
Окремі захворювання
Сфінголіпози.
g mi-гангліозідоз. Смггангліозідоз обумовлений недостатністю р-галактозидази. Інфантильна форма хвороби проявляється вже при народженні або незабаром після нього (відставання розвитку, судомні напади, грубі риси обличчя, набряки, гепатоспленомегалія, макроглоссия, вишнево-червоні плями на сітківці і явний мукополисахаридозоподобный множинний дизостоз). Смерть настає зазвичай у віці 1-2 років. Ювенильная форма характеризується більш пізнім початком, більшою тривалістю життя (більше 5 років), неврологічними порушеннями і судомами і менш тяжкими пошкодженнями скелета і очей. При дорослої формі часто відзначають спонділоепіфізарную дисплазію, подібну до такої при МПС IV, помутніння рогівки і нормальний інтелект. Можуть бути виражені спастичність м'язів і атаксія з незначними кістковими аномаліями. Існують ізоферменти р-галактозидази, і різноманітність фенотипів пов'язано з різними мутаціями одного і того ж структурного гена. Всі форми Смггангліозідоза успадковуються як аутосомний рецесивна ознака.
G M2-гангліозідоз. Хвороба (або синдром) Тея-Сакса - порівняно часто зустрічається вроджена аномалія метаболізму: доведено вже кілька тисяч випадків захворювання. Незважаючи на те що по клініці цей синдром нагадує хвороба Сендхоффа, генетично вони різняться: у першому випадку відзначена недостатність гексозамінідази А, а в другому - гексозамінідаз А і В. Ще один вид патології (АВ-варіант G M2-гангліозідоза) характеризується нормальною активністю гексозамінідаз А і В. Він обумовлений недостатністю білкового фактора (активатор), необхідного для реалізації активності ферменту по відношенню до природного субстрату. Клінічні ознаки всіх варіантів хвороби, що виявляються в дитинстві (інфантильні форми), схожі й полягають у відставанні розвитку, що стає явним у віці 3-6 міс., І подальшої швидко прогресуючою неврологічною симптоматикою. Підозри на хворобу викликають макроцефалія, судомні напади, вишнево-червоні плями на сітківці і різко виражена реакція (надмірний переляк) на звук. Діагноз підтверджується результатами визначення ферментів. У більшості випадків недостатність гексамінідази, що виявляється пізніше (ювенільний форма), характеризується деменцією, судорожними припадками і очними симптомами, а у деяких хворих розвиваються атипові дегенеративні зміни в спинному мозку і мозочку. У деяких хворих з ювенільної та дорослої формою з'являються ознаки атрофії м'язів спинального походження.
Хвороба Сендхоффа неалельних хвороби Тея-Сакса, тоді як ювенільні форми недостатності гексозамінідази зазвичай алельних останньої. Хвороба Тея-Сакса - найбільш часта форма недостатності гексамінідази. Всі форми G M2-гангліозідоза успадковуються як аутосомний рецесивна ознака. Гексозамінідаза В складається з b-субодиниць, структурний ген яких розташований на 5-й хромосомі, тоді як гексозамінідаза А включає і а-, і р-субодиниці, причому структурний ген a-субодиниці локалізується на 15-й хромосомі. Таким чином, для синдрому Тея-Сакса типовий дефект а-субодиниці, а при синдромі Сендхоффа - р-субодиниці.
Лейкодистрофії. Галактозілцерамідний ліпідозу Краббе, або кулясто-клітинна лейкодистрофією, проявляється в дитинстві через недостатність галактозілцерамід-b-галактозидази. Для нього типові початок у віці 2-6 міс., Легка збудливість, гіперестезія, підвищена чутливість до зовнішніх впливів, лихоманка невідомого походження, атрофія зорового нерва і іноді судомні напади. Кількість білка в спинномозковій рідині зазвичай збільшено. Тонус м'язів і рефлекси з глибоких сухожиль спочатку посилені, але потім м'язовий тонус знижується. Через 1-2 роки різко погіршується неврологічна симптоматика і настає смерть. Прижиттєвий діагноз грунтується на результатах визначення ферментів. Характерним і, можливо, специфічною ознакою служать кулясті клітини в тканинах нервової системи. Функція галактозілцерамід-b-галактозидази полягає в руйнуванні сульфатідов, що утворюються з мієліну. Пошкодження тканин настільки порушує синтез мієліну, що при аутопсії зазвичай не виявляють збільшення абсолютної кількості галакто-цереброзідного субстрату в тканинах. Галактозілцерамід-р-галактозидаза генетично відрізняється від р-галактозидази, недостатність якої типова для G M1-гангліозідоза.
Причиною метахромной лейкодистрофії (хвороба накопичення ліпідів), що зустрічається з частотою 1:40000, служить недостатність арилсульфатази А (цереброзідсульфатаза). Вона проявляється в більш пізньому віці, ніж синдром Тея-Сакса або Краббе. Хворі діти починають ходити, але у віці 2-5 років хода у них часто порушується. Спочатку м'язовий тонус і рефлекси з глибоких сухожиль знижені, що пов'язано з ушкодженням периферичних нервів. У перші 10 років життя хвороба прогресує і проявляється атаксією, підвищенням тонусу м'язів, декортікальним або децеребральним статусом і, врешті-решт, втратою всіх контактів з навколишнім світом. Тривалість життя залежить від старанності догляду та годування через носовий зонд або через гастростому.
Хвороба Німана - Піка. Хвороба Німана - Піка представляє собою сфінгоміеліновий ліпідозу. При хворобі типу А і В є явна недостатність сфінгоміелінази - ферменту, гидролизующее сфінгоміелін з утворенням цераміду і фосфорілхоліна. Найбільш часта форма А виявляється незабаром після народження гепатоспленомегалією, поганим самопочуттям і неврологічними симптомами. На сітківці можуть з'явитися вишнево-червоні плями, але судомні напади та гіперспленізм рідкісні. Форма У синдрому - порівняно доброякісний процес, що виявляється гепатоспленомегалією, недостатністю сфінгоміелінази і іноді інфільтратами в легенях, а проте неврологічна симптоматика при цій формі синдрому відсутня. Для форми З характерний сфінгоміеліновий ліпідозу, прогресуючі неврологічні порушення в дитячому віці і збереження (аж до норми) активності сфінгоміелінази. При синдромі Німана - Піка типу Е визначають вісцеральний сфінгоміеліновий ліпідозу без неврологічних порушень і недостатності сфінгоміелінази. Біохімічна основа типів С, D і Е синдрому не з'ясована. У багатьох хворих з синдромом гістіоцитів кольору морської хвилі виявляють недостатність сфінгоміелінази; в інших хворих з цим синдромом дефекти метаболізму залишаються неясними.
