Курсова робота
на тему:
«Біохімічні шляху в дослідженні механізмів психічних і нервових хвороб»
2009
ВСТУП
Патологічні стану центральної нервової системи численні, різноманітні і надзвичайно складні за механізмом виникнення і розвитку. У цій роботі будуть показані лише шляхи, на яких вчені-біохіміки добилися деяких успіхів у пізнанні окремих елементів патологічних процесів, що лежать в основі ряду хвороб і хворобливих станів центральної нервової системи.
1. ХІМІЧНІ ФАКТОРИ ВНУТРІШНЬОГО Підкріплення При наркоманії
У примітивно влаштованих організмів ланцюжок, реакцій в центральній нервовій системі, що починається співаючи дією тієї чи іншої мотивації, наприклад голоду, інстинкту продовження роду і т.п., має мінімальне число проміжних ланок і завершується безпосереднім досягненням чи недосягненням мети. Досягнення кінцевої мети є найпростішим підкріпленням, винагороджує чинником. У відносно високорозвинених організмів процес досягнення мети може бути розділений на більшу кількість етапів. Завершення проміжного етапу не винагороджується кінцевим результатом і, як встановлено, існує система так званого внутрішнього підкріплення. Наприклад, виконуючи певну роботу, сучасна людина, як правило, не отримує після її завершення харчового винагороди, але отримує гроші, відчуваючи при цьому певне задоволення і впевненість у можливості з допомогою грошей реалізувати мету - придбання та споживання їжі. У центральній нервовій системі почуття задоволення може бути забезпечено за допомогою ряду гуморальних факторів, до яких в першу чергу відносяться нейропептиди - деякі з опіоїдів, нейротензин та ін
Найпростіший експеримент, що дозволяє в дослідах на тваринах виявити ці гуморальні фактори, полягає у наданні їм можливості вибору речовин, що викликають приємні відчуття при самовведення в шлуночок мозку. Біла щур, наприклад, з імплантованими в мозок канюлями, що має можливість натисканням тієї чи іншої педалі ін'єктувати собі розчин одного з випробовуваних речовин, досить швидко переходить від безладного натискання різних педалей до свідомо кращого самовведення досить вузького кола речовин. Існують і більш складні форми такого роду експериментів.
У результаті, до категорії бажаних речовин - ймовірних внутрішніх факторів підкріплення - зараз відносять деякі з опіоїдних нейропептидів - р-еідорфін і еіке-Фалін, а також нейротензин. Одночасно виявляються і нейропептиди, що володіють протилежною дією: вазопресин і, мабуть, меланостатін і тіроліберін.
Вводячи собі ззовні нейропептиди винагороди, тварина обходиться без нормального механізму, необхідного в природних умовах для забезпечення шляху до мети, завершення якого винагороджується освітою внутрішнього хімічного сигналу - фактора внутрішнього задоволення.
Багато дослідників розглядають ці експерименти як модель наркоманії. Істота наркоманії полягає, з цієї точки зору, в підміні зовнішнім хімічним агентом природного внутрішнього хімічного винагороди. Така підміна при доступності хімічного еквіваленту внутрішнього чинника не вимагає цілеспрямованої праці і ряду інших процесів для того, щоб досягти стану задоволення, насолоди і т.п. Екзогенні опіати - морфін і його аналоги - є еквівалентами внутрішніх опіоїдів, взаємодіючи з тими ж класами рецепторів головного мозку, що і опіоїдні нейропептиди. Характерно, що найбільш апробованим засобом зняття абстинентних станів у наркоманів є специфічний блокатор опіатних рецепторів - налоксон, а також його аналоги.
Механізми наркоманій, викликаних опіатами, знаходять, таким чином, тлумачення, яке можна віднести до категорії досить обгрунтованою гіпотези. Складніше йде справа з низкою інших наркотиків - кокаїном, каніабіноідамі, ЛСД, мецкалінамі та ін До деяких з них розглядаються гіпотези, аналогічні викладеної вище. Зокрема, катехоламіни, особливо норадреналін, і серотонін, в певних зонах мозку беруть участь у процесах внутрішнього підкріплення. Про це свідчить наявність зон, розташованих по ходу катехоламінергіческіх і серотонінергічних шляхів, подразнення яких викликає відчуття задоволення, задоволення і т.п. Багато зі згаданих вище наркотінов відомі як агенти, що втручаються в катехоламінергіческую і серотонінергічну нейротрансмісію. Тому, хоча і з меншим ступенем доказовості, ніж у випадку опіатних наркотиків, гіпотеза про наркоманію, як підміну факторів внутрішнього підкріплення, правомірна і для багатьох неопіатних сполук. Слід також мати на увазі, що механізми і хімічні фактори внутрішнього підкріплення відомі лише частково.
У рамки викладеної гіпотези намагалися укласти і дані про механізми алкоголізму. Простежуються складні зв'язки між розвитком алкоголізму, рівнями опіоїдних пептидів, непептидним чинників, подібних опіатів, катехоламінів, серотоніну та інших гуморальних регуляторів. Складність цих зв'язків така, що, не виключаючи ролі факторів внутрішнього підкріплення, доцільно розглянути ряд даних про механізми алкоголізму особливо.
2. Ацетальдегід, непептидним і пептидних опіоїду і АЛКОГОЛІЗМ
Перші дослідження біохімічних механізмів алкоголізму призвели до встановлення трьох важливих фактів. По-перше, етанол є мембранотрогтним агентом і може в концентраціях, що викликають сп'яніння, змінювати стан рецепторів і багатьох ензимів, інкорпорованих в мембрану. По-друге, широко представлений в організмі, особливо в печінці, фермент - алкогольдегідрогеназа, що бере участь у метаболізмі багатьох регуляторних сполук, вступає в контакт з поступає ззовні етанолом і як би відволікається від ряду нормальних функцій, що, у свою чергу, веде до відхилень у синтезі ряду регуляторів. По-третє, нарешті, алкогольдегідрогеназа швидко перетворює частина надходить етанолу в ацетальдегід, останній може бути джерелом утворення ряду біоактивних факторів і, крім того, його пряму дію на мозок викликає неприємні відчуття - синдром похмілля; далі ацетальдегід поступово окислюється мітохондріальної ацетальдегиддегидрогеназу і утворений ацетат може служити для синтезу жирних кислот і т.п. Відчуття, що викликаються ацетальдегідом, з'явилися відправною точкою для створення ряду протиалкогольних засобів, що пригнічують ацетальдегиддегидрогеназу, підвищують тим самим рівень, ацетальдегіду і прискорюють, в результаті, розвиток важкого стану після прийому навіть невеликих доз алкоголю. У практику увійшов, зокрема, такий інгібітор цього ферменту, як тетурам, систематичне введення якого приносить певну користь у лікуванні алкоголізму. Особливо перспективними виявилися впливу, що дозволяють на тривалий час змінювати активність двох зазначених головних ферментів метаболізму етанолу. В експериментах на щурах-алкоголіків ефективною виявилася індукція автоантитіл, що пов'язують ці ферменти.
Далі було встановлено, що ацетальдегід, взаємодіючи з дофамином, може утворити в організмі так званий саль-солінол:
а взаємодіючи з серотоніном, - метил-тетрагідро-
-Карбо-лин:
Ці сполуки мають деякий структурний подібність з морфіном.
Адетальдегід здатний також гальмувати один з етапів катаболізму дофаміну - його окисне дезамінування, - так що накопичується проміжний продукт - 3,4 - діокси-фенілацетатальдегід. Останній, взаємодіючи знову-таки з дофамином, утворює тетрагідропапаверолін, здатний, у свою чергу, перетворюватися на з'єднання, все більш наближаються по структурі до морфіну, в тому числі - норморфін:
В останні роки простежено метаболічні шляхи, що ведуть до утворення в організмі ссавців навіть кодеїну і морфіну, хоча і в дуже малих кількостях. Більше того, зараз можна вважати, що в мікроконцентраціях багато сполук цього ряду постійно представлені в мозку. Однак введення ззовні етанолу та утворення з нього ацетальдегіду різко підвищує рівень морфіноподібних сполук.
Встановлено здатність сальсолінола та інших ендогенних аналогів морфіну, що утворюються за участю ацетальдегіду, служити як агоністами, так і блокаторами опіоїдних рецепторів в залежності від концентрації та інших умов. Наслідки такої взаємодії можуть складатися, по-перше, в підміні ендогенних факторів винагороди і, по-друге, якщо концентрація сальсолінола в організмі алкоголіка постійно підвищена, то блокада рецепторів щодо власних ендогенних, найбільш адекватних, факторів винагороди може викликати постійне почуття незадоволеності і спонукати до пошуку наркотичних засобів.
Поки важко віддати перевагу одній з цих можливостей, але освіта сальсолінола і подібних йому непептидним морфіноподібних з'єднань при алкоголізмі вказує на ймовірну зв'язок опіоїдної системи з механізмом алкоголізму. До цієї ж думки наводить той факт, що класичний блокатор опіатних рецепторів - налоксон виявився корисний також при лікуванні алкоголізму.
Нарешті, показово, що у більшості алкоголіків зростає рівень антитіл до морфіноподібні сполуки. Зрозуміла тому наполегливість, з якою сучасні дослідники після відкриття опіоїдних пептидів шукають кореляції між рівнем останніх, а також станом опіоїдних рецепторів, з одного боку, і глибиною і фазою алкоголізму, з іншого боку. Знайдені зараз кореляції, що підтверджують більш-менш значну участь системи опіоїдів у механізмах алкоголізму, свідчать про досить складні стосунки, часом суперечливих. Так, наприклад, показано менший вміст метенкефаліна в мозку схильних до алкоголю тварин і менша концентрація в гіпоталамусі р-ендорфіну у тварин зі сформованим алкоголізмом і спадково схильних до алкоголізму.
Встановлено також, хоча і не на всіх експериментальних моделях, що введення таких тварин етанолу підвищує рівень метенкефаліна і р-ендорфіну.
Можна намагатися тлумачити ці дані так, що знижені рівні ендогенних опіоїдів в мозку обумовлюють потяг до етанолу як до чинника, який веде до утворення в мозку опіоїдів, тобто до нормалізації гуморальних систем винагороди. З цим узгоджуються феномени зняття абстиненції і деякого зниження потягу до алкоголю при введенні ззовні опіоїдних нейропептидів, а також деяких інгібіторів протеолитического розпаду опіоїдних пептидів в організмі. Проте ряд експериментальних даних важко узгодити з таким тлумаченням. Так, на відміну від метенкефаліна зміст лейенкефаліна в мозку схильних до алкоголізму тварин підвищено.
Суперечливі дані про зміни рівня р-ендорфіну в плазмі і цереброспінальної рідини при введенні етанолу. Джерелом непорозумінь є також те, що при алкоголізмі можливі, і в ряді робіт зареєстровані, не тільки зміни рівня ендогенних опіоїдів, але і стану їх рецепторів чинності згадуваної мембранотропних етанолу. Є дані про зниження спорідненості енкефалінів до їх рецепторів під дією етанолу. Отже, для суворого обліку ролі ендогенних опіоїдів при алкоголізмі необхідно спільний розгляд даних про рівень опіоїдів та про стан їх рецепторів. Таких даних поки недостатньо.
