Ім'я файлу: Природжені та набуті імунодефіцитні захворювання. ВІЛСНІД.pdf
Розширення: pdf
Розмір: 873кб.
Дата: 14.11.2023
скачати

Тема заняття №5. ПРИРОДЖЕНІ І НАБУТІ ІМУНОДЕФІЦИТНІ
ЗАХВОРЮВАННЯ. ВІЛ/СНІД
2. Актуальність теми: первинні та вторинні імунодефіцитні стани суттєво впливають на перебіг будь-якого захворювання, потребують своєчасної діаг- ностики та лікування. Ріст кількості ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД вимагає опанування знань щодо патогенезу, діагностики, лікування та профілактики цього захворювання.
3. Мета заняття: навчальна- cтуденти повинні знати нозологічні форми первинних, набутих (ВІЛ-неасоційованих) та ВІЛ-асоційованих
імунодефіцитів та їх ускладнення; вміти запідозрити на основі клінічних лабораторних даних імунодефіцитний стан професійно орієнтована- студенти повинні вміти запідозрити на основі анамнестичних, клінічних та лабораторних да- них імунодефіцитну хворобу, синдром, стан; вміти диференціювати первинні
імунодефіцити з ВІЛ-інфекцією та вторинними імунодефіцитами; ознайомитися з основними принципами терапії імунодефіцитів. виховна- сформувати у студентів почуття відповідальності своєчасність та правильність професійних дій.
4. Обладнання для проведення заняття: прозірки, фолії, схеми, клініко-
імунологічні заключення, тести, ситуаційні задачі.
5. Інтегративні зв'язки теми:
Внутрішньопредметна інтеграція: тема даного практичного заняття пов'язана із темами по загальній імунології: патогенетичних особливостях вірусних
інфекцій, гострій та персистуючій вірусній інфекції, ролі організму хазяїна в
інфекційному процесі
5.2. Міждисциплінарна інтеграція:
Дисципліни
Знати
Вміти
1 2
3
Біологія
Геном людини
Оцінити відповідність розташування генів у хромосомах
Медична генетика
Успадкування генетично детермінованих захворювань
Складати генеалогічне дерево

Патологічна анатомія
Морфологічні зміни органів імунної системи за умов імунодефіцитів
Розрізняти структурні зміни органів імунної системи за умов
імунодефіцитів
Патологічна фізіологія
Функціонування імунної системи за умов
імунодефіциту
Зміни різних ланок
імунної відповіді при
імунодефіцитах
Фармакологія
Основні групи
імунотропних препаратів
Написати рецепти, вказати спосіб застосування
Пропедевтична терапія
Семіотика захворювань
імунної системи
Огляд шкіри, селезінки пальпація лімфовузлів
Пропедевтична педіатрія
Вікові анатомо- фізіологічні особливості та семіотика імунної системи дитячого організму
Огляд шкіри, пальпація лімфовузлів, перкусія селезінки, печінки
Інфекційні хвороби
Вплив вірусів на імунну систему
Визначати клінічні прояви вірусних захворювань; діагностувати та лікувати
6. 1.Навчальні питання.
6.1.1 Визначення поняття імунодефіциту як хвороби/синдрому та стану
6.1.2 Комбіновані Т- і В-клітинні імунодефіцити. Імунодефіцити антитіл.
Інші добре розпізнавані імунодефіцити
6.1.3 Дефекти імунної регуляції. Вроджені дефекти фагоцитів (кількості, функції або те й інше). Дефекти вродженого імунітету
6.1.4 Аутозапальні захворювання. Дефіцити комплементу.