Хвороба Гоше. Хвороба Гоше являє собою глюкозілцерамідний ліпідозу, обумовлений недостатністю глюкозілцерамідази. Інфантильна форма характеризується раннім початком, вираженою гепатоспленомегалією і вираженими прогресуючими неврологічними порушеннями, що призводять до ранньої смерті. Доросла форма відноситься, ймовірно, до найбільш частої різновиди лізосомної хвороби накопичення. Хворі з ювенільної та дорослої формами зустрічалися в одних і тих же родинах, але вони мають різних батьків, що свідчить про алельному цих форм.
Всі форми синдрому Гоше успадковуються як аутосомний рецесивна ознака. Незважаючи на те, що цей варіант хвороби прийнято називати дорослою формою синдрому Гоше, він часто виявляється ще в дитинстві. Критерієм дорослої форми служить відсутність неврологічних порушень. Клінічно ця форма проявляється або випадково виявленої спленомегалією, або тромбоцитопенією, зумовленої гіперспленіей. Крім того, хворого можуть турбувати болі в кістках або патологічні переломи, включаючи асептичний некроз головки стегнової кістки і компресію хребців. Болі в кістках, що супроводжуються підвищенням температури тіла, іноді називають псевдоостеоміелітом. Можуть виявлятися інфільтрати в легенях, легенева гіпертензія і помірне порушення функцій печінки. Характерно підвищення в сироватці рівня кислої фосфатази. При всіх формах синдрому Гоше в кістковому мозку зустрічаються своєрідні «навантажені» клітини, але визначення ферменту все ж таки необхідно, тому що клітини Гоше можуть визначатися і у хворих з гранулоцитарний лейкоз та мієлому.
Хвороба Фабрі. При хворобі Фабрі через недостатність а-галактозидази А відбувається накопичення трігексозіда - галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром успадковується як ознака, зчеплений з Х-хромосомою, і особливо виражений в осіб чоловічої статі. Він розвивається зазвичай в зрілому віці. Якщо симптоматика з'являється в дитячому віці, то вона, швидше за все, приймає форму больовий нейропатії. Синдром часто діагностують лише після розвитку прогресуючого пошкодження нирок, тобто у віці після 20-40 років. Тромбози судин можуть відбуватися в дитячому віці. Смерть найчастіше настає від ниркової недостатності, зазвичай у віці після 30-40 років. У жінок - гетерозигот хвороба протікає легше. Найчастіше у них виявляють дистрофію рогівки, хоча можуть мати місце і всі інші прояви.
Недостатність кислої ліпази. Ця аномалія лежить в основі двох патологій з різним фенотипом. Хвороба Вольман представляє собою важку аномалію з початком в ранньому віці, вираженої гепатоспленомегалією, анемією, блювотою, порушенням розвитку і характерною кальцинацією надниркових залоз. Неврологічна симптоматика мінімальна в порівнянні з вираженою соматичною. Хвороба накопичення ефірів холестерину - це рідкісний стан з порівняно більш легкої симптоматикою. До постійних ознак належать гепатоспленомегалія і підвищений рівень холестерину в плазмі. Можуть бути виявлені фіброз печінки, варикозне розширення вен стравоходу і уповільнення зростання. У тканинах хворих з недостатністю кислої ліпази не гідролізуються ні тригліцериди, ні ефіри холестерину. Не виключено, що багато субстрати гідролізуються одним ферментом, але структура субодиниць і гідролітичні властивості різних лізосомних ліпаз вивчені недостатньо. Дефіцит кислої ліпази обумовлює порушення процесу руйнування ліпопротеїнів низької щільності і може супроводжуватися передчасним розвитком атеросклерозу. Як хвороба Вольман, так і хвороба накопичення ефірів холестерину успадковується по аутосомно-рецесивним типом.
Хвороби накопичення глікопротеїнів. Фукозідоз, маннозідоз і аспартілглю - козамінурія представляють собою рідкісні аномалії, успадковані як аутосомні рецесивні ознаки та пов'язані з недостатністю гідролаз, які розщеплюють полісахаридні зв'язку. При фукозідозе накопичуються як гліколіпіди, так і глікопротеїни. Всі ці аномалії характеризуються неврологічними порушеннями і різноманітними соматичними проявами. Фукозідоз і маннозідоз найчастіше призводять до смерті в дитячому віці, тоді як аспартілглюкозамінурія проявляється як лізосомних хвороба накопичення з пізнім початком, вираженої психічної відсталістю і тривалішим перебігом. Для фукозідоза характерні порушення електролітного складу поту і шкірні ангіокератоми, а для маннозідоза - незвичайні кругові катаракти. При аспартілглюкозамінуріі діагностичне значення мають результати аналізу сечі, в якій виявляють збільшення кількості аспартілглюкозаміна. Хворіють частіше жителі Фінляндії. Під назвою сіалідоза об'єднують групу фенотипів, пов'язаних з недостатністю глікопротеіннейрамінідази (сіалідаза). До них відносяться доросла форма, що характеризується вишнево-червоними плямами на сітківці і міоклонус, інфантильна і ювенільна форми з фенотипом, подібним мукополісахаридоз, а також вроджена форма з водянкою плода. У багатьох випадках, раніше відносяться до муколіпідозу I, був виявлений маннозідоз або сіалідоз. У деяких хворих з сіалідозом визначається недостатність як b-галактозидази, так і нейрамінідази. Молекулярна основа поєднаного дефіциту b-галактозидази та нейрамінідази залишається неясною, але припускають дефект «захисного білка». Кожну з хвороб накопичення глікопротеїнів можна діагностувати шляхом визначення відповідних ферментів.