Багатий, хоча знову-таки неоднозначний, експериментальний матеріал зібраний про роль катехоламінів і серотоніну в розвитку алкоголізму. Тут простежується чітка залежність дії етанолу від етапу, фази розвитку алкоголізму.
Одноразовий прийом етанолу викликає спочатку посилений викид катехоламінів - дофаміну і норадреналіну, обумовлений, ймовірно, мембранотропних дією алкоголю на пресинаптичні рецептори. Секретуються катехоламіни входять до числа чинників внутрішнього винагороди, що викликають ейфоричний стан. Після викиду катехоламінів спрацьовує система зворотного регуляції, яка не просто нормалізує стан системи, а створює тимчасовий дефіцит катехоламінів в синаптичної щілини і рідинах організму. Можливо, це служить одним із спонукають факторів до повторення прийому етанолу.
При розвитку хронічного алкоголізму стан зниженого виходу, посиленою деградації і підвищеного зворотного захоплення катехоламінів як би закріплюється, створюючи, як вважають, постійний механізм, що спонукає до частого прийому етанолу для тимчасової корекції цих порушень. Повне припинення прийому алкоголю на стадії розвиненого хронічного алкоголізму веде до екстреної мобілізації всіх існуючих механізмів синтезу, викиду і збереження катехоламінів в синаптичної щілини. Розрегульований на попередніх стадіях система спрацьовує так, що відбувається не нормалізація рівня катехоламінів, а надмірне зростання їх концентрації, зокрема дофаміну. Вони беруть участь у розвитку абстиненції.
Схожою є, загалом, і динаміка змін виходу і перетворень серотоніну. Перекручення його викиду можуть бути пов'язані з ейфорією і галюцинаціями. Разом з тим роль серотонінергічної системи представляється поки неоднозначною - Так, з одного боку, ряд стимуляторів синтезу та виходу серотоніну, блокатори зворотного захоплення і багато агоністи пригнічують потяг до етанолу. У той же час селективні антагоністи 5НТ 3-рецепторів і такі інгібітори синтезу серотоніну, як р-хлорфенілаланін, також пригнічують споживання етанолу. Активна імунізація тварин проти серотоніну веде до зниження його рівня в плазмі крові та в мозку і до придушення потягу до алкоголю експериментальних тварин. Мабуть, участь серотонінергічної системи в механізмах потягу до алкоголю дуже тісно пов'язане з типом рецепторів серотоніну, а також локалізацією як рецепторів, так і місць синтезу цього медіатора.
У механізми наркоманій та алкоголізму залучена також головна гальмівна система мозку - ГАМК-ергіческой. Придушення цієї системи дозволяє зрозуміти стійкість патологічних потяг.
Характерно, що дія на потяг до алкоголю ряду нейропептидів більш-менш корелює з їх участю в розвитку або придушенні стресових станів. Взагалі відомо, що стрес сам по собі стимулює потяг до алкоголю. Пептид дельтасна, що виявився сильним протистресовою агентом, достовірно знижує споживання етанолу експериментальними тваринами при систематичному його введення. У схильних до алкоголю білих щурів його вміст у плазмі крові і стріатумі знижене.
Загалом представлені результати досліджень у галузі нейрохімічних механізмів алкоголізму не утворюють поки що єдиної стрункої картини, але свідчать про відносну близькості часу, коли вона сформується.
3. СТРАХ, фобії, р-карболіни, ЕНДОЗЕПІНИ і холецистокінін-4
Порівняно давно фармакологи створили новий клас транквілізаторів - бензодіазепіни, що увійшли зараз в широку медичну практику. Потім були виявлені рецептори цих сполук у головному мозку. Оскільки не були відомі внутрішні ліганди цих рецепторів, їх позначили як рецептори діазепаму. Далі, виявилося, що ці рецептори є частиною рецепторів гамма-аміномасляної кислоти або самостійним рецептором, міцно пов'язаних з рецептором ГАМК. Нарешті, вдалося виділити частину ендогенних лігандів цих рецепторів: по-перше, великий пептид - евдозепін, що складається приблизно з сотні амінокислотних залишків, його активні фрагменти - малі 18 - і 6-членні пептиди і, по-друге, непептидним сполуки - похідні так званих
-Карболіни. Прикладом останніх є метілтетрагідро 
-Карболіни. Активні фрагменти ендозепінов мають структуру: QATVGDVNTDRPGLLDLK і GLLDLK.
Ці сполуки надають дію на поведінку тварин, зворотне дії ГАМК та її аналогів. Вони викликають занепокоєння, прояви страху і в дослідах на гризунах проконфліктное поведінку. У США документовано гостре занепокоєння, панічний стан людей, яким вводили одне з похідних
-Карболіни.
Що стосується транквілізаторів - бензодіазепінів, з яких почався цей цикл досліджень, то вони виявилися блоку - торами рецепторів ендозепінов, гнітючими їх взаємодію з ендогенними факторами страху, неспокою і проконфліктного поведінки.
В останні роки увагу нейрохіміков і психіатрів залучив ще один пептид, що викликає занепокоєння, страх і панічний поведінку як у людей, так і у тварин, - найменший з виявляють у мозку С-конпевих фрагментів холецистокініну - ХЦК-4. Його дія на поведінку опосередковано стимуляцією деяких відділів дофаминергической системи через спеціальні рецептори ХЦК В. Вже синтезовані антагоністи ХЦК-4, за допомогою яких вдається знизити рівень тривожності і панічних реакцій як в дослідах на тваринах, так і в перших клінічних дослідженнях.
на тему:
«Біохімічні шляху в дослідженні механізмів психічних і нервових хвороб»
2009
ВСТУП
Патологічні стану центральної нервової системи численні, різноманітні і надзвичайно складні за механізмом виникнення і розвитку. У цій роботі будуть показані лише шляхи, на яких вчені-біохіміки добилися деяких успіхів у пізнанні окремих елементів патологічних процесів, що лежать в основі ряду хвороб і хворобливих станів центральної нервової системи.
1. ХІМІЧНІ ФАКТОРИ ВНУТРІШНЬОГО Підкріплення При наркоманії
У примітивно влаштованих організмів ланцюжок, реакцій в центральній нервовій системі, що починається співаючи дією тієї чи іншої мотивації, наприклад голоду, інстинкту продовження роду і т.п., має мінімальне число проміжних ланок і завершується безпосереднім досягненням чи недосягненням мети. Досягнення кінцевої мети є найпростішим підкріпленням, винагороджує чинником. У відносно високорозвинених організмів процес досягнення мети може бути розділений на більшу кількість етапів. Завершення проміжного етапу не винагороджується кінцевим результатом і, як встановлено, існує система так званого внутрішнього підкріплення. Наприклад, виконуючи певну роботу, сучасна людина, як правило, не отримує після її завершення харчового винагороди, але отримує гроші, відчуваючи при цьому певне задоволення і впевненість у можливості з допомогою грошей реалізувати мету - придбання та споживання їжі. У центральній нервовій системі почуття задоволення може бути забезпечено за допомогою ряду гуморальних факторів, до яких в першу чергу відносяться нейропептиди - деякі з опіоїдів, нейротензин та ін
Найпростіший експеримент, що дозволяє в дослідах на тваринах виявити ці гуморальні фактори, полягає у наданні їм можливості вибору речовин, що викликають приємні відчуття при самовведення в шлуночок мозку. Біла щур, наприклад, з імплантованими в мозок канюлями, що має можливість натисканням тієї чи іншої педалі ін'єктувати собі розчин одного з випробовуваних речовин, досить швидко переходить від безладного натискання різних педалей до свідомо кращого самовведення досить вузького кола речовин. Існують і більш складні форми такого роду експериментів.
У результаті, до категорії бажаних речовин - ймовірних внутрішніх факторів підкріплення - зараз відносять деякі з опіоїдних нейропептидів - р-еідорфін і еіке-Фалін, а також нейротензин. Одночасно виявляються і нейропептиди, що володіють протилежною дією: вазопресин і, мабуть, меланостатін і тіроліберін.
Вводячи собі ззовні нейропептиди винагороди, тварина обходиться без нормального механізму, необхідного в природних умовах для забезпечення шляху до мети, завершення якого винагороджується освітою внутрішнього хімічного сигналу - фактора внутрішнього задоволення.
Багато дослідників розглядають ці експерименти як модель наркоманії. Істота наркоманії полягає, з цієї точки зору, в підміні зовнішнім хімічним агентом природного внутрішнього хімічного винагороди. Така підміна при доступності хімічного еквіваленту внутрішнього чинника не вимагає цілеспрямованої праці і ряду інших процесів для того, щоб досягти стану задоволення, насолоди і т.п. Екзогенні опіати - морфін і його аналоги - є еквівалентами внутрішніх опіоїдів, взаємодіючи з тими ж класами рецепторів головного мозку, що і опіоїдні нейропептиди. Характерно, що найбільш апробованим засобом зняття абстинентних станів у наркоманів є специфічний блокатор опіатних рецепторів - налоксон, а також його аналоги.
Механізми наркоманій, викликаних опіатами, знаходять, таким чином, тлумачення, яке можна віднести до категорії досить обгрунтованою гіпотези. Складніше йде справа з низкою інших наркотиків - кокаїном, каніабіноідамі, ЛСД, мецкалінамі та ін До деяких з них розглядаються гіпотези, аналогічні викладеної вище. Зокрема, катехоламіни, особливо норадреналін, і серотонін, в певних зонах мозку беруть участь у процесах внутрішнього підкріплення. Про це свідчить наявність зон, розташованих по ходу катехоламінергіческіх і серотонінергічних шляхів, подразнення яких викликає відчуття задоволення, задоволення і т.п. Багато зі згаданих вище наркотінов відомі як агенти, що втручаються в катехоламінергіческую і серотонінергічну нейротрансмісію. Тому, хоча і з меншим ступенем доказовості, ніж у випадку опіатних наркотиків, гіпотеза про наркоманію, як підміну факторів внутрішнього підкріплення, правомірна і для багатьох неопіатних сполук. Слід також мати на увазі, що механізми і хімічні фактори внутрішнього підкріплення відомі лише частково.
У рамки викладеної гіпотези намагалися укласти і дані про механізми алкоголізму. Простежуються складні зв'язки між розвитком алкоголізму, рівнями опіоїдних пептидів, непептидним чинників, подібних опіатів, катехоламінів, серотоніну та інших гуморальних регуляторів. Складність цих зв'язків така, що, не виключаючи ролі факторів внутрішнього підкріплення, доцільно розглянути ряд даних про механізми алкоголізму особливо.