6.1.5. Набуті імунодефіцити: причини розвитку, класифікація, основні принципи діагностики та лікування
6.1.6. ВІЛ-інфекція: етіологія, епідеміологія, патогенез, діагностика
6.1.7 Класифікація ВІЛ-інфекції. ВІЛ-індикаторні хвороби
6.1.8 Основні підходи до лікування та профілактики ВІЛ-інфекції
Імунодефіцит – це імунологічна хвороба/синдром, яка має генетичні або набуті причини і протікає з певними клінічними симптомами та вираженими змінами кількісних і/або функціональних імунологічних показників, в результаті чого розвиваються інфекційні, аутоімунні, алергічні, онкологічні ускладнення та хвороби
Імунодефіцитний стан – транзиторне порушення кількісних і/або функціональних показників імунної системи з або без клінічних проявів, яке розвивається на тлі важкого перебігу інфекційних та соматичних хвороб, після травми, хірургічного втручання, стресу тощо.

Первинні імунодефіцити (ПІД) - це порушення, зв’язані з генетичними
дефектами в розвитку імунної системи чи дією тератогенних факторів на
ембріо- та фетогенез плода, які рано чи пізно приводять до тих чи інших
клінічних проявів та кількісних і функціональних змін імунологічних
показників.
Набуті (вторинні) імунодефіцити (НІД/ВІД) – це хвороби/синдроми, які характеризуються наявністю стійких хронічних часто рецидивуючих запальних процесів різних органів та систем, тривалими змінами кількісних і/або функціональних лабораторних імунологічних показників, котрі є дійсно набутими (вторинними), на що вказує наявність раніше нормально функціонуючої імунної системи (за даними анамнезу та імунологічного моніторингу).
Первинні імунодефіцити (ПІД) — гетерогенна група вроджених захворювань імунної системи з генетичним дефектом одного або кількох її компонентів. Первинні імунодефіцити характеризуються широким спектром клінічних проявів імунних аномалій. У хворих переважно спостерігаються висока схильність до інфекційних захворювань, розвиток аутоімунної патології та злоякісних новоутворів. Загальна кількість генів у людини -близько 30 000, з них від 300 до 3000 детермінують ознаки, пов’язані з імунною відповіддю. На сьогодні описано близько 260 варіантів ПІД із виявленими молекулярними дефектами понад 180 генів. Деякі ПІД — досить поширені, інші — рідкісна патологія. Частота ПІД на сьогодні невідома, однак згідно останніх даних вона становить 1:500—1:250 у популяції. Існують вінності в частоті окремих форм
ПІД серед різних етнічних груп населення. Так, переважаючою нозологічною формою в Європі є селективна недостатність IgA, що зустрічається 1 на 160-700 жителів, тоді як в афро-американців та жителів Азії відповідно 1:6 000 та 1:18 000 жителів.
Незважаючи на зростаючу кількість виявлених ПІД, не всі лікарі достат- ньо обізнані з цією патологією. У багатьох випадках діагноз ПІД встановлюють пізно, в результаті чого пацієнти страждають від важких ускладнень хронічних
інфекцій, розвитку незворотних уражень органів і систем. Рання діагностика ПІД
і вчасне адекватне лікування є ключовими моментами успішного ведення хворих на цю патологію. Діагностика ПІД в Україні недосконала. Кількість виявлених хворих не відповідає розрахунковим даним як наших, так і зарбіжних експертів.
Отже, очікувана в Україні кількість хворих на ПІД повинна становити біля 5 000.
Дані аналізу частоти первинних імунодефіцитів в Україні підтверджують, що до найпоширеніших форм ПІД належать первинні дефіцити антитілоутворення, а саме селективний дефіцит IgA, транзиторна гіпогаммаглобулінемія в дітей та агаммаглобулінемія з відсутністю В-лімфоцитів (хвороба Брутона).
Класифікація ВООЗ/IUIS об’єднує в зручному форматі базу даних щодо основних клінічних та імунологічних ознак окремих імунодефіцитів, ґрунтую- чись на виявлених порушеннях функції імунної системи. У МКХ-10 представ- лено коди лише основних ПІД. У цій класифікації всі інші відомі ПІД кодуються під рубрикою «Інші уточнені пе рвинні імунодефіцити».