Мукополісахаридози. Це загальна назва різноманітних порушень, обумовлених недостатністю одного з групи ферментів, що руйнують мукополісахариди трьох класів: гепаран-, дерматин-і кератансульфат. Узагальнений фенотип включає в себе грубі риси обличчя, помутніння рогівки, гепатоспленомегалію, тугоподвижность суглобів, грижі, множинний дизостоз, екскрецію мукополісахаридів з сечею і метахромное фарбування периферичних лейкоцитів і кісткового мозку. Окремі риси фенотипу мукополісахаридоз притаманні також муколіпідозам, глікогенозах та іншим лізосомних хвороб накопичення.
Прототипом мукополісахаридоз служить синдром Гурлер, або мукополісахаридоз IX. У цьому випадку є практично всі компоненти згаданого фенотипу, причому вони різко виражені. Ранні симптоми включають переповнення кров'ю судин носа і макроскопічно видиме помутніння рогівки. Бурхливе зростання в перші роки життя у міру прогресування хвороби сповільнюється. Рентгенологічно виявляють збільшення турецького сідла з характерним підковоподібний дном, розширення і вкорочення довгих кісток, а також гіпоплазію і загостреність хребців в ділянці нирок. Останнє обумовлює посилений кіфоз або горбатість. Смерть настає у перші 10 років; на секції знаходять гідроцефалію і поразка серцево-судинної системи з закупоркою коронарних артерій. Біохімічний дефект полягає у недостатності a-ідуронідази з накопиченням гепаран - і дерматансульфата.
Мукополісахарідоз IS, або синдром Шейе, має клінічні особливості. Він починається в дитячому віці, але хворий виживає до зрілого віку. Для нього характерні тугоподвижность суглобів, помутніння рогівки, регургітація аортальних клапанів і зазвичай непорушений інтелект. Дивно, що це набагато більш легке захворювання також обумовлено недостатністю a-ідуронідази; як показує відсутність перехресної корекції активності ферменту при спільному культивуванні фібробластів шкіри, воно алельному синдрому Гурлер. Зустрічаються явно проміжні між синдромами Гурлер і Шейе фенотипи. Вважають, що хворі з проміжним фенотипом - це генетичні химери з одним алелем синдрому Гурлер і другим - синдрому Шейе. У будь-якому випадку це важко відрізнити від інших мутацій, що визначають проміжну тяжкість хвороби.
Синдром Гунтера, або Мукополісахарідоз I, відрізняється від фенотипу синдрому Гурлер відсутністю макроскопічно видимого помутніння рогівки і зчепленим з Х-хромосомою рецесивним успадкуванням. Інфантильна форма нагадує фенотип синдрому Гурлер, а більш легка форма дозволяє хворому дожити до зрілого віку. Важка і легка форми можуть бути алельними, тому що обидві вони зчеплені з Х-хромосомою і обумовлені недостатністю одного і того ж ферменту (ідуронсульфатсульфатаза).
Мукополісахаридози Санфіліппо (IIIA, IIIB, IIIC і IIID) відрізняються накопиченням гепарансульфату без дерматан - або кератансульфата, а також вираженими змінами з боку центральної нервової системи з більш м'якою соматичною симптоматикою. Мукополісахарідоз Санфіліппо діагностують зазвичай по відставання психічного розвитку в дитинстві. Оскільки соматичні прояви виражені слабо, його можна не помітити, якщо порушення з боку центральної нервової системи розглядати ізольовано. Смерть настає зазвичай у віці після 10-20 років. Порушення, що об'єднуються в групу мукополісахарідозов III, представляють собою близькі генокопіі. Іншими словами, приблизно однакові клінічні фенотипи, при яких відкладається один і той самий продукт, обумовлюються недостатністю чотирьох різних ферментів. Чотири види мукополісахаридоз III можна діагностувати і розрізнити за допомогою визначення ферментів.
Синдром Морков, або Мукополісахарідоз IV, відрізняється нормальним психічним розвитком і характерною дистрофією кісток, яку можна класифікувати як спонділоепіфізарную дисплазію. Різко виражена гіпоплазія зубовидних відростка може викликати кривошию і приводить звичайно до компресії спинного мозку тій чи іншій мірі. Часто виявляють регургитацию аортальних клапанів. В основі синдрому лежить недостатність N-ацетилгалактозаміном-6-сульфатсульфатази. Зміни кісток, які дещо нагадують такі при синдромі Морков, можуть зустрічатися і при недостатності р-галактозидази та інших формах спонділоепіфізарной дисплазії. Синдром Марото - Ламі, або мукополісахаридоз VI, характеризується вираженою кістковою патологією, помутнінням рогівки і збереженим інтелектом. Відомі алельних форми різної тяжкості, але з недостатністю тієї ж арилсульфатази В (N-ацетілгексозамін-4-сульфатсульфатаза). Мукополісахарідоз VII, або недостатність р-глюкуронідази, виявлений всього в кількох людей з практично повним фенотипом мукополісахаридоз. Цей синдром відрізняється крайнім розмаїттям форм: від смертельної інфантильною до легкої дорослою.
Множинна сульфатазная недостатність. Це незвичайний стан, хоча і успадковується як аутосомний рецесивна ознака, характеризується недостатністю п'яти клітинних сульфатаз (арилсульфатази А і В, інші сульфатази мукополісахаридів і нелізосомная сульфатаз стероїдів) або більше. У клінічній картині об'єднуються ознаки метахромной лейкодистрофії, фенотип мукополісахаридоз і іхтіоз. Останній пов'язаний, ймовірно, з недостатністю сульфатази стероїдів, яка може бути ізольованою, успадковане як ознака, зчеплений з Х-хромосомою. В останньому випадку ця недостатність проявляється порушенням родової діяльності і іхтіозом. Біохімічні дослідження при цьому стані повинні пролити додаткове світло на біохімічну і клінічну сторони проблеми генетичної гетерогенності.
Муколіпідози. Це загальна назва лізосомних хвороб накопичення, при яких у визначеному поєднанні накопичуються мукополісахариди, глікопротеїни, олігосахариди і гліколіпіди. Муколіпідоз I можна, ймовірно, опустити, так як більшість осіб або всі страждають в дійсності тією чи іншою хворобою накопичення глікопротеїнів.