2. Ацетальдегід, непептидним і пептидних опіоїду і АЛКОГОЛІЗМ
Перші дослідження біохімічних механізмів алкоголізму призвели до встановлення трьох важливих фактів. По-перше, етанол є мембранотрогтним агентом і може в концентраціях, що викликають сп'яніння, змінювати стан рецепторів і багатьох ензимів, інкорпорованих в мембрану. По-друге, широко представлений в організмі, особливо в печінці, фермент - алкогольдегідрогеназа, що бере участь у метаболізмі багатьох регуляторних сполук, вступає в контакт з поступає ззовні етанолом і як би відволікається від ряду нормальних функцій, що, у свою чергу, веде до відхилень у синтезі ряду регуляторів. По-третє, нарешті, алкогольдегідрогеназа швидко перетворює частина надходить етанолу в ацетальдегід, останній може бути джерелом утворення ряду біоактивних факторів і, крім того, його пряму дію на мозок викликає неприємні відчуття - синдром похмілля; далі ацетальдегід поступово окислюється мітохондріальної ацетальдегиддегидрогеназу і утворений ацетат може служити для синтезу жирних кислот і т.п. Відчуття, що викликаються ацетальдегідом, з'явилися відправною точкою для створення ряду протиалкогольних засобів, що пригнічують ацетальдегиддегидрогеназу, підвищують тим самим рівень, ацетальдегіду і прискорюють, в результаті, розвиток важкого стану після прийому навіть невеликих доз алкоголю. У практику увійшов, зокрема, такий інгібітор цього ферменту, як тетурам, систематичне введення якого приносить певну користь у лікуванні алкоголізму. Особливо перспективними виявилися впливу, що дозволяють на тривалий час змінювати активність двох зазначених головних ферментів метаболізму етанолу. В експериментах на щурах-алкоголіків ефективною виявилася індукція автоантитіл, що пов'язують ці ферменти.
Далі було встановлено, що ацетальдегід, взаємодіючи з дофамином, може утворити в організмі так званий саль-солінол:
а взаємодіючи з серотоніном, - метил-тетрагідро-
Ці сполуки мають деякий структурний подібність з морфіном.
Адетальдегід здатний також гальмувати один з етапів катаболізму дофаміну - його окисне дезамінування, - так що накопичується проміжний продукт - 3,4 - діокси-фенілацетатальдегід. Останній, взаємодіючи знову-таки з дофамином, утворює тетрагідропапаверолін, здатний, у свою чергу, перетворюватися на з'єднання, все більш наближаються по структурі до морфіну, в тому числі - норморфін:
В останні роки простежено метаболічні шляхи, що ведуть до утворення в організмі ссавців навіть кодеїну і морфіну, хоча і в дуже малих кількостях. Більше того, зараз можна вважати, що в мікроконцентраціях багато сполук цього ряду постійно представлені в мозку. Однак введення ззовні етанолу та утворення з нього ацетальдегіду різко підвищує рівень морфіноподібних сполук.
Встановлено здатність сальсолінола та інших ендогенних аналогів морфіну, що утворюються за участю ацетальдегіду, служити як агоністами, так і блокаторами опіоїдних рецепторів в залежності від концентрації та інших умов. Наслідки такої взаємодії можуть складатися, по-перше, в підміні ендогенних факторів винагороди і, по-друге, якщо концентрація сальсолінола в організмі алкоголіка постійно підвищена, то блокада рецепторів щодо власних ендогенних, найбільш адекватних, факторів винагороди може викликати постійне почуття незадоволеності і спонукати до пошуку наркотичних засобів.
Поки важко віддати перевагу одній з цих можливостей, але освіта сальсолінола і подібних йому непептидним морфіноподібних з'єднань при алкоголізмі вказує на ймовірну зв'язок опіоїдної системи з механізмом алкоголізму. До цієї ж думки наводить той факт, що класичний блокатор опіатних рецепторів - налоксон виявився корисний також при лікуванні алкоголізму.
Нарешті, показово, що у більшості алкоголіків зростає рівень антитіл до морфіноподібні сполуки. Зрозуміла тому наполегливість, з якою сучасні дослідники після відкриття опіоїдних пептидів шукають кореляції між рівнем останніх, а також станом опіоїдних рецепторів, з одного боку, і глибиною і фазою алкоголізму, з іншого боку. Знайдені зараз кореляції, що підтверджують більш-менш значну участь системи опіоїдів у механізмах алкоголізму, свідчать про досить складні стосунки, часом суперечливих. Так, наприклад, показано менший вміст метенкефаліна в мозку схильних до алкоголю тварин і менша концентрація в гіпоталамусі р-ендорфіну у тварин зі сформованим алкоголізмом і спадково схильних до алкоголізму.
Встановлено також, хоча і не на всіх експериментальних моделях, що введення таких тварин етанолу підвищує рівень метенкефаліна і р-ендорфіну.
Можна намагатися тлумачити ці дані так, що знижені рівні ендогенних опіоїдів в мозку обумовлюють потяг до етанолу як до чинника, який веде до утворення в мозку опіоїдів, тобто до нормалізації гуморальних систем винагороди. З цим узгоджуються феномени зняття абстиненції і деякого зниження потягу до алкоголю при введенні ззовні опіоїдних нейропептидів, а також деяких інгібіторів протеолитического розпаду опіоїдних пептидів в організмі. Проте ряд експериментальних даних важко узгодити з таким тлумаченням. Так, на відміну від метенкефаліна зміст лейенкефаліна в мозку схильних до алкоголізму тварин підвищено.
Суперечливі дані про зміни рівня р-ендорфіну в плазмі і цереброспінальної рідини при введенні етанолу. Джерелом непорозумінь є також те, що при алкоголізмі можливі, і в ряді робіт зареєстровані, не тільки зміни рівня ендогенних опіоїдів, але і стану їх рецепторів чинності згадуваної мембранотропних етанолу. Є дані про зниження спорідненості енкефалінів до їх рецепторів під дією етанолу. Отже, для суворого обліку ролі ендогенних опіоїдів при алкоголізмі необхідно спільний розгляд даних про рівень опіоїдів та про стан їх рецепторів. Таких даних поки недостатньо.
Багатий, хоча знову-таки неоднозначний, експериментальний матеріал зібраний про роль катехоламінів і серотоніну в розвитку алкоголізму. Тут простежується чітка залежність дії етанолу від етапу, фази розвитку алкоголізму.
Одноразовий прийом етанолу викликає спочатку посилений викид катехоламінів - дофаміну і норадреналіну, обумовлений, ймовірно, мембранотропних дією алкоголю на пресинаптичні рецептори. Секретуються катехоламіни входять до числа чинників внутрішнього винагороди, що викликають ейфоричний стан. Після викиду катехоламінів спрацьовує система зворотного регуляції, яка не просто нормалізує стан системи, а створює тимчасовий дефіцит катехоламінів в синаптичної щілини і рідинах організму. Можливо, це служить одним із спонукають факторів до повторення прийому етанолу.
При розвитку хронічного алкоголізму стан зниженого виходу, посиленою деградації і підвищеного зворотного захоплення катехоламінів як би закріплюється, створюючи, як вважають, постійний механізм, що спонукає до частого прийому етанолу для тимчасової корекції цих порушень. Повне припинення прийому алкоголю на стадії розвиненого хронічного алкоголізму веде до екстреної мобілізації всіх існуючих механізмів синтезу, викиду і збереження катехоламінів в синаптичної щілини. Розрегульований на попередніх стадіях система спрацьовує так, що відбувається не нормалізація рівня катехоламінів, а надмірне зростання їх концентрації, зокрема дофаміну. Вони беруть участь у розвитку абстиненції.
Схожою є, загалом, і динаміка змін виходу і перетворень серотоніну. Перекручення його викиду можуть бути пов'язані з ейфорією і галюцинаціями. Разом з тим роль серотонінергічної системи представляється поки неоднозначною - Так, з одного боку, ряд стимуляторів синтезу та виходу серотоніну, блокатори зворотного захоплення і багато агоністи пригнічують потяг до етанолу. У той же час селективні антагоністи 5НТ 3-рецепторів і такі інгібітори синтезу серотоніну, як р-хлорфенілаланін, також пригнічують споживання етанолу. Активна імунізація тварин проти серотоніну веде до зниження його рівня в плазмі крові та в мозку і до придушення потягу до алкоголю експериментальних тварин. Мабуть, участь серотонінергічної системи в механізмах потягу до алкоголю дуже тісно пов'язане з типом рецепторів серотоніну, а також локалізацією як рецепторів, так і місць синтезу цього медіатора.
У механізми наркоманій та алкоголізму залучена також головна гальмівна система мозку - ГАМК-ергіческой. Придушення цієї системи дозволяє зрозуміти стійкість патологічних потяг.
Характерно, що дія на потяг до алкоголю ряду нейропептидів більш-менш корелює з їх участю в розвитку або придушенні стресових станів. Взагалі відомо, що стрес сам по собі стимулює потяг до алкоголю. Пептид дельтасна, що виявився сильним протистресовою агентом, достовірно знижує споживання етанолу експериментальними тваринами при систематичному його введення. У схильних до алкоголю білих щурів його вміст у плазмі крові і стріатумі знижене.
Загалом представлені результати досліджень у галузі нейрохімічних механізмів алкоголізму не утворюють поки що єдиної стрункої картини, але свідчать про відносну близькості часу, коли вона сформується.
3. СТРАХ, фобії, р-карболіни, ЕНДОЗЕПІНИ і холецистокінін-4
Порівняно давно фармакологи створили новий клас транквілізаторів - бензодіазепіни, що увійшли зараз в широку медичну практику. Потім були виявлені рецептори цих сполук у головному мозку. Оскільки не були відомі внутрішні ліганди цих рецепторів, їх позначили як рецептори діазепаму. Далі, виявилося, що ці рецептори є частиною рецепторів гамма-аміномасляної кислоти або самостійним рецептором, міцно пов'язаних з рецептором ГАМК. Нарешті, вдалося виділити частину ендогенних лігандів цих рецепторів: по-перше, великий пептид - евдозепін, що складається приблизно з сотні амінокислотних залишків, його активні фрагменти - малі 18 - і 6-членні пептиди і, по-друге, непептидним сполуки - похідні так званих
Ці сполуки надають дію на поведінку тварин, зворотне дії ГАМК та її аналогів. Вони викликають занепокоєння, прояви страху і в дослідах на гризунах проконфліктное поведінку. У США документовано гостре занепокоєння, панічний стан людей, яким вводили одне з похідних
Що стосується транквілізаторів - бензодіазепінів, з яких почався цей цикл досліджень, то вони виявилися блоку - торами рецепторів ендозепінов, гнітючими їх взаємодію з ендогенними факторами страху, неспокою і проконфліктного поведінки.
В останні роки увагу нейрохіміков і психіатрів залучив ще один пептид, що викликає занепокоєння, страх і панічний поведінку як у людей, так і у тварин, - найменший з виявляють у мозку С-конпевих фрагментів холецистокініну - ХЦК-4. Його дія на поведінку опосередковано стимуляцією деяких відділів дофаминергической системи через спеціальні рецептори ХЦК В. Вже синтезовані антагоністи ХЦК-4, за допомогою яких вдається знизити рівень тривожності і панічних реакцій як в дослідах на тваринах, так і в перших клінічних дослідженнях.
Для розуміння біохімічних механізмів ряду розладів психіки значення цих відкриттів дуже велике. Багато психічних розладів супроводжуються нав'язливими страхами, фобіями, вкрай неспокійним і конфліктною поведінкою. Вони характерні, зокрема, для пізніх стадій алкоголізму, деяких проявів шизофренії та ін
4. Дофамін І ПАРКІНСОНІЗМ
Розкриття біохімічних процесів, що лежать в основі хвороби Паркінсона - глибокого порушення стереотипної рухової активності, її координації та ініціації, - стало одним з перших яскравих досягнень патологічної нейрохімії.