Національний інститут здоров’я США виділяє 10 насторожуючих ознак, що дають підстави підозрювати у хворого імунодефіцит:

1) більше 8 випадків інфекційних захворювань за останній рік;
2) більше 2-х рецидивів синуситу за останний рік;
3) більше 2-х місяців лікування інфекції антибіотиками з незначним ефектом;
4) більше 2-х пневмоній за останній рік;
5) відставання у фізичному розвитку;
6) рецидивуючі глибокі абсцеси шкіри або внутрішніх органів;
7) персистуючий афтозний стоматит;
8) необхідність довенного введення антибіотиків для ерадикації інфекційного агента;
9) два і більше епізодів таких тяжких інфекцій, як менінгіт, остеомієліт, целюліт або сепсис;
10) наявність у сім’ї хворих з первинними імунодефіцитами
При наявності двох і більше вказаних ознак діагноз імунодефіциту
ймовірний
Діагностика первинних імунодефіцитів базується на анамнестичних та клінічних даних, лабораторних, в т.ч.
імунологічних методах дослідження антитілолоопосередкованого, клітинного імунітету, системи фагоцитів та комплементу, генетичних дослідженнях дефекту гена чи молекули; гістологічних й інструментальних дослідженням.
Єдиної класифікації для великої і гетерогенної груп ПІД, яка б відповідала всім клінічним та науковим вимогам, немає. Більшість варіантів класифікації
ПІД ґрунтується на імунних порушеннях, що зумовлюють клінічні та лабора- торні зміни при різних формах імунодефіцитів. За таким принципом виділяють
імунні дефекти продукції антитіл, специфічні клітинні імунодефіцити, комбі- новані імунодефіцити, дефіцити фагоцитозу, дефіцити комплементу та інші дефекти вродженого імунітету.
Один з останніх варіантів класифікації ПІД був розроблений експертами
ВООЗ сумісно з Міжнародним союзом імунологічних товариств (IUIS) у 2011 р.
Ця класифікація передбачає розподіл усіх ПІД на 8 груп:
1. Комбіновані Т- і В-клітинні імунодефіцити
2. Імунодефіцити антитіл
3. Іінші добре розпізнавані імунодефіцити
4. Дефекти імунної регуляції
5. Вроджені дефекти фагоцитів (кількості, функції або те й інше)
6. Дефекти вродженого імунітету
7. Аутозапальні захворювання
8. Дефіцити комплементу.
Поширеність ПІД за даними реєстру ESID: 56% випадків складають дефіцити антитілоутворення, 18% - Т-клітинний та комбінований
імунодефіцити, 12,6% - дефекти фагоцитозу, 1,7% - дефіцити в системі комплементу та 3% - інші дефекти. Отже, найбільш поширеними первинними

імунодефіцитами
є селективні дефіцити
IgA та субкласів
IgG, агаммаглобулінемія з відсутністю В-лімфоцитів, загальний варіабельний
імунодефіцит, атаксія-телеангіектазія, хронічна гранульоматозна хвороба, тяжкий комбінований імунодефіцит.
1. Комбіновані імунодефіцити (КІД)
Комбіновані імунодефіцити — гетерогенна група захворювань, що характеризуються дисфункцією Т- і В-лімфоцитів, в якій поєднуються зниження кількості Т-лімфоцитів і рівнів імуноглобулінів, а також інші вади розвитку. Ця група рідкісних первинних імунодефіцитів налічує понад 20 нозологічних форм, що відрізняються характером успадкування, локалізацією генетичного дефекту, механізмами патогенезу, популяційним складом лімфоцитів, проте мають подібні клінічні прояви. Серед них виділяють групу тяжких комбінованих
імунодефіцитів (severe combined immunodeficiencies, SCID) з особливо важким порушенням функції або відсутністю Т- і В-клітин, а іноді і NK-лімфоцитів.
Сумарна частота всіх варіантів SCID у популяції оцінюється як 1 на 50 000—75 000 живих новонароджених. В Україні народжується близько 500 000 дітей щороку, отже, щороку можуть виникати 50 нових випадків ТКІД!