Муколіпідоз II, або 1-клітинна хвороба, починається в ранньому віці і проявляється відставанням психічного розвитку і фенотипом мукополісахаридоз. До відмінних особливостей відносяться виразні включення в культивованих фібробластах шкіри і різко підвищений рівень лізосомних ферментів у сироватці. Синдром успадковується як аутосомний рецесивна ознака і, як встановлено в даний час, відбиває дефект посттрансляційної процесингу лізосомних ферментів. Муколіпідоз III, або псевдополідістрофія Гурлер, являє собою більш легке захворювання з фенотипическими ознаками мукополісахаридоз, зокрема множинним дизостоз. Воно проявляється в перші 10 років життя тугоподвижностью суглобів, що нерідко змушує думати про ревматоїдному артриті. Основні симптоми полягають в прогресуючій фізичної інвалідизації, особливо в появі когтеобразной деформації пензлів та дисплазії стегон. Нерідко затримується психічний розвиток. До звичайних ознаками належить аномалія аортальних або мітрального клапанів серця, хоча це часто і не має функціональних наслідків. Хворі зазвичай доживають до зрілого віку, у них можлива стабілізація стану, причому у чоловіків інвалідизуючих деформації виражені сильніше, ніж у жінок. У культивованих фібробластах шкіри визначаються ті ж включення, і так само підвищується рівень лізосомних ферментів у сироватці, що і при муколіпідозе II. Це свідчить про алельному аномалій. Первинний дефект при муколіпідозах II і III полягає у недостатності УДФ-К-ацетилглюкозамін (GLcNAc)-глікопротеїн (GLcNАс)-1-фосфотрансферази, що приймає участь у синтезі посттрансляційної олігосахаридних частини лізосомних ферментів.
Муколіпідоз IV характеризується психічної відсталістю, помутнінням рогівки і дегенерацією сітківки без інших соматичних проявів.
Інші лізосомні хвороби накопичення. Прототипом лізосомної хвороби накопичення служить глікогеноз II типу (хвороба Помпе). Основні клінічні особливості, пов'язані з пошкодженням скелетних і серцевого м'язів. Лактозілцерамідоз представляє собою, мабуть, варіант синдрому Німана-Піка: гідроліз лактозілцераміда in vitro в залежності від умов здійснюють ферменти, недостатність яких визначається при гангліозідозе g mi або синдромі Краббе. Повідомлення про недостатність N-ацетилглюкозамін-b-сульфатсульфатази, супроводжується мукополісахаридозом VIII типа, можуть бути помилковими. Адренолейкодістрофія представляє собою своєрідне зчеплене з Х-хромосомою захворювання, що характеризується накопиченням в тканинах ефірів холестерину з довголанцюгових жирних кислот, але воно може і не представляти собою лізосомних хвороба накопичення. Виявлення жінок з фенотипом синдрому Гунтера (мукополісахаридоз II) і тією ж ферментної недостатністю змушує думати про існування аутосомно рецесивною форми синдрому Гунтера. Це могло б бути в тому випадку, якщо б аномальний фермент складався з неідентичних субодиниць, що кодуються одним аутосомним і одним зчепленим з Х-хромосомою геном, або якби були зацікавлені регуляторні генетичні елементи. З іншого боку, фенотипічні прояви у жінок могли б викликатися різноманітними абераціями Х-хромосоми. Відома родина, члени якої страждають гангліозідозом З м3. Цей синдром не є лізосомних хвороба накопичення, він відображає, ймовірно, порушення синтезу гангліозид. Його клінічні прояви подібні з такими при лізосомних хворобах накопичення, але розбіжності між сиблингами залишають відкритим питання про його генетичну природу. Коли-небудь, можливо, до лізосомних хвороб накопичення будуть віднесені й інші нейродегенеративні синдроми, а саме ювенільний дистонический ліпідозу, нейроаксональная дистрофія, синдроми Галлервордена - Шпатца, Пеліцеуса - Мерцбахера та ін Крім того, нерідко зустрічаються хворі з виразними клінічними ознаками ліпідозу, муколіпідоза або мукополісахаридоз, у яких не вдається виявити жодного з відомих у даний час біохімічних порушень. У зв'язку з цим число лізосомних хвороб накопичення буде, ймовірно, збільшуватиметься.
Висновок
Таким чином, з усього вище сказаного випливає, що лізосоми, виконуючи травну, захисну і видільну функції, відіграють дуже важливу роль в клітинах нашого організму. На прикладі таких лізосомних хвороб накопичення, як хвороба Гоше, Сфінголіпози, хвороба Фабрі, хвороба Німана - Піка, ми можемо бачити якісь порушення виникають в організмі при нестачі тих чи інших гідролітичних ферментів і наскільки ці порушення серйозні. У багатьох випадках це істотне зниження ферментативної активності є результатом мутації гена, яка значною мірою порушує синтез або функцію ферменту. Також існує природний поліморфізм, з помірними змінами в ферментативної активності в результаті мутацій у регуляторних послідовностях. Ці відмінності в активності ферментів не супроводжується будь-якої вираженою патологією, а лежать в основі нашої біохімічної індивідуальності. Кожен з нас відрізняється за кількістю ферментів і їх розподілу в тканинах. Ці відмінності, безсумнівно, грають роль в нашій відносної сприйнятливості до різноманітних агентам середовища і збудників хвороб. Таким чином, ми можемо розраховувати, що в міру збільшення наших знань про генної регуляції зростає наша можливість оцінювати внесок цих відмінностей ферментного складу при визначенні стану здоров'я і хвороби. Тому вивчення лізосом і які у них ферментів є дуже важливим розділом в біохімії і молекулярної біології. Цим треба займатися дуже серйозно.