Синдром хвороби вдалося відтворити в експериментах на тваринах, вводячи їм 6-оксідофамін. Цей аналог дофаміну проникає в везикули нервових закінчень, призначені для накопичення та викиду катехоламінів, конкурує з останніми за включення до везикули і, в кінцевому рахунку, пригнічує катехоламінергіческую трансмісію. Цей процес іноді називають хімічної десимпатизацию, маючи на увазі особливу роль катехоламінів у симпатичної нервової системи. Однак ця назва неточно, бо катехоламіни широко поширені і функціонують у багатьох інших відділах нервової системи.
Дофамінергічні нейрони стріатуму, частини хвостатого ядра і особливо чорної субстанції, які є основними центральними організаторами стереотипної рухової активності, виявилися високочутливими до такої дії 6-оксідофаміна. У результаті вперше вдалося, вводячи речовина певної біохімічної спрямованості дії, викликати таке специфічне захворювання, як паркінсонізм.
В останні роки з'явилася можливість ще більш точного визначення нейронів, пошкодження яких достатньо для виникнення паркінсонізму. Синтетичний нейротоксин - метилфенилтетрапэдропиридин вибірково зв'язується з меланінсодержащімі нейронами чорної субстанції, викликаючи їх депігментацію і паркінсоніческій синдром. Відзначено також істотне зниження вмісту в чорній речовині метенкефалнна і холецистокинина і виявлено, нарешті, дефіцит одного з гліальних білків, що виконують тропічні функції по відношенню до нейронів, які синтезують глутамін.
Участь дофамінергічних систем у паркінсоніческое синдромі припускає можливість полегшення синдрому введенням в мозок дофаміну. Оскільки дофамін не проходить гематоенцефалічний бар'єр, скористалися для введення хворим його найближчим попередником - діоксіфенілаланін. Він істотно полегшує стан паркінсоніков. Слід, однак, підкреслити, що тривале введення хворим великих доз діоксіфенілаланін, значно підсилює синтез дофаміну в усіх відділах мозку, може вести до появи симптомів, схожих з іншим психічним захворюванням - шизофренію, одним з фізіологічних і біохімічних проявів якого є саме гіперактивність дофаминергической системи.
Новітній шлях лікування паркінсонізму полягає в пересадках клітин або ділянок тканини здорового мозку з мезенцефалона людських плодів, здатних продукувати дофамін, в певні ділянки мозку хворого. Зауважимо, що особливості імунологічного статусу мозку значно полегшують такі пересадки. Результати перших серій таких пересадок обнадіюють. Зараз накопичується досвід тривалого спостереження наслідків цих операцій і розробляються культури клітин мезенцефалона з тим, щоб відмовитися від використання матеріалів, одержуваних при абортах.
5. Шизофренія, катехоламіни і ВНУТРІШНІ НЕЙРОЛЕПТИКІВ
Практично повна відмова сучасної психіатрії від палат для буйних психічних хворих пояснюється двома причинами, різними зовні, але подібними по суті. Перша полягає в хірургічному втручанні - перерізанні катехол-амінергіческіх шляхів, що йдуть до лобовій корі від таламуса, ретикулярної формації, чорної субстранціі та деяких інших відділів мозку. Досить ефективне для зняття агресивних проявів шизофренії, це засіб, тим не менш, пов'язане з певною деградацією розумових здібностей і в даний час поступилося місцем фармакологічним впливів. Останні складаються у придушенні рецепції і / або секреції катехоламінів, особливо дофаміну, такими сполуками, як галоперидол, трициклічні нейролептики та ін Строго кажучи, ці агенти не стільки лікують хворих від шизофренії, скільки пригнічують її прояв: агресивна поведінка, галюцинації, стереотипну рухову активність і т.п.
Ефективність зазначених коштів наближає до розуміння механізмів хвороби, що включають глибоке перекручення і патологічне посилення в певних відділу, мозку шизофреніків катехоламінергіческой, особливо Дотаїну. інергіческой, трансмісії. Встановлено 4-5-кратне підвищення щільності рецепторів дофаміну D 4. Показово, що одне з кращих антипсихотичних ліків - клозапін - володіє найбільшим спорідненістю саме до рецепторів D 4. Виявлено також значно підвищений рівень дофаміну в скроневій ділянці головного мозку, особливо у лівій мигдалині. Відзначено і ряд морфологічних змін в тих же відділах - збільшення об `єму бічних шлуночків, потоншення парагиппокампальной кори та ін
Суперечливими, на відміну від закономірних змін вмісту дофаміну, є відомості про зміст норадреналіну в різних відділах мозку шизофреніка. Щодо відтворювані лише дані про підвищення рівня норадреналіну в цереброспінальній рідині.
Особливої уваги заслуговують повідомлення про відтворення окремих проявів шизофренії при дії агентів, так чи інакше втручаються в стан катехоламінергіческой і серотонінергічної систем. Так, аналог дофаміну - рослинний алкалоїд мецкалін викликає галюцинації, в тому числі кольорові, які мають схожі елементи з шизофренічними.
Тварини, що отримали високі дози фенамина, після періоду порушення виявляють монотонну, стереотипну рухову активність, що нагадує таку у шизофреніків.
Галюцинаційні явища, які спостерігаються при введенні деяких аналогів серотоніну, наприклад діетіламіда лізергінової кислоти, також заслуговують на увагу з точки зору можливої ролі при шизофренії не тільки збочень катехоламінергіческой, але і серотонинергической трансмісії.
Картина патологічного, незбалансованого посилення при шизофренії катехоламінергіческіх і, можливо, серотонінергічних систем в певних ділянках мозку добре узгоджується і з даними про зміну набору і активності моноамінооксидази, розщеплюють відповідні нейромедіатори після виходу з нервового закінчення. З чотирьох форм МАО, виявлених в мозку людини, - I, II
, II 
і III - у шизофреніків відсутня III і суттєво модифікована II форма.
Нарешті, в механізми шизофренії залучена ще одна нейромедіаторна система - глутаматергіческой. Відзначено її значне ослаблення у фронтальній корі. Нагадаємо, що з цією системою особливо тісно пов'язана низка вищих функцій мозку. Такий антагоніст глутамату, як пенціклідін, імітує деякі симптоми шизофренії на тварин. Зараз вивчається можливість застосування агоністів глутаматергіческой рецепторів для терапії шизофренії.
Менше даних накопичено поки відносно змін пептидної регуляції при шизофренії.
У нервових закінченнях, як правило, зустрічаються ті чи інші асоціації класичних яюйромедіаторов з нейропептидами. Зокрема, дофамінергічні закінчення особливо часто містять холецистокінін-8, вазоактивний інтестинального пептид і, рідше, соматостатин і речовина Р. У норад-рененргіческіх закінченнях частими супутниками норадреналіну є нейропептиди Y і енкефаліни. Відомо також, що холецистокінін-8 і, з меншою визначеністю, соматостатин гальмують дофаминергическую передачу. Аналогічні дані є відносно дії енкефалінів на норад-ренергіческую трансмісію. Активатором ж норадренергаческой
передачі є нейропептид Y, а дофаминергической, знову-таки з меншою визначеністю, - вазоактивний інтестинального пептид. Тому істотне значення мають дані про зниження вмісту холецистокініну-8 в гіпокампі і мигдалині мозку шизофреніків. Знижено також вміст у гіпокампі соматостатину, а в мигдалині - метенкефаліна і речовини Р, однак концентрація вазоактивного інтестинального пептиду в мигдалині підвищена.
З усією цією групою даних асоціюються відомості про нейролептичному дії холецистокініну-8 і спорідненого йому пептиду - церулеіна, а також деяких ендорфінів. Воно проявляється в тестах, розроблених у свій час для відбору ліків-нейролептиків: за здатністю викликати каталепсію, по дії на агресивну поведінку, з придушення ефектів фенамина та ін Зниження ними дофаминергической трансмісії показано і в експериментах на клітинному рівні. Все це послужило підставою для найменування холецистокініну-8, а також дезтірозіл-і дезенкефалін-ендорфінів ендогенними нейролептиками. На жаль, спроби використати їх як лікувальні засоби для купірування шизофренічного синдрому у людей поки не дали відчутних результатів. Можна говорити поки що лише про позитивні тенденції, зокрема про перспективність спільного застосування холецистокініну або церулеіна зі звичайними нейролептиками.
Більш перспективними представляються дослідження, засновані на даних про здатність короткого кінцевого тетрапептіда холецистокініну - ХЦК-4 - викликати стану тривоги, страху і паніки. Дія ХЦК-4 знову-таки пов'язано з активацією частини дофаминергической системи. Тому на синтезі та випробуваннях антагоністів ХЦК-4 засновані надії на створення нового класу лікарських речовин для лікування деяких форм шизофренії.
6. Катехоламіни, нейропептидів та ДЕПРЕСИВНІ СТАНУ
Придушення катехоламінергіческой і серотонінергічної систем пов'язане з депресивним станом. Проте картина придушення катехоламінергіческой трансмісії при депресіях не є простим зверненням того, що спостерігається, наприклад, при агресивних формах шизофренії, а механізми депресій не зводяться тільки до порушень класичних медіаторних систем.
Накопичилося чимало даних про істотне зниження норадренергической трансмісії при депресіях. У меншій мірі знижується активність серотонінергічної системи. Ще менше зрушень у дофаминергической трансмісії. Відсутні суттєві зміни в інших класичних нейромедіаторних системах. У згоді з цими даними перебуває ефективність зняття депресії великою групою лікарських засобів - іміпраміном, амітршггіліном, інказаном і багатьма іншими, дія яких полягає або у гальмуванні зворотного захоплення норадреналіну та серотоніну, або в інгібуванні їх розщеплення моноамінооксидази. Зауважимо лише, що такий механізм дії антидепресантів тільки на початкових етапах застосування. При тривалому ж їх введення включаються складні зміни в рецепції медіаторів. При введенні людям речовин, що знижують рівень катехоламінів, може виникнути депресія. Такою речовиною виявився резерпін, застосовуваний при лікуванні гіпертонії.
Таким чином, значимість зниження активності катехоламінергіческой системи при розвитку депресій очевидна, а проте це зниження не є простою протилежністю тих змін, які описані для шизофренії. При шизофренії - переважна посилення дофаминергической трансмісії, при депресії - переважне придушення норадренергической і серотонинергической. Вважають також, що в характерному для депресій придушенні психічної і рухової активності бере участь також дисбаланс між збудливою глутаматергіческой і гальмівної ГАМК-ергіческой системами, що відзначається як при депресіях, так і при шизофренії. Нарешті, в мозку хворих депресіями виявлені значні, зміни щільності опіатних рецепторів. Це вказує на можливі відхилення в системі «внутрішнього винагороди».
7. СУДОМНІ СТАНУ, ЕПІЛЕПСІЯ, глутаматного РЕЦЕПТОРИ І ЇХ АНТАГОНІСТИ
Біохімічні механізми судомних станів і особливо такої хвороби, як епілепсія, принципово відрізняються від описаних вище для шизофренії, депресій, наркоманії і алкоголізму. Важлива роль в індукції синдрому епілепсії належить глутамінергіческой системі. Очевидно також значення ГАМК-ергіческой і ендозепамергіческой систем.