До групи комбінованих (Т- і В-імунодефіцитів) належать: 1) дефіцит γ- ланцюга цитокінових рецепторів (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-1); 2) дефіцит JAK3;
3) дефіцит α-ланцюга рецептора IL-7; 4) дефіцит CD45; 5) дефіцит молекули
CD3-комплексу; 6) дефіцит RAG1/RAG2; 7) дефіцит Artemis; 8) дефіцит аденозиндезамінази; 9) ретикулярна дизгенезія; 10) синдром Омена; 11) інші
КІД.
Патогенез. До генетичних основ цих імунодефіцитів належать: 1) дефекти передачі сигналу в лімфоцитах через мутації в генах, відповідальних за
інтерлейкінові рецептори, внутрішньоклітинну тирозинкіназу, трансдуктори сигналу й активаторів транскрипції, що веде до порушення клітинної проліферації та диференціації лімфоцитів; 2) дефекти передачі сигналу на рівні
Т-клітинного рецептора (TCR); 3) порушення на рівні антиген-розпізнавальних рецепторів Т- і В-лімфоцитів (мутації в генах Artemis, RAG1/RAG2 - recombination activating gene, RAG) та генів, продукти яких беруть участь у репарації ДНК.
Клініка і діагностика комбінованих імунодефіцитів. Як правило, усі варіанти SCID дебютують у віці до 3 міс. тяжкими, резистентними до лікування
інфекціями: ураженням верхніх і нижніх дихальних шляхів, персистуючою діареєю, сепсисом, гепатитами різної етіології, отитами, інфекціями шкіри і підшкірної жирової клітковини та ін. Однак описано поодинокі випадки SCID з відносно легким перебігом і пізнім дебютом у віці 5 років і навіть більше. Хворі з
SCID сприйнятливі до практично всіх видів інфекційних чинників (бактерії, віруси, грибки, найпростіші). При бактеріологічному дослідженні з вогнищ інфекції можна виділити як патогенні, так і умовно-патогенні та опортуністичні мікроорганізми.
Причиною вірусних інфекцій стають віруси простого герпесу, рота-, адено-, ентеровіруси, RSV, EBV, CMV тощо. Інфекційний процес можуть зумовлювати також вакцинальні штами живих вакцин, особливо БЦЖ, оральна поліовакцина, вакцина проти кору. Інфекції часто рецидивують або швидко набувають хронічного перебігу, особливо дихальних шляхів (раннє формування бронхоектазів), ЛОР-

органів і ШКК (хронічна діарея, синдром мальабсорбції). Інфекційний процес часто перебігає атипово: із відсутністю або слабкою вираженістю гострофазових показників, переважанням деструктивних процесів у місці інвазії збудника, слабким формуванням запального процесу, у зв’язку з чим легко виникають генералізовані форми інфекції.
Усі випадки захворювань, зумовлених мікроорганізмами, вимагають засто- сування антибіотиків, противірусних, протигрибкових препаратів. Характерним
є рецидив патологічного процесу після припинення приймання препаратів чи навіть його прогресування на тлі їх застосування. Останній факт указує на фор- мування резистентності, яка неминуче виникає внаслідок тривалих курсів про- тимікробної терапії. Серед неінфекційних ознак КІД описано аутоімунні феномени (артрити, нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенія) та гіпоплазія лімфоїдної тканини (тимуса, лімфовузлів, мигдаликів). Діти з SCID значно відстають у фізичному розвитку. Деякі варіанти SCID мають свої особливі фенотипові прояви. Так, у половини пацієнтів із дефіцитом аденозиндезамінази (ADA) спостерігаються аномалії скелета (чашоподібні опуклі костохондральні з’єднання ребер). Для дефіциту CD3 та МНС класу II характерні аутоімунні хвороби (гемолітична анемія і нейтропенія). Пацієнтам із мутацією в гені Artemis та RAG1/RAG2 властива підвищена чутливість до іоні- зуючого випромінювання. При дефіциті пуриннуклеозидфосфорилази (PNP) визначається ураження центральної нервової системи. Характерною є клінічна картина при синдромі Оменна (зумовлений прушенням функції ТСR Т- лімфоцитів): ураження шкірних покривів за типом ексфоліативної еритродермії чи атопічного дерматиту, гіперплазія лімфоїдної тканини, гепатоспленомегалія, параклінічно — гіпереозинофілія. У частини пацієнтів із SCID спостерігається приживлення в організмі материнських трансплацентарних лімфоцитів, що спричинює виникнення реакції ‘трансплантат проти господаря”. Аналогічно агресивними для хворого з SCID можуть виявитися і донорські лімфоцити, у зв’язку з чим препарати крові (еритроцитна маса, плазма та ін.) для хворих із
SCID повинні бути опромінені для знищення домішків лейкоцитів.