Список використаної літератури
1. «Лізосоми і лізосомні хвороби накопичення» під редакцією Дж.В. Каллахана, Дж.А. Лоуден
2. «Загальна цитологія» - Є. де Робертіс, В. Новинський, Ф. Саес
3. Ферменти - Л. Страйер, М. Діксон, Е. Уебб
4. Біологічний енциклопедичний словник
5. Основи біохімії - Ю. Б. Пилипович
Окремі захворювання
Сфінголіпози.
g mi-гангліозідоз. Смггангліозідоз обумовлений недостатністю р-галактозидази. Інфантильна форма хвороби проявляється вже при народженні або незабаром після нього (відставання розвитку, судомні напади, грубі риси обличчя, набряки, гепатоспленомегалія, макроглоссия, вишнево-червоні плями на сітківці і явний мукополисахаридозоподобный множинний дизостоз). Смерть настає зазвичай у віці 1-2 років. Ювенильная форма характеризується більш пізнім початком, більшою тривалістю життя (більше 5 років), неврологічними порушеннями і судомами і менш тяжкими пошкодженнями скелета і очей. При дорослої формі часто відзначають спонділоепіфізарную дисплазію, подібну до такої при МПС IV, помутніння рогівки і нормальний інтелект. Можуть бути виражені спастичність м'язів і атаксія з незначними кістковими аномаліями. Існують ізоферменти р-галактозидази, і різноманітність фенотипів пов'язано з різними мутаціями одного і того ж структурного гена. Всі форми Смггангліозідоза успадковуються як аутосомний рецесивна ознака.
G M2-гангліозідоз. Хвороба (або синдром) Тея-Сакса - порівняно часто зустрічається вроджена аномалія метаболізму: доведено вже кілька тисяч випадків захворювання. Незважаючи на те що по клініці цей синдром нагадує хвороба Сендхоффа, генетично вони різняться: у першому випадку відзначена недостатність гексозамінідази А, а в другому - гексозамінідаз А і В. Ще один вид патології (АВ-варіант G M2-гангліозідоза) характеризується нормальною активністю гексозамінідаз А і В. Він обумовлений недостатністю білкового фактора (активатор), необхідного для реалізації активності ферменту по відношенню до природного субстрату. Клінічні ознаки всіх варіантів хвороби, що виявляються в дитинстві (інфантильні форми), схожі й полягають у відставанні розвитку, що стає явним у віці 3-6 міс., І подальшої швидко прогресуючою неврологічною симптоматикою. Підозри на хворобу викликають макроцефалія, судомні напади, вишнево-червоні плями на сітківці і різко виражена реакція (надмірний переляк) на звук. Діагноз підтверджується результатами визначення ферментів. У більшості випадків недостатність гексамінідази, що виявляється пізніше (ювенільний форма), характеризується деменцією, судорожними припадками і очними симптомами, а у деяких хворих розвиваються атипові дегенеративні зміни в спинному мозку і мозочку. У деяких хворих з ювенільної та дорослої формою з'являються ознаки атрофії м'язів спинального походження.
Хвороба Сендхоффа неалельних хвороби Тея-Сакса, тоді як ювенільні форми недостатності гексозамінідази зазвичай алельних останньої. Хвороба Тея-Сакса - найбільш часта форма недостатності гексамінідази. Всі форми G M2-гангліозідоза успадковуються як аутосомний рецесивна ознака. Гексозамінідаза В складається з b-субодиниць, структурний ген яких розташований на 5-й хромосомі, тоді як гексозамінідаза А включає і а-, і р-субодиниці, причому структурний ген a-субодиниці локалізується на 15-й хромосомі. Таким чином, для синдрому Тея-Сакса типовий дефект а-субодиниці, а при синдромі Сендхоффа - р-субодиниці.
Лейкодистрофії. Галактозілцерамідний ліпідозу Краббе, або кулясто-клітинна лейкодистрофією, проявляється в дитинстві через недостатність галактозілцерамід-b-галактозидази. Для нього типові початок у віці 2-6 міс., Легка збудливість, гіперестезія, підвищена чутливість до зовнішніх впливів, лихоманка невідомого походження, атрофія зорового нерва і іноді судомні напади. Кількість білка в спинномозковій рідині зазвичай збільшено. Тонус м'язів і рефлекси з глибоких сухожиль спочатку посилені, але потім м'язовий тонус знижується. Через 1-2 роки різко погіршується неврологічна симптоматика і настає смерть. Прижиттєвий діагноз грунтується на результатах визначення ферментів. Характерним і, можливо, специфічною ознакою служать кулясті клітини в тканинах нервової системи. Функція галактозілцерамід-b-галактозидази полягає в руйнуванні сульфатідов, що утворюються з мієліну. Пошкодження тканин настільки порушує синтез мієліну, що при аутопсії зазвичай не виявляють збільшення абсолютної кількості галакто-цереброзідного субстрату в тканинах. Галактозілцерамід-р-галактозидаза генетично відрізняється від р-галактозидази, недостатність якої типова для G M1-гангліозідоза.
Причиною метахромной лейкодистрофії (хвороба накопичення ліпідів), що зустрічається з частотою 1:40000, служить недостатність арилсульфатази А (цереброзідсульфатаза). Вона проявляється в більш пізньому віці, ніж синдром Тея-Сакса або Краббе. Хворі діти починають ходити, але у віці 2-5 років хода у них часто порушується. Спочатку м'язовий тонус і рефлекси з глибоких сухожиль знижені, що пов'язано з ушкодженням периферичних нервів. У перші 10 років життя хвороба прогресує і проявляється атаксією, підвищенням тонусу м'язів, декортікальним або децеребральним статусом і, врешті-решт, втратою всіх контактів з навколишнім світом. Тривалість життя залежить від старанності догляду та годування через носовий зонд або через гастростому.
Хвороба Німана - Піка. Хвороба Німана - Піка представляє собою сфінгоміеліновий ліпідозу. При хворобі типу А і В є явна недостатність сфінгоміелінази - ферменту, гидролизующее сфінгоміелін з утворенням цераміду і фосфорілхоліна. Найбільш часта форма А виявляється незабаром після народження гепатоспленомегалією, поганим самопочуттям і неврологічними симптомами. На сітківці можуть з'явитися вишнево-червоні плями, але судомні напади та гіперспленізм рідкісні. Форма У синдрому - порівняно доброякісний процес, що виявляється гепатоспленомегалією, недостатністю сфінгоміелінази і іноді інфільтратами в легенях, а проте неврологічна симптоматика при цій формі синдрому відсутня. Для форми З характерний сфінгоміеліновий ліпідозу, прогресуючі неврологічні порушення в дитячому віці і збереження (аж до норми) активності сфінгоміелінази. При синдромі Німана - Піка типу Е визначають вісцеральний сфінгоміеліновий ліпідозу без неврологічних порушень і недостатності сфінгоміелінази. Біохімічна основа типів С, D і Е синдрому не з'ясована. У багатьох хворих з синдромом гістіоцитів кольору морської хвилі виявляють недостатність сфінгоміелінази; в інших хворих з цим синдромом дефекти метаболізму залишаються неясними.
