Ім'я файлу: ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОКІНЕТИКИ ТА КЛІНІЧНОЇ ФАРМАК
Розширення: docx
Розмір: 44кб.
Дата: 09.04.2022
скачати
Розширення: docx
Розмір: 44кб.
Дата: 09.04.2022
скачати
ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОКІНЕТИКИ
ТА КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОДИНАМІКИ
Клінічна фармакокінетика
Клінічна фармакокінетика вивчає «долю» лікарського засобу в організмі, або «як організм впливає на лікарський засіб».
Лікарський засіб може надходити в організм різними шляхами: ентерально, сублінґвально, ректально, парентерально (внутрішньовенно, внутрішньом’язово, підшкірно, внутрішньошкірно, внутрішньосуглобово тощо), інгаляційно, трансдермально.
Виділяють чотири етапи фармакокінетики лікарського засобу: всмоктування (абсорбція); розподіл; метаболізм (біотрансформація); виведення.
Абсорбція – це процес переміщення молекул лікарського засобу від місця введення у кров і лімфу через різні клітинні бар’єри.
Виділяють такі основні механізми абсорбції лікарських засобів: фільтрація, пасивна та полегшена дифузія, активний транспорт, піноцитоз.
Найважливішим механізмом всмоктування ліпофільних сполук є пасивна дифузія. При цьому неіонізовані молекули лікарського засобу проходять через ліпідну мембрану за ґрадієнтом концентрації. Накопичуються лікарські засоби в рідинному відсіку, в якому вони найбільш іонізовані. Тому лікарські засоби слабкі кислоти добре всмоктуються, наприклад, у шлунку (pH від 1 до 2) і накопичуються у плазмі крові (pH від 7.4).
Вода, іони з низькою молекулярною масою фільтруються через пори або канали мембрани.
Спеціальні транспортні молекули переносять великі або нерозчинні в ліпідах речовини (амінокислоти, пептиди, ґлюкозу), необхідні для функціонування клітини. Полегшена дифузія відбувається за участю переносника за ґрадієнтом концентрації без використання енергії. При активному транспорті переносник, використовуючи енергію, що ґенерується Na+-K+-АТФазою, забезпечує рух молекули лікарського засобу проти ґрадієнта концентрації. Оскільки кількість транспортерів обмежена, процес пасивної дифузії та активного транспорта може бути насиченим.
При піноцитозі клітинна мембрана ніби створює бульбашку навколо лікарського засобу, в клітині при розпаді мембрани везикули він вивільняється, а потім видаляється з клітини за допомогою екзоцитозу.
Процес всмоктування визначає такі параметри фармакокінетики, як біодоступність та площа під фармакокінетичною кривою.
Біодоступність - це відсоток лікарської речовини, що попадає у системний кровообіг. При внутрішньовенному введенні вона 100%.
Площа під кривою (AUC) концентрації лікарського засобу в крові з часом пропорційна дозі та ступеню біодоступності лікарського засобу.
Після всмоктування в кишечнику лікарський засіб потрапляє в печінку через систему ворітної вени. Деякі лікарські засоби (статини, естрогени, блокатори кальцієвих каналів тощо) частково метаболізуються вже у стінці кишечника та