З глутамінергіческой трансмісією тісно пов'язана не тільки можливість індукції судомних станів, але і ряд вищих функцій ЦНС, таких, наприклад, як пам'ять. У цьому одна з причин того, що епілепсія не зводиться до судорожному синдрому і пов'язана з низкою складних змін психіки.
Рецептори глутамінової кислоти - освіти складні і неоднорідні. Характерно, що розкриття їх структури і різноманітності було прискорене виявленням речовин, які іноді називають збудливими нейротоксином. До них відноситься каїнового кислота, квісквалевая кислота і ряд інших сполук, багато з яких мають спільні з глутаматом елементи структури. Сам по собі глутамат при інтрацеребральне введення в певні зони мозку може викликати напади судом. Однак Каи-нат і квісквалат виявилися особливо потужними індукторами судом і, більше того, агентами, здатними специфічно руйнувати нейрони, що несуть глутаматного рецептори.
На глутаматних рецепторах виявлені ділянки зв'язування барбітуратів - агентів, що гальмують їх функцію і мають відповідно протисудомну активність. Один з найбільш потужних і специфічних блокаторів NMDA-глутаматних рецепторів - 2-аміно-7-фосфоногептановая кислота - запобігає напади епілепсії у експериментальних тварин. Все це змушує вважати зміни глутамінергіческой трансмісії одними з вузлових в патогенезі епілептіморфних судомних станів.
Підтримкою цієї ж гіпотези служить виявлення в плазмі крові епілептиків значно підвищених рівнів антитіл до білків глутаматного рецептора. Це використовується для діагностики прихованих форм епілепсії та оцінки тяжкості захворювання. Подібне явище відбиває, мабуть, зниження функцій гематоенцефалічного бар'єру при розвитку епілепсії, що супроводжується виходом в периферичний кровотік певних кількостей білків рецептора та їх фрагментів, і, далі, утворенням антитіл до них. Можливо, сам патогенез епілепсії подібний патогенезу аутоімунних хвороб мозку, при яких аутоантитіла до білків мозку служать основним фактором, що ушкоджує. У тому, що остання гіпотеза правочинна, переконують, по-перше, дані про підвищений рівень в плазмі крові епілептиків не тільки антитіл до білків глутаматного рецептора, а й до інших білків і ліпідів синаптичних мембран мозку, наприклад до білка S-100, а також результати експериментів з введенням в мозок антитіл, отриманих до різних білковими і ліпідним фракціям мозку. Епілептиформні процеси виникали, зокрема, при ін'єкції антитіл до деяких фракціям гангліозид.
Інша система, зв'язок якої з судорожними станами та епілепсію досить імовірна, - ГАМК-ергіческой.
Гальмівні функції ГАМК-ергіческой системи носять більш універсальний, менш специфічний характер, ніж функції збудливих нейромедіаторних систем. Це відображає, зокрема, той факт, що частка ГАМК-ергіческіх терминалей в мозку є найбільшою. Зниження судомної готовності і полегшення судомних станів встановлено при центральному введення ГАМК, а також при периферичному введенні його аналогів, здатних проходити через гематоенцефалічний бар'єр. Такий же ефект сполук, які гальмують розпад, стимулюючих синтез і зворотне захоплення ГАМК: вальпроату натрію, а також прогабіда, у-ацетилен-ТАМКО та ін
На рецепторах ГАМК виявлений барбитурат-зв'язуючий ділянку. У цьому випадку на відміну від аналогічного ділянки на глутаматних рецепторах барбітурати посилюють ефект основного нейромедіатора.
Таким чином, барбітурати виявляють протисудомну дію, змінюючи стан двох категорій рецепторів: глутаматних, пригнічуючи збудливу дію іхлігандов, і ГАМКд-рецепторів, стимулюючи їх гальмівну дію.
Ще більше підтверджує уявлення про роль ГАМК-ергіческой системи у запобіганні та купировании судомних станів той факт, що придушення синтезу ГАМК, навпаки, провокує судоми. Яскравим прикладом є судоми у людей при авітамінозі В 6. Вітамін В 6 служить попередникам піридоксаль-5-фосфату, який, у свою чергу, є кофактором глутаматдекарбоксілази, що каталізує останню стадію синтезу ГАМК. Провокують судоми і такі інгібітори цього ферменту, як аллілгліцін, гідразиди та ін Гарячкові напади викликає і один з отрут грибів - пікротоксінін, теж зв'язується з ГАМК-рецепторами і пригнічує їх активність. З ГАМК-рецепторами поєднані, ділянки зв'язування ендозепінов - пептидів, що викликають збудження, страх і проконфліктное поведінку. Вони знижують активність ГАМК-рецепторів. Зрозуміло тому, що блокатори рецепторів ендозепінов - бензодіазепіновие транквілізатори - виявилися агентами, які полегшують епілептичні процеси.
У зв'язку з цим, хоча викладається стосується природи епілепсії та епілептичних судом, слід відзначити і дані про патогенез судом, що викликаються такими отрутами, як стрихнін і правцевий токсин. Стрихнін блокує рецептори гліцину, другого за значимістю після ГАМК гальмівного медіатора центральної нервової системи, що функціонує переважно в спинному мозку. Дія ж правцевого токсину спрямована переважно на блокаду виходу ГАМК з нервових закінчень у головному мозку, що веде до блокади гальмівних впливів на мотонейрони. Ці дані знову-таки підкреслюють роль порушень систем гальмівних нейромедіаторів.
Була б, однак, помилковою спроба звести патогенез епілепсії та ряду інших судомних станів тільки до змін глутамінергіческой системи або її балансу з ГАМК-ергіческой системою. Яскравою ілюстрацією складності проблеми і неприпустимість поспішного формування гіпотез у цій галузі є, наприклад, дані про здатність опіоїдного пептиду - метенкефаліна - викликати судоми при аплікації в деяких ділянках мозку - поза зонами, де він проявляє аналітичне дію, типове для опіоїдів. Ці дані послужили також основою для припущень, що епілептичний напад - результат надмірно високого викиду енкефаліну з опиоидергическая терминалей з поширенням його на зони мозку, де він здатний індукувати судоми. Предепілептіческое стан - аура - витлумачувалося при цьому як ейфорігенное дію опіоїду. На жаль, вся відома сукупність даних про механізми епілепсії не дозволяє ухвалити таке просте тлумачення. Тут особливо важливо поєднане дослідження біохімічних і фізіологічних механізмів епілепсії.
Особливої уваги заслуговують виникаючі останнім часом дані про роль пептідергіческіх систем при епілепсії і про існування ендогенних пептидних лігандів глутаматних рецепторів.
Патогенез судомних станів та епілепсії на відміну від багатьох інших психічних хвороб тісно пов'язаний зі змінами енергетичних процесів у нейронах, причому в тих з них, які входять в патологічні епілептогенного вогнища.
Відзначено зміни метаболічної структури нейронів і їх мітохондрій: підвищення проникності мембран для К + і Na +, корелює з підвищенням чутливості білків мембран до протеїназ, зниження синтезу АТФ та ін Аномальні локальні зміни концентрацій К + і Na +, а також NH 4 +, виділяється при епілептичному нападі в результаті посилення реакцій дезамідінірованія, можуть викликати або полегшувати деполяризацію постсинаптичних зон, знижувати поріг збудливості і провокувати судорожний напад.
З підтримкою енергетичного статусу мозку тісно пов'язана система аденозинових рецепторів Aj. Ці рецептори виконують ряд гальмівних енергозберігаючих функцій, викликаючи седативні і протисудомні ефекти. Включення їх здійснюється аденозином і аденозинмонофосфату - кінцевим продуктом утилізації таких макроергів, як АТФ і АМФ. Показано зміни рівня цих сполук при епілепсії і вивчається можливість створення на цій основі нових протиепілептичних засобів.
Зараз важко остаточно вирішити питання про первинність порушень у медіаторних, рецепторних чи енергетичних системах у патогенезі епілепсії. Незаперечна, однак, їх взаємодія. На це вказують глибокі локальні зміни енергетичних систем при ін'єкції каїновою кислоти саме в патологічно змінених ділянках «епілептичного» мозку.
8. Холінергічні системи мозку, р-амілоїд, нейропептидів та сенільний деменції
Різновид старечого недоумства, так звана сенільна деменція Альтцгеймеровского типу, супроводжується насамперед дегенерацією великого числа підкіркових нейронів, холінергічні термінали яких широко поширені в мозку. Далі виникають дегенеративні процеси в м-холінергічних системах кори і гіпокампу, супроводжувані зниженням рівня ключового ензиму синтезу ацетилхоліну - холінацетілтрансферази і характерними морфологічними змінами: дефіцитом великих пірамідних нейронів, появою скупчень білка - бере участь в міжнейронних контактах і 2) частково розщеплюючись специфічними протеазами, утворює великий N-кінцевий фрагмент, який виходить у позаклітинні середовища мозку і бере участь в процесах консолідації пам'яті. При хворобі Альтцгеймера спотворюється протеоліз білка-попередника і з середньої його частини вишепляется невеликий фрагмент з 41 амінокислотного залишку - власне р-амілоїд, що відкладається на поверхні нейронів. Перестає формуватися і згаданий вище великий фрагмент, стимулюючий консолідацію пам'яті. У результаті виникає глибоке порушення здатності хворих до запам'ятовування.
Дегенерація великих груп нейронів, що входять в м-холінергічну систему, супроводжується також глибокими змінами ряду нейропептідних систем. На жаль, поки не можна сказати, які з них первинні, а які вторинні, але очевидно дуже значне зниження рівнів кортіколіберіна в потиличній корі і в хвостатому ядрі, а також соматостатину в скроневій і лобовій корі. У той же час зростає рівень нейропептида Y у так званої безіменній субстанції.
На відміну від ряду інших психічних хвороб поки мало інформації про лікарські засоби, що полегшують сенільний деменції, і тому мало відповідних додаткових непрямих вказівок на біохімічні механізми хвороби. Можна лише відзначити наявні нерівноцінні дані про короткочасно полегшують хвороба засоби, що підсилюють холінергічну трансмісію, що, в усякому разі, не суперечить викладеним вище уявленням.
У порядку ілюстрації того, як шкідлива поспішність у формуванні наукових гіпотез, слід згадати припущення про те, що причиною хвороби Альтцгеймера є токсична дія алюмінію. Автори гіпотези виходили з повідомлень про високий вміст алюмінію в нейронах гіпокампу та деяких інших відділах мозку у людей, що страждали хворобою Альтцгеймера. Цей факт був зіставлений з широким вживанням алюмінієвого посуду і містять алюміній харчових добавок у сучасну історичну епоху. Однак, за даними останніх робіт у цій галузі, зміни змісту алюмінію якщо й існують, то не настільки великі, як здавалося раніше, причому є підстави вважати, що проникнення в мозок і зв'язування нейронами алюмінію - це вторинний процес, що є наслідком порушення захисної функції гематоенцефалічного бар'єру-
9. КАТІОН білок мієліну, порушень імунологічної АВТОНОМІЇ МОЗКУ, АЛЕРГІЧНИЙ енцефаломієліт і розсіяний склероз
Значним досягненням нейрохімії і нейроімунологія є розкриття провідних механізмів ряду захворювань, в основі яких лежить процес пошкодження і часткового розсмоктування мієлінової оболонки аксонів, в тому числі головного мозку. Цей процес характерний для таких захворювань, як алергічний енцефаліт і розсіяний склероз, і супроводжується глибокими порушеннями функцій ЦНС, зокрема анорексією, атаксією і паралічами; завершується він в значній частці випадків летально.