Хвороба Гоше. Хвороба Гоше являє собою глюкозілцерамідний ліпідозу, обумовлений недостатністю глюкозілцерамідази. Інфантильна форма характеризується раннім початком, вираженою гепатоспленомегалією і вираженими прогресуючими неврологічними порушеннями, що призводять до ранньої смерті. Доросла форма відноситься, ймовірно, до найбільш частої різновиди лізосомної хвороби накопичення. Хворі з ювенільної та дорослої формами зустрічалися в одних і тих же родинах, але вони мають різних батьків, що свідчить про алельному цих форм.
Всі форми синдрому Гоше успадковуються як аутосомний рецесивна ознака. Незважаючи на те, що цей варіант хвороби прийнято називати дорослою формою синдрому Гоше, він часто виявляється ще в дитинстві. Критерієм дорослої форми служить відсутність неврологічних порушень. Клінічно ця форма проявляється або випадково виявленої спленомегалією, або тромбоцитопенією, зумовленої гіперспленіей. Крім того, хворого можуть турбувати болі в кістках або патологічні переломи, включаючи асептичний некроз головки стегнової кістки і компресію хребців. Болі в кістках, що супроводжуються підвищенням температури тіла, іноді називають псевдоостеоміелітом. Можуть виявлятися інфільтрати в легенях, легенева гіпертензія і помірне порушення функцій печінки. Характерно підвищення в сироватці рівня кислої фосфатази. При всіх формах синдрому Гоше в кістковому мозку зустрічаються своєрідні «навантажені» клітини, але визначення ферменту все ж таки необхідно, тому що клітини Гоше можуть визначатися і у хворих з гранулоцитарний лейкоз та мієлому.
Хвороба Фабрі. При хворобі Фабрі через недостатність а-галактозидази А відбувається накопичення трігексозіда - галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром успадковується як ознака, зчеплений з Х-хромосомою, і особливо виражений в осіб чоловічої статі. Він розвивається зазвичай в зрілому віці. Якщо симптоматика з'являється в дитячому віці, то вона, швидше за все, приймає форму больовий нейропатії. Синдром часто діагностують лише після розвитку прогресуючого пошкодження нирок, тобто у віці після 20-40 років. Тромбози судин можуть відбуватися в дитячому віці. Смерть найчастіше настає від ниркової недостатності, зазвичай у віці після 30-40 років. У жінок - гетерозигот хвороба протікає легше. Найчастіше у них виявляють дистрофію рогівки, хоча можуть мати місце і всі інші прояви.
Недостатність кислої ліпази. Ця аномалія лежить в основі двох патологій з різним фенотипом. Хвороба Вольман представляє собою важку аномалію з початком в ранньому віці, вираженої гепатоспленомегалією, анемією, блювотою, порушенням розвитку і характерною кальцинацією надниркових залоз. Неврологічна симптоматика мінімальна в порівнянні з вираженою соматичною. Хвороба накопичення ефірів холестерину - це рідкісний стан з порівняно більш легкої симптоматикою. До постійних ознак належать гепатоспленомегалія і підвищений рівень холестерину в плазмі. Можуть бути виявлені фіброз печінки, варикозне розширення вен стравоходу і уповільнення зростання. У тканинах хворих з недостатністю кислої ліпази не гідролізуються ні тригліцериди, ні ефіри холестерину. Не виключено, що багато субстрати гідролізуються одним ферментом, але структура субодиниць і гідролітичні властивості різних лізосомних ліпаз вивчені недостатньо. Дефіцит кислої ліпази обумовлює порушення процесу руйнування ліпопротеїнів низької щільності і може супроводжуватися передчасним розвитком атеросклерозу. Як хвороба Вольман, так і хвороба накопичення ефірів холестерину успадковується по аутосомно-рецесивним типом.
Хвороби накопичення глікопротеїнів. Фукозідоз, маннозідоз і аспартілглю - козамінурія представляють собою рідкісні аномалії, успадковані як аутосомні рецесивні ознаки та пов'язані з недостатністю гідролаз, які розщеплюють полісахаридні зв'язку. При фукозідозе накопичуються як гліколіпіди, так і глікопротеїни. Всі ці аномалії характеризуються неврологічними порушеннями і різноманітними соматичними проявами. Фукозідоз і маннозідоз найчастіше призводять до смерті в дитячому віці, тоді як аспартілглюкозамінурія проявляється як лізосомних хвороба накопичення з пізнім початком, вираженої психічної відсталістю і тривалішим перебігом. Для фукозідоза характерні порушення електролітного складу поту і шкірні ангіокератоми, а для маннозідоза - незвичайні кругові катаракти. При аспартілглюкозамінуріі діагностичне значення мають результати аналізу сечі, в якій виявляють збільшення кількості аспартілглюкозаміна. Хворіють частіше жителі Фінляндії. Під назвою сіалідоза об'єднують групу фенотипів, пов'язаних з недостатністю глікопротеіннейрамінідази (сіалідаза). До них відносяться доросла форма, що характеризується вишнево-червоними плямами на сітківці і міоклонус, інфантильна і ювенільна форми з фенотипом, подібним мукополісахаридоз, а також вроджена форма з водянкою плода. У багатьох випадках, раніше відносяться до муколіпідозу I, був виявлений маннозідоз або сіалідоз. У деяких хворих з сіалідозом визначається недостатність як b-галактозидази, так і нейрамінідази. Молекулярна основа поєднаного дефіциту b-галактозидази та нейрамінідази залишається неясною, але припускають дефект «захисного білка». Кожну з хвороб накопичення глікопротеїнів можна діагностувати шляхом визначення відповідних ферментів.