Діагнотичні критерії комбінованих імунодефіцитів:
 тяжкі інфекції, зумовлені непатогенними чи умовно-патогенними
(опортуністичними) мікроорганізмами (грибки, пневмоцисти тощо);
 рецидивуючі бактеріальні інфекції;
 ускладнення після введення живих вакцин (БЦЖ, вакцини проти поліо- мієліту, кору);
 тривалий, що не піддається звичайній терапії, синдром мальабсорбції;
 наявність у родині дітей з ПІД;
 чоловіча стать дитини;
 виявлення типового генетичного дефекту; виявлення специфічних ферментів в еритроцитах
(ADA
- аденозиндезамінази,
PNP
- пуриннуклеозидфосфорилази);
 зниження кількості та порушенн функціональної активності T-, B-лімфоцитів та NK-клітин.
На підставі імунологічних досліджень встановлюють імунофенотип SCID: із відсутністю Т-клітин і збереженням В- і NK-клітин (T
-
B
+
NK
+
), із відсутністю Т- і

В-клітин і збереженням NK -клітин (T
-
B
-
NK
+
) або тотальним дефіцитом усіх популяцій (T
-
B
-
NK
-
). Відомо, що ті чи інші генетичні варіанти SCID асоціюються з певними імунофенотипами, оскільки рівень генетичного блокування відповідає за здатність чи нездатність кісткового мозку продукувати відповідні популяції лімфоцитів. Так, для SCID T
-
B
-
NK
+ найбільш ймовірним буде діагноз - дефект
RAG1/RAG2, для SCID T
-
B
+
NK
+
- дефекти ланцюгів рецепторів до інтерлейкінів, для SCID T
-
B
-
NK
-
- дефіцит ADA.
Підходи до лікування комбінованих імунодефіцитів. Терапією першого вибору є реконструкція імунної системи шляхом трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку або генної терапії. За умови раннього її проведення, виконання контролю за інфекційним синдромом та ретельного моніторингу виживання пацієнтів становить 97%. Відомі також випадки успішної тран- сплантації кісткового мозку в черевну порожнину плода. Альтернативним методом лікування є генна терапія дефіциту ADA та Х-зчепленого SCID із використанням власних стовбурових клітин пацієнта і технології ретровірусних векторів. При дефіциті ADA можливе застосування замісної терапії препаратами цього ферменту (пегадемаза) на етапі підготовки хворих до трансплантації кісткового мозку. Замісна терапію ВВІГ дає можливість компенсувати наявний у переважної більшості хворих із КІД дефект продукції антитіл при початковому рівні IgG до 2 г/л. Лікування та профілактику інфекційних ускладнень проводять з урахуванням особливостей збудників максимальними дозами та подовженими курсами порівняно з імуноскомпроментованими хворими. У багатьох випадках виникає потреба профілактичного призначення антибактеріальних препаратів з метою запобігти розвитку інфекційних ускладнень. У режимі вторинної профілактики призначають також протигрибкові та противірусні засоби. До
інших методів лікування належать: сувора ізоляція зі створенням максимально стерильного середовища, адекватне лікування інфекційного синдрому, замісна терапія внутрішньовенними імуноглобулінами у високих дозах, профілактичне призначення антибактеріальних, противірусних та протигрибкових препаратів.