Ключовим експериментом послужило відкриття можливості викликати алергічний енцефаліт у різноманітних експериментальних тварин, якщо вводити їм периферически власний катіонний білок мієліну з імуностимулятором - ад'ювантом Фрейнда.
КБМ становить близько третини білків мієліну. і являє собою великий пептид, що включає 160-190 а.о., серед яких особливо велика частка залишків основних амінокислот - лізину, аргініну і гістидину - близько 25% сумарно. Навіть одноразове введення цього білка в дозах менше 0,1 мг / кг з імуностимуляторами вело через 2-4 тижні до розвитку у більшої частини тварин алергічного енцефаліту. Були виявлені, далі, кілька ділянок КБМ, відповідальних за цей ефект. Мінімальними за розміром виявилися FSWGAEGQR і GSLPQKAQRPQDEN, енцефалітогенность яких близька або навіть перевищує вихідний КБМ.
У кінцевому рахунку склалося уявлення про те, що катіонний білок мієліну або його фрагменти, що вводяться тваринам системно чи які з мозку в загальний кровотік в результаті якогось пошкодження гематоенцефалічного бар'єру, можуть сприйматися позамозкові імунною системою як чужорідні за умови одночасної імуностимуляція. Можливість сприйняття специфічних білків центральної нервової системи як чужорідних є наслідком часткової імунологічної автономії мозку, виникає ще в ембріогенезі. Тому надходження катіонного білка мієліну або його фрагментів на тлі иммуностимуляции веде до розвитку проти них імунної відповіді. Зокрема, відбувається специфічна активація Т-лімфоцитів; процес завершується залученням і активацією макрофагів, які й пошкоджують мієлін.
Підтримкою гіпотези про імунних механізмах алергічного енцефаліту є дані про можливість його профілактики введенням великих доз тих самих фрагментів катіонного білка мієліну, але без імуностимуляторів. Хоча задовільне пояснення механізму виникає толерантності - завдання важке, очевидна специфічність явища, бо ряд пептидів і білків, близьких за змістом основних амінокислот не дають профілактичного ефекту.
Розкриття імунохімічних основ алергічного енцефаліту і близьких до нього хвороб - розсіяного склерозу та енцефаліту, що виникає іноді після вакцинації проти вірусу сказу, - змушує дослідників з зростаючим увагою ставитися до даних про імунохімічних процесах при інших псіхонейрологіческіх хворобах. Вище вже згадувалися припущення про можливу роль цих процесів у патогенезі епілепсії. Різноманітні спектри антитіл до мозгоспеціфіческім білкам і ряд змін імуно-компетентних клітин реєструються при шизофренії, депресіях та ін Очевидною видається важливість накопичення та узагальнення даних, що знаходяться на стику нейрохімії і нейроімунологія.
ВИСНОВКИ
1. Один з механізмів наркоманії і алкоголізму полягає в імітації наркотиком, етанолом або їх метаболітами функцій ендогенних сполук, що є в нормі чинниками «внутрішнього підкріплення», «винагороди» і т.п. Вплив на їхню освіту і рецепцію - перспективний шлях подолання станів абстиненції і залежності.
2. Головні ферменти метаболізму етанолу - алкогольдегідрогенази і ацетальдегиддегидрогеназу. Модуляція їх активності впливає на формування та підтримку залежності від алкоголю.
3. Основні нейрохимические механізми хвороби Паркінсона полягають у пригніченні синтезу дофаміну клітинами чорної субстанції мозку.
4. Важливими елементами нейрохімічних механізмів шизофренії є: посилення синтезу дофаміну в скроневих і деяких інших областях мозку, посилення і перекручення катехоламінергіческой імпульсації в напрямку від ряду структур середнього мозку до лобовій корі, перекручення систем видалення та окислювального розщеплення моноамінів, зміна пептідергіческой трансмісії. Фактори, що пригнічують перші два із зазначених процесів, тимчасово призупиняють прояви шизофренії.
5. В основі депресивних станів лежить зниження катехоламінергіческой трансмісії. Певну роль відіграє і перекручення серотонінергічної системи. Фактори, що пригнічують зворотне захоплення і розпад катехоламінів, перешкоджають прояву депресій.
6. Важливим елементом механізмів тривожності, патологічного страху і проконфліктного поведінки може бути активація систем, генеруючих і рецептірующіх ендозепіни і похідні бета-карболіни.
7. Характерною рисою патогенезу епілепсії і ряду інших судомних станів є покращення й перекручення ефективності глутамінергіческой трансмісії і порушення в ГАМК-ергіческой системі. Фактори, що пригнічують першу систему і особливо активуючі другу, здатні лікувати судомні синдроми і деякі інші прояви епілепсії.
8. Основою проявів ряду старечих психозів є порушення холінергічної трансмісії. Вони пов'язані також з збоченням синтезу і патологічним накопиченням одного з білків ЦНС - бета-амілоїду.
9. Багато хвороб мозку пов'язані з імунохімічних процесами, в тому числі з порушенням імунної автономії мозку. Демієлінізуючі хвороби - алергічний енцефаліт, розсіяний склероз та ін - можуть бути викликані імунізацією до катіонного білку мієліну. При епілепсії, шизофренії і деяких інших психічних хворобах у крові виявляються антитіла до окремих нейроспецифічних білків.
4. Дофамін І ПАРКІНСОНІЗМ
Розкриття біохімічних процесів, що лежать в основі хвороби Паркінсона - глибокого порушення стереотипної рухової активності, її координації та ініціації, - стало одним з перших яскравих досягнень патологічної нейрохімії.
Синдром хвороби вдалося відтворити в експериментах на тваринах, вводячи їм 6-оксідофамін. Цей аналог дофаміну проникає в везикули нервових закінчень, призначені для накопичення та викиду катехоламінів, конкурує з останніми за включення до везикули і, в кінцевому рахунку, пригнічує катехоламінергіческую трансмісію. Цей процес іноді називають хімічної десимпатизацию, маючи на увазі особливу роль катехоламінів у симпатичної нервової системи. Однак ця назва неточно, бо катехоламіни широко поширені і функціонують у багатьох інших відділах нервової системи.
Дофамінергічні нейрони стріатуму, частини хвостатого ядра і особливо чорної субстанції, які є основними центральними організаторами стереотипної рухової активності, виявилися високочутливими до такої дії 6-оксідофаміна. У результаті вперше вдалося, вводячи речовина певної біохімічної спрямованості дії, викликати таке специфічне захворювання, як паркінсонізм.
В останні роки з'явилася можливість ще більш точного визначення нейронів, пошкодження яких достатньо для виникнення паркінсонізму. Синтетичний нейротоксин - метилфенилтетрапэдропиридин вибірково зв'язується з меланінсодержащімі нейронами чорної субстанції, викликаючи їх депігментацію і паркінсоніческій синдром. Відзначено також істотне зниження вмісту в чорній речовині метенкефалнна і холецистокинина і виявлено, нарешті, дефіцит одного з гліальних білків, що виконують тропічні функції по відношенню до нейронів, які синтезують глутамін.
Участь дофамінергічних систем у паркінсоніческое синдромі припускає можливість полегшення синдрому введенням в мозок дофаміну. Оскільки дофамін не проходить гематоенцефалічний бар'єр, скористалися для введення хворим його найближчим попередником - діоксіфенілаланін. Він істотно полегшує стан паркінсоніков. Слід, однак, підкреслити, що тривале введення хворим великих доз діоксіфенілаланін, значно підсилює синтез дофаміну в усіх відділах мозку, може вести до появи симптомів, схожих з іншим психічним захворюванням - шизофренію, одним з фізіологічних і біохімічних проявів якого є саме гіперактивність дофаминергической системи.
Новітній шлях лікування паркінсонізму полягає в пересадках клітин або ділянок тканини здорового мозку з мезенцефалона людських плодів, здатних продукувати дофамін, в певні ділянки мозку хворого. Зауважимо, що особливості імунологічного статусу мозку значно полегшують такі пересадки. Результати перших серій таких пересадок обнадіюють. Зараз накопичується досвід тривалого спостереження наслідків цих операцій і розробляються культури клітин мезенцефалона з тим, щоб відмовитися від використання матеріалів, одержуваних при абортах.
5. Шизофренія, катехоламіни і ВНУТРІШНІ НЕЙРОЛЕПТИКІВ
Практично повна відмова сучасної психіатрії від палат для буйних психічних хворих пояснюється двома причинами, різними зовні, але подібними по суті. Перша полягає в хірургічному втручанні - перерізанні катехол-амінергіческіх шляхів, що йдуть до лобовій корі від таламуса, ретикулярної формації, чорної субстранціі та деяких інших відділів мозку. Досить ефективне для зняття агресивних проявів шизофренії, це засіб, тим не менш, пов'язане з певною деградацією розумових здібностей і в даний час поступилося місцем фармакологічним впливів. Останні складаються у придушенні рецепції і / або секреції катехоламінів, особливо дофаміну, такими сполуками, як галоперидол, трициклічні нейролептики та ін Строго кажучи, ці агенти не стільки лікують хворих від шизофренії, скільки пригнічують її прояв: агресивна поведінка, галюцинації, стереотипну рухову активність і т.п.
Ефективність зазначених коштів наближає до розуміння механізмів хвороби, що включають глибоке перекручення і патологічне посилення в певних відділу, мозку шизофреніків катехоламінергіческой, особливо Дотаїну. інергіческой, трансмісії. Встановлено 4-5-кратне підвищення щільності рецепторів дофаміну D 4. Показово, що одне з кращих антипсихотичних ліків - клозапін - володіє найбільшим спорідненістю саме до рецепторів D 4. Виявлено також значно підвищений рівень дофаміну в скроневій ділянці головного мозку, особливо у лівій мигдалині. Відзначено і ряд морфологічних змін в тих же відділах - збільшення об `єму бічних шлуночків, потоншення парагиппокампальной кори та ін
Суперечливими, на відміну від закономірних змін вмісту дофаміну, є відомості про зміст норадреналіну в різних відділах мозку шизофреніка. Щодо відтворювані лише дані про підвищення рівня норадреналіну в цереброспінальній рідині.
Особливої уваги заслуговують повідомлення про відтворення окремих проявів шизофренії при дії агентів, так чи інакше втручаються в стан катехоламінергіческой і серотонінергічної систем. Так, аналог дофаміну - рослинний алкалоїд мецкалін викликає галюцинації, в тому числі кольорові, які мають схожі елементи з шизофренічними.
Тварини, що отримали високі дози фенамина, після періоду порушення виявляють монотонну, стереотипну рухову активність, що нагадує таку у шизофреніків.
Галюцинаційні явища, які спостерігаються при введенні деяких аналогів серотоніну, наприклад діетіламіда лізергінової кислоти, також заслуговують на увагу з точки зору можливої ролі при шизофренії не тільки збочень катехоламінергіческой, але і серотонинергической трансмісії.