Мукополісахаридози. Це загальна назва різноманітних порушень, обумовлених недостатністю одного з групи ферментів, що руйнують мукополісахариди трьох класів: гепаран-, дерматин-і кератансульфат. Узагальнений фенотип включає в себе грубі риси обличчя, помутніння рогівки, гепатоспленомегалію, тугоподвижность суглобів, грижі, множинний дизостоз, екскрецію мукополісахаридів з сечею і метахромное фарбування периферичних лейкоцитів і кісткового мозку. Окремі риси фенотипу мукополісахаридоз притаманні також муколіпідозам, глікогенозах та іншим лізосомних хвороб накопичення.
Прототипом мукополісахаридоз служить синдром Гурлер, або мукополісахаридоз IX. У цьому випадку є практично всі компоненти згаданого фенотипу, причому вони різко виражені. Ранні симптоми включають переповнення кров'ю судин носа і макроскопічно видиме помутніння рогівки. Бурхливе зростання в перші роки життя у міру прогресування хвороби сповільнюється. Рентгенологічно виявляють збільшення турецького сідла з характерним підковоподібний дном, розширення і вкорочення довгих кісток, а також гіпоплазію і загостреність хребців в ділянці нирок. Останнє обумовлює посилений кіфоз або горбатість. Смерть настає у перші 10 років; на секції знаходять гідроцефалію і поразка серцево-судинної системи з закупоркою коронарних артерій. Біохімічний дефект полягає у недостатності a-ідуронідази з накопиченням гепаран - і дерматансульфата.
Мукополісахарідоз IS, або синдром Шейе, має клінічні особливості. Він починається в дитячому віці, але хворий виживає до зрілого віку. Для нього характерні тугоподвижность суглобів, помутніння рогівки, регургітація аортальних клапанів і зазвичай непорушений інтелект. Дивно, що це набагато більш легке захворювання також обумовлено недостатністю a-ідуронідази; як показує відсутність перехресної корекції активності ферменту при спільному культивуванні фібробластів шкіри, воно алельному синдрому Гурлер. Зустрічаються явно проміжні між синдромами Гурлер і Шейе фенотипи. Вважають, що хворі з проміжним фенотипом - це генетичні химери з одним алелем синдрому Гурлер і другим - синдрому Шейе. У будь-якому випадку це важко відрізнити від інших мутацій, що визначають проміжну тяжкість хвороби.
Синдром Гунтера, або Мукополісахарідоз I, відрізняється від фенотипу синдрому Гурлер відсутністю макроскопічно видимого помутніння рогівки і зчепленим з Х-хромосомою рецесивним успадкуванням. Інфантильна форма нагадує фенотип синдрому Гурлер, а більш легка форма дозволяє хворому дожити до зрілого віку. Важка і легка форми можуть бути алельними, тому що обидві вони зчеплені з Х-хромосомою і обумовлені недостатністю одного і того ж ферменту (ідуронсульфатсульфатаза).
Мукополісахаридози Санфіліппо (IIIA, IIIB, IIIC і IIID) відрізняються накопиченням гепарансульфату без дерматан - або кератансульфата, а також вираженими змінами з боку центральної нервової системи з більш м'якою соматичною симптоматикою. Мукополісахарідоз Санфіліппо діагностують зазвичай по відставання психічного розвитку в дитинстві. Оскільки соматичні прояви виражені слабо, його можна не помітити, якщо порушення з боку центральної нервової системи розглядати ізольовано. Смерть настає зазвичай у віці після 10-20 років. Порушення, що об'єднуються в групу мукополісахарідозов III, представляють собою близькі генокопіі. Іншими словами, приблизно однакові клінічні фенотипи, при яких відкладається один і той самий продукт, обумовлюються недостатністю чотирьох різних ферментів. Чотири види мукополісахаридоз III можна діагностувати і розрізнити за допомогою визначення ферментів.
Синдром Морков, або Мукополісахарідоз IV, відрізняється нормальним психічним розвитком і характерною дистрофією кісток, яку можна класифікувати як спонділоепіфізарную дисплазію. Різко виражена гіпоплазія зубовидних відростка може викликати кривошию і приводить звичайно до компресії спинного мозку тій чи іншій мірі. Часто виявляють регургитацию аортальних клапанів. В основі синдрому лежить недостатність N-ацетилгалактозаміном-6-сульфатсульфатази. Зміни кісток, які дещо нагадують такі при синдромі Морков, можуть зустрічатися і при недостатності р-галактозидази та інших формах спонділоепіфізарной дисплазії. Синдром Марото - Ламі, або мукополісахаридоз VI, характеризується вираженою кістковою патологією, помутнінням рогівки і збереженим інтелектом. Відомі алельних форми різної тяжкості, але з недостатністю тієї ж арилсульфатази В (N-ацетілгексозамін-4-сульфатсульфатаза). Мукополісахарідоз VII, або недостатність р-глюкуронідази, виявлений всього в кількох людей з практично повним фенотипом мукополісахаридоз. Цей синдром відрізняється крайнім розмаїттям форм: від смертельної інфантильною до легкої дорослою.
Множинна сульфатазная недостатність. Це незвичайний стан, хоча і успадковується як аутосомний рецесивна ознака, характеризується недостатністю п'яти клітинних сульфатаз (арилсульфатази А і В, інші сульфатази мукополісахаридів і нелізосомная сульфатаз стероїдів) або більше. У клінічній картині об'єднуються ознаки метахромной лейкодистрофії, фенотип мукополісахаридоз і іхтіоз. Останній пов'язаний, ймовірно, з недостатністю сульфатази стероїдів, яка може бути ізольованою, успадковане як ознака, зчеплений з Х-хромосомою. В останньому випадку ця недостатність проявляється порушенням родової діяльності і іхтіозом. Біохімічні дослідження при цьому стані повинні пролити додаткове світло на біохімічну і клінічну сторони проблеми генетичної гетерогенності.
Муколіпідози. Це загальна назва лізосомних хвороб накопичення, при яких у визначеному поєднанні накопичуються мукополісахариди, глікопротеїни, олігосахариди і гліколіпіди. Муколіпідоз I можна, ймовірно, опустити, так як більшість осіб або всі страждають в дійсності тією чи іншою хворобою накопичення глікопротеїнів.