Картина патологічного, незбалансованого посилення при шизофренії катехоламінергіческіх і, можливо, серотонінергічних систем в певних ділянках мозку добре узгоджується і з даними про зміну набору і активності моноамінооксидази, розщеплюють відповідні нейромедіатори після виходу з нервового закінчення. З чотирьох форм МАО, виявлених в мозку людини, - I, II
Нарешті, в механізми шизофренії залучена ще одна нейромедіаторна система - глутаматергіческой. Відзначено її значне ослаблення у фронтальній корі. Нагадаємо, що з цією системою особливо тісно пов'язана низка вищих функцій мозку. Такий антагоніст глутамату, як пенціклідін, імітує деякі симптоми шизофренії на тварин. Зараз вивчається можливість застосування агоністів глутаматергіческой рецепторів для терапії шизофренії.
Менше даних накопичено поки відносно змін пептидної регуляції при шизофренії.
У нервових закінченнях, як правило, зустрічаються ті чи інші асоціації класичних яюйромедіаторов з нейропептидами. Зокрема, дофамінергічні закінчення особливо часто містять холецистокінін-8, вазоактивний інтестинального пептид і, рідше, соматостатин і речовина Р. У норад-рененргіческіх закінченнях частими супутниками норадреналіну є нейропептиди Y і енкефаліни. Відомо також, що холецистокінін-8 і, з меншою визначеністю, соматостатин гальмують дофаминергическую передачу. Аналогічні дані є відносно дії енкефалінів на норад-ренергіческую трансмісію. Активатором ж норадренергаческой
передачі є нейропептид Y, а дофаминергической, знову-таки з меншою визначеністю, - вазоактивний інтестинального пептид. Тому істотне значення мають дані про зниження вмісту холецистокініну-8 в гіпокампі і мигдалині мозку шизофреніків. Знижено також вміст у гіпокампі соматостатину, а в мигдалині - метенкефаліна і речовини Р, однак концентрація вазоактивного інтестинального пептиду в мигдалині підвищена.
З усією цією групою даних асоціюються відомості про нейролептичному дії холецистокініну-8 і спорідненого йому пептиду - церулеіна, а також деяких ендорфінів. Воно проявляється в тестах, розроблених у свій час для відбору ліків-нейролептиків: за здатністю викликати каталепсію, по дії на агресивну поведінку, з придушення ефектів фенамина та ін Зниження ними дофаминергической трансмісії показано і в експериментах на клітинному рівні. Все це послужило підставою для найменування холецистокініну-8, а також дезтірозіл-і дезенкефалін-ендорфінів ендогенними нейролептиками. На жаль, спроби використати їх як лікувальні засоби для купірування шизофренічного синдрому у людей поки не дали відчутних результатів. Можна говорити поки що лише про позитивні тенденції, зокрема про перспективність спільного застосування холецистокініну або церулеіна зі звичайними нейролептиками.
Більш перспективними представляються дослідження, засновані на даних про здатність короткого кінцевого тетрапептіда холецистокініну - ХЦК-4 - викликати стану тривоги, страху і паніки. Дія ХЦК-4 знову-таки пов'язано з активацією частини дофаминергической системи. Тому на синтезі та випробуваннях антагоністів ХЦК-4 засновані надії на створення нового класу лікарських речовин для лікування деяких форм шизофренії.
6. Катехоламіни, нейропептидів та ДЕПРЕСИВНІ СТАНУ
Придушення катехоламінергіческой і серотонінергічної систем пов'язане з депресивним станом. Проте картина придушення катехоламінергіческой трансмісії при депресіях не є простим зверненням того, що спостерігається, наприклад, при агресивних формах шизофренії, а механізми депресій не зводяться тільки до порушень класичних медіаторних систем.
Накопичилося чимало даних про істотне зниження норадренергической трансмісії при депресіях. У меншій мірі знижується активність серотонінергічної системи. Ще менше зрушень у дофаминергической трансмісії. Відсутні суттєві зміни в інших класичних нейромедіаторних системах. У згоді з цими даними перебуває ефективність зняття депресії великою групою лікарських засобів - іміпраміном, амітршггіліном, інказаном і багатьма іншими, дія яких полягає або у гальмуванні зворотного захоплення норадреналіну та серотоніну, або в інгібуванні їх розщеплення моноамінооксидази. Зауважимо лише, що такий механізм дії антидепресантів тільки на початкових етапах застосування. При тривалому ж їх введення включаються складні зміни в рецепції медіаторів. При введенні людям речовин, що знижують рівень катехоламінів, може виникнути депресія. Такою речовиною виявився резерпін, застосовуваний при лікуванні гіпертонії.
Таким чином, значимість зниження активності катехоламінергіческой системи при розвитку депресій очевидна, а проте це зниження не є простою протилежністю тих змін, які описані для шизофренії. При шизофренії - переважна посилення дофаминергической трансмісії, при депресії - переважне придушення норадренергической і серотонинергической. Вважають також, що в характерному для депресій придушенні психічної і рухової активності бере участь також дисбаланс між збудливою глутаматергіческой і гальмівної ГАМК-ергіческой системами, що відзначається як при депресіях, так і при шизофренії. Нарешті, в мозку хворих депресіями виявлені значні, зміни щільності опіатних рецепторів. Це вказує на можливі відхилення в системі «внутрішнього винагороди».
7. СУДОМНІ СТАНУ, ЕПІЛЕПСІЯ, глутаматного РЕЦЕПТОРИ І ЇХ АНТАГОНІСТИ
Біохімічні механізми судомних станів і особливо такої хвороби, як епілепсія, принципово відрізняються від описаних вище для шизофренії, депресій, наркоманії і алкоголізму. Важлива роль в індукції синдрому епілепсії належить глутамінергіческой системі. Очевидно також значення ГАМК-ергіческой і ендозепамергіческой систем.
З глутамінергіческой трансмісією тісно пов'язана не тільки можливість індукції судомних станів, але і ряд вищих функцій ЦНС, таких, наприклад, як пам'ять. У цьому одна з причин того, що епілепсія не зводиться до судорожному синдрому і пов'язана з низкою складних змін психіки.
Рецептори глутамінової кислоти - освіти складні і неоднорідні. Характерно, що розкриття їх структури і різноманітності було прискорене виявленням речовин, які іноді називають збудливими нейротоксином. До них відноситься каїнового кислота, квісквалевая кислота і ряд інших сполук, багато з яких мають спільні з глутаматом елементи структури. Сам по собі глутамат при інтрацеребральне введення в певні зони мозку може викликати напади судом. Однак Каи-нат і квісквалат виявилися особливо потужними індукторами судом і, більше того, агентами, здатними специфічно руйнувати нейрони, що несуть глутаматного рецептори.
На глутаматних рецепторах виявлені ділянки зв'язування барбітуратів - агентів, що гальмують їх функцію і мають відповідно протисудомну активність. Один з найбільш потужних і специфічних блокаторів NMDA-глутаматних рецепторів - 2-аміно-7-фосфоногептановая кислота - запобігає напади епілепсії у експериментальних тварин. Все це змушує вважати зміни глутамінергіческой трансмісії одними з вузлових в патогенезі епілептіморфних судомних станів.
Підтримкою цієї ж гіпотези служить виявлення в плазмі крові епілептиків значно підвищених рівнів антитіл до білків глутаматного рецептора. Це використовується для діагностики прихованих форм епілепсії та оцінки тяжкості захворювання. Подібне явище відбиває, мабуть, зниження функцій гематоенцефалічного бар'єру при розвитку епілепсії, що супроводжується виходом в периферичний кровотік певних кількостей білків рецептора та їх фрагментів, і, далі, утворенням антитіл до них. Можливо, сам патогенез епілепсії подібний патогенезу аутоімунних хвороб мозку, при яких аутоантитіла до білків мозку служать основним фактором, що ушкоджує. У тому, що остання гіпотеза правочинна, переконують, по-перше, дані про підвищений рівень в плазмі крові епілептиків не тільки антитіл до білків глутаматного рецептора, а й до інших білків і ліпідів синаптичних мембран мозку, наприклад до білка S-100, а також результати експериментів з введенням в мозок антитіл, отриманих до різних білковими і ліпідним фракціям мозку. Епілептиформні процеси виникали, зокрема, при ін'єкції антитіл до деяких фракціям гангліозид.
Інша система, зв'язок якої з судорожними станами та епілепсію досить імовірна, - ГАМК-ергіческой.
Гальмівні функції ГАМК-ергіческой системи носять більш універсальний, менш специфічний характер, ніж функції збудливих нейромедіаторних систем. Це відображає, зокрема, той факт, що частка ГАМК-ергіческіх терминалей в мозку є найбільшою. Зниження судомної готовності і полегшення судомних станів встановлено при центральному введення ГАМК, а також при периферичному введенні його аналогів, здатних проходити через гематоенцефалічний бар'єр. Такий же ефект сполук, які гальмують розпад, стимулюючих синтез і зворотне захоплення ГАМК: вальпроату натрію, а також прогабіда, у-ацетилен-ТАМКО та ін
На рецепторах ГАМК виявлений барбитурат-зв'язуючий ділянку. У цьому випадку на відміну від аналогічного ділянки на глутаматних рецепторах барбітурати посилюють ефект основного нейромедіатора.
Таким чином, барбітурати виявляють протисудомну дію, змінюючи стан двох категорій рецепторів: глутаматних, пригнічуючи збудливу дію іхлігандов, і ГАМКд-рецепторів, стимулюючи їх гальмівну дію.
Ще більше підтверджує уявлення про роль ГАМК-ергіческой системи у запобіганні та купировании судомних станів той факт, що придушення синтезу ГАМК, навпаки, провокує судоми. Яскравим прикладом є судоми у людей при авітамінозі В 6. Вітамін В 6 служить попередникам піридоксаль-5-фосфату, який, у свою чергу, є кофактором глутаматдекарбоксілази, що каталізує останню стадію синтезу ГАМК. Провокують судоми і такі інгібітори цього ферменту, як аллілгліцін, гідразиди та ін Гарячкові напади викликає і один з отрут грибів - пікротоксінін, теж зв'язується з ГАМК-рецепторами і пригнічує їх активність. З ГАМК-рецепторами поєднані, ділянки зв'язування ендозепінов - пептидів, що викликають збудження, страх і проконфліктное поведінку. Вони знижують активність ГАМК-рецепторів. Зрозуміло тому, що блокатори рецепторів ендозепінов - бензодіазепіновие транквілізатори - виявилися агентами, які полегшують епілептичні процеси.
У зв'язку з цим, хоча викладається стосується природи епілепсії та епілептичних судом, слід відзначити і дані про патогенез судом, що викликаються такими отрутами, як стрихнін і правцевий токсин. Стрихнін блокує рецептори гліцину, другого за значимістю після ГАМК гальмівного медіатора центральної нервової системи, що функціонує переважно в спинному мозку. Дія ж правцевого токсину спрямована переважно на блокаду виходу ГАМК з нервових закінчень у головному мозку, що веде до блокади гальмівних впливів на мотонейрони. Ці дані знову-таки підкреслюють роль порушень систем гальмівних нейромедіаторів.