Муколіпідоз II, або 1-клітинна хвороба, починається в ранньому віці і проявляється відставанням психічного розвитку і фенотипом мукополісахаридоз. До відмінних особливостей відносяться виразні включення в культивованих фібробластах шкіри і різко підвищений рівень лізосомних ферментів у сироватці. Синдром успадковується як аутосомний рецесивна ознака і, як встановлено в даний час, відбиває дефект посттрансляційної процесингу лізосомних ферментів. Муколіпідоз III, або псевдополідістрофія Гурлер, являє собою більш легке захворювання з фенотипическими ознаками мукополісахаридоз, зокрема множинним дизостоз. Воно проявляється в перші 10 років життя тугоподвижностью суглобів, що нерідко змушує думати про ревматоїдному артриті. Основні симптоми полягають в прогресуючій фізичної інвалідизації, особливо в появі когтеобразной деформації пензлів та дисплазії стегон. Нерідко затримується психічний розвиток. До звичайних ознаками належить аномалія аортальних або мітрального клапанів серця, хоча це часто і не має функціональних наслідків. Хворі зазвичай доживають до зрілого віку, у них можлива стабілізація стану, причому у чоловіків інвалідизуючих деформації виражені сильніше, ніж у жінок. У культивованих фібробластах шкіри визначаються ті ж включення, і так само підвищується рівень лізосомних ферментів у сироватці, що і при муколіпідозе II. Це свідчить про алельному аномалій. Первинний дефект при муколіпідозах II і III полягає у недостатності УДФ-К-ацетилглюкозамін (GLcNAc)-глікопротеїн (GLcNАс)-1-фосфотрансферази, що приймає участь у синтезі посттрансляційної олігосахаридних частини лізосомних ферментів.
Муколіпідоз IV характеризується психічної відсталістю, помутнінням рогівки і дегенерацією сітківки без інших соматичних проявів.
Інші лізосомні хвороби накопичення. Прототипом лізосомної хвороби накопичення служить глікогеноз II типу (хвороба Помпе). Основні клінічні особливості, пов'язані з пошкодженням скелетних і серцевого м'язів. Лактозілцерамідоз представляє собою, мабуть, варіант синдрому Німана-Піка: гідроліз лактозілцераміда in vitro в залежності від умов здійснюють ферменти, недостатність яких визначається при гангліозідозе g mi або синдромі Краббе. Повідомлення про недостатність N-ацетилглюкозамін-b-сульфатсульфатази, супроводжується мукополісахаридозом VIII типа, можуть бути помилковими. Адренолейкодістрофія представляє собою своєрідне зчеплене з Х-хромосомою захворювання, що характеризується накопиченням в тканинах ефірів холестерину з довголанцюгових жирних кислот, але воно може і не представляти собою лізосомних хвороба накопичення. Виявлення жінок з фенотипом синдрому Гунтера (мукополісахаридоз II) і тією ж ферментної недостатністю змушує думати про існування аутосомно рецесивною форми синдрому Гунтера. Це могло б бути в тому випадку, якщо б аномальний фермент складався з неідентичних субодиниць, що кодуються одним аутосомним і одним зчепленим з Х-хромосомою геном, або якби були зацікавлені регуляторні генетичні елементи. З іншого боку, фенотипічні прояви у жінок могли б викликатися різноманітними абераціями Х-хромосоми. Відома родина, члени якої страждають гангліозідозом З м3. Цей синдром не є лізосомних хвороба накопичення, він відображає, ймовірно, порушення синтезу гангліозид. Його клінічні прояви подібні з такими при лізосомних хворобах накопичення, але розбіжності між сиблингами залишають відкритим питання про його генетичну природу. Коли-небудь, можливо, до лізосомних хвороб накопичення будуть віднесені й інші нейродегенеративні синдроми, а саме ювенільний дистонический ліпідозу, нейроаксональная дистрофія, синдроми Галлервордена - Шпатца, Пеліцеуса - Мерцбахера та ін Крім того, нерідко зустрічаються хворі з виразними клінічними ознаками ліпідозу, муколіпідоза або мукополісахаридоз, у яких не вдається виявити жодного з відомих у даний час біохімічних порушень. У зв'язку з цим число лізосомних хвороб накопичення буде, ймовірно, збільшуватиметься.
Висновок
Таким чином, з усього вище сказаного випливає, що лізосоми, виконуючи травну, захисну і видільну функції, відіграють дуже важливу роль в клітинах нашого організму. На прикладі таких лізосомних хвороб накопичення, як хвороба Гоше, Сфінголіпози, хвороба Фабрі, хвороба Німана - Піка, ми можемо бачити якісь порушення виникають в організмі при нестачі тих чи інших гідролітичних ферментів і наскільки ці порушення серйозні. У багатьох випадках це істотне зниження ферментативної активності є результатом мутації гена, яка значною мірою порушує синтез або функцію ферменту. Також існує природний поліморфізм, з помірними змінами в ферментативної активності в результаті мутацій у регуляторних послідовностях. Ці відмінності в активності ферментів не супроводжується будь-якої вираженою патологією, а лежать в основі нашої біохімічної індивідуальності. Кожен з нас відрізняється за кількістю ферментів і їх розподілу в тканинах. Ці відмінності, безсумнівно, грають роль в нашій відносної сприйнятливості до різноманітних агентам середовища і збудників хвороб. Таким чином, ми можемо розраховувати, що в міру збільшення наших знань про генної регуляції зростає наша можливість оцінювати внесок цих відмінностей ферментного складу при визначенні стану здоров'я і хвороби. Тому вивчення лізосом і які у них ферментів є дуже важливим розділом в біохімії і молекулярної біології. Цим треба займатися дуже серйозно.
Список використаної літератури
1. «Лізосоми і лізосомні хвороби накопичення» під редакцією Дж.В. Каллахана, Дж.А. Лоуден
2. «Загальна цитологія» - Є. де Робертіс, В. Новинський, Ф. Саес
3. Ферменти - Л. Страйер, М. Діксон, Е. Уебб
4. Біологічний енциклопедичний словник
5. Основи біохімії - Ю. Б. Пилипович