Була б, однак, помилковою спроба звести патогенез епілепсії та ряду інших судомних станів тільки до змін глутамінергіческой системи або її балансу з ГАМК-ергіческой системою. Яскравою ілюстрацією складності проблеми і неприпустимість поспішного формування гіпотез у цій галузі є, наприклад, дані про здатність опіоїдного пептиду - метенкефаліна - викликати судоми при аплікації в деяких ділянках мозку - поза зонами, де він проявляє аналітичне дію, типове для опіоїдів. Ці дані послужили також основою для припущень, що епілептичний напад - результат надмірно високого викиду енкефаліну з опиоидергическая терминалей з поширенням його на зони мозку, де він здатний індукувати судоми. Предепілептіческое стан - аура - витлумачувалося при цьому як ейфорігенное дію опіоїду. На жаль, вся відома сукупність даних про механізми епілепсії не дозволяє ухвалити таке просте тлумачення. Тут особливо важливо поєднане дослідження біохімічних і фізіологічних механізмів епілепсії.
Особливої уваги заслуговують виникаючі останнім часом дані про роль пептідергіческіх систем при епілепсії і про існування ендогенних пептидних лігандів глутаматних рецепторів.
Патогенез судомних станів та епілепсії на відміну від багатьох інших психічних хвороб тісно пов'язаний зі змінами енергетичних процесів у нейронах, причому в тих з них, які входять в патологічні епілептогенного вогнища.
Відзначено зміни метаболічної структури нейронів і їх мітохондрій: підвищення проникності мембран для К + і Na +, корелює з підвищенням чутливості білків мембран до протеїназ, зниження синтезу АТФ та ін Аномальні локальні зміни концентрацій К + і Na +, а також NH 4 +, виділяється при епілептичному нападі в результаті посилення реакцій дезамідінірованія, можуть викликати або полегшувати деполяризацію постсинаптичних зон, знижувати поріг збудливості і провокувати судорожний напад.
З підтримкою енергетичного статусу мозку тісно пов'язана система аденозинових рецепторів Aj. Ці рецептори виконують ряд гальмівних енергозберігаючих функцій, викликаючи седативні і протисудомні ефекти. Включення їх здійснюється аденозином і аденозинмонофосфату - кінцевим продуктом утилізації таких макроергів, як АТФ і АМФ. Показано зміни рівня цих сполук при епілепсії і вивчається можливість створення на цій основі нових протиепілептичних засобів.
Зараз важко остаточно вирішити питання про первинність порушень у медіаторних, рецепторних чи енергетичних системах у патогенезі епілепсії. Незаперечна, однак, їх взаємодія. На це вказують глибокі локальні зміни енергетичних систем при ін'єкції каїновою кислоти саме в патологічно змінених ділянках «епілептичного» мозку.
8. Холінергічні системи мозку, р-амілоїд, нейропептидів та сенільний деменції
Різновид старечого недоумства, так звана сенільна деменція Альтцгеймеровского типу, супроводжується насамперед дегенерацією великого числа підкіркових нейронів, холінергічні термінали яких широко поширені в мозку. Далі виникають дегенеративні процеси в м-холінергічних системах кори і гіпокампу, супроводжувані зниженням рівня ключового ензиму синтезу ацетилхоліну - холінацетілтрансферази і характерними морфологічними змінами: дефіцитом великих пірамідних нейронів, появою скупчень білка - бере участь в міжнейронних контактах і 2) частково розщеплюючись специфічними протеазами, утворює великий N-кінцевий фрагмент, який виходить у позаклітинні середовища мозку і бере участь в процесах консолідації пам'яті. При хворобі Альтцгеймера спотворюється протеоліз білка-попередника і з середньої його частини вишепляется невеликий фрагмент з 41 амінокислотного залишку - власне р-амілоїд, що відкладається на поверхні нейронів. Перестає формуватися і згаданий вище великий фрагмент, стимулюючий консолідацію пам'яті. У результаті виникає глибоке порушення здатності хворих до запам'ятовування.
Дегенерація великих груп нейронів, що входять в м-холінергічну систему, супроводжується також глибокими змінами ряду нейропептідних систем. На жаль, поки не можна сказати, які з них первинні, а які вторинні, але очевидно дуже значне зниження рівнів кортіколіберіна в потиличній корі і в хвостатому ядрі, а також соматостатину в скроневій і лобовій корі. У той же час зростає рівень нейропептида Y у так званої безіменній субстанції.
На відміну від ряду інших психічних хвороб поки мало інформації про лікарські засоби, що полегшують сенільний деменції, і тому мало відповідних додаткових непрямих вказівок на біохімічні механізми хвороби. Можна лише відзначити наявні нерівноцінні дані про короткочасно полегшують хвороба засоби, що підсилюють холінергічну трансмісію, що, в усякому разі, не суперечить викладеним вище уявленням.
У порядку ілюстрації того, як шкідлива поспішність у формуванні наукових гіпотез, слід згадати припущення про те, що причиною хвороби Альтцгеймера є токсична дія алюмінію. Автори гіпотези виходили з повідомлень про високий вміст алюмінію в нейронах гіпокампу та деяких інших відділах мозку у людей, що страждали хворобою Альтцгеймера. Цей факт був зіставлений з широким вживанням алюмінієвого посуду і містять алюміній харчових добавок у сучасну історичну епоху. Однак, за даними останніх робіт у цій галузі, зміни змісту алюмінію якщо й існують, то не настільки великі, як здавалося раніше, причому є підстави вважати, що проникнення в мозок і зв'язування нейронами алюмінію - це вторинний процес, що є наслідком порушення захисної функції гематоенцефалічного бар'єру-
9. КАТІОН білок мієліну, порушень імунологічної АВТОНОМІЇ МОЗКУ, АЛЕРГІЧНИЙ енцефаломієліт і розсіяний склероз
Значним досягненням нейрохімії і нейроімунологія є розкриття провідних механізмів ряду захворювань, в основі яких лежить процес пошкодження і часткового розсмоктування мієлінової оболонки аксонів, в тому числі головного мозку. Цей процес характерний для таких захворювань, як алергічний енцефаліт і розсіяний склероз, і супроводжується глибокими порушеннями функцій ЦНС, зокрема анорексією, атаксією і паралічами; завершується він в значній частці випадків летально.
Ключовим експериментом послужило відкриття можливості викликати алергічний енцефаліт у різноманітних експериментальних тварин, якщо вводити їм периферически власний катіонний білок мієліну з імуностимулятором - ад'ювантом Фрейнда.
КБМ становить близько третини білків мієліну. і являє собою великий пептид, що включає 160-190 а.о., серед яких особливо велика частка залишків основних амінокислот - лізину, аргініну і гістидину - близько 25% сумарно. Навіть одноразове введення цього білка в дозах менше 0,1 мг / кг з імуностимуляторами вело через 2-4 тижні до розвитку у більшої частини тварин алергічного енцефаліту. Були виявлені, далі, кілька ділянок КБМ, відповідальних за цей ефект. Мінімальними за розміром виявилися FSWGAEGQR і GSLPQKAQRPQDEN, енцефалітогенность яких близька або навіть перевищує вихідний КБМ.
У кінцевому рахунку склалося уявлення про те, що катіонний білок мієліну або його фрагменти, що вводяться тваринам системно чи які з мозку в загальний кровотік в результаті якогось пошкодження гематоенцефалічного бар'єру, можуть сприйматися позамозкові імунною системою як чужорідні за умови одночасної імуностимуляція. Можливість сприйняття специфічних білків центральної нервової системи як чужорідних є наслідком часткової імунологічної автономії мозку, виникає ще в ембріогенезі. Тому надходження катіонного білка мієліну або його фрагментів на тлі иммуностимуляции веде до розвитку проти них імунної відповіді. Зокрема, відбувається специфічна активація Т-лімфоцитів; процес завершується залученням і активацією макрофагів, які й пошкоджують мієлін.
Підтримкою гіпотези про імунних механізмах алергічного енцефаліту є дані про можливість його профілактики введенням великих доз тих самих фрагментів катіонного білка мієліну, але без імуностимуляторів. Хоча задовільне пояснення механізму виникає толерантності - завдання важке, очевидна специфічність явища, бо ряд пептидів і білків, близьких за змістом основних амінокислот не дають профілактичного ефекту.
Розкриття імунохімічних основ алергічного енцефаліту і близьких до нього хвороб - розсіяного склерозу та енцефаліту, що виникає іноді після вакцинації проти вірусу сказу, - змушує дослідників з зростаючим увагою ставитися до даних про імунохімічних процесах при інших псіхонейрологіческіх хворобах. Вище вже згадувалися припущення про можливу роль цих процесів у патогенезі епілепсії. Різноманітні спектри антитіл до мозгоспеціфіческім білкам і ряд змін імуно-компетентних клітин реєструються при шизофренії, депресіях та ін Очевидною видається важливість накопичення та узагальнення даних, що знаходяться на стику нейрохімії і нейроімунологія.
ВИСНОВКИ
1. Один з механізмів наркоманії і алкоголізму полягає в імітації наркотиком, етанолом або їх метаболітами функцій ендогенних сполук, що є в нормі чинниками «внутрішнього підкріплення», «винагороди» і т.п. Вплив на їхню освіту і рецепцію - перспективний шлях подолання станів абстиненції і залежності.
2. Головні ферменти метаболізму етанолу - алкогольдегідрогенази і ацетальдегиддегидрогеназу. Модуляція їх активності впливає на формування та підтримку залежності від алкоголю.
3. Основні нейрохимические механізми хвороби Паркінсона полягають у пригніченні синтезу дофаміну клітинами чорної субстанції мозку.
4. Важливими елементами нейрохімічних механізмів шизофренії є: посилення синтезу дофаміну в скроневих і деяких інших областях мозку, посилення і перекручення катехоламінергіческой імпульсації в напрямку від ряду структур середнього мозку до лобовій корі, перекручення систем видалення та окислювального розщеплення моноамінів, зміна пептідергіческой трансмісії. Фактори, що пригнічують перші два із зазначених процесів, тимчасово призупиняють прояви шизофренії.
5. В основі депресивних станів лежить зниження катехоламінергіческой трансмісії. Певну роль відіграє і перекручення серотонінергічної системи. Фактори, що пригнічують зворотне захоплення і розпад катехоламінів, перешкоджають прояву депресій.
6. Важливим елементом механізмів тривожності, патологічного страху і проконфліктного поведінки може бути активація систем, генеруючих і рецептірующіх ендозепіни і похідні бета-карболіни.
7. Характерною рисою патогенезу епілепсії і ряду інших судомних станів є покращення й перекручення ефективності глутамінергіческой трансмісії і порушення в ГАМК-ергіческой системі. Фактори, що пригнічують першу систему і особливо активуючі другу, здатні лікувати судомні синдроми і деякі інші прояви епілепсії.
8. Основою проявів ряду старечих психозів є порушення холінергічної трансмісії. Вони пов'язані також з збоченням синтезу і патологічним накопиченням одного з білків ЦНС - бета-амілоїду.
9. Багато хвороб мозку пов'язані з імунохімічних процесами, в тому числі з порушенням імунної автономії мозку. Демієлінізуючі хвороби - алергічний енцефаліт, розсіяний склероз та ін - можуть бути викликані імунізацією до катіонного білку мієліну. При епілепсії, шизофренії і деяких інших психічних хворобах у крові виявляються антитіла до окремих нейроспецифічних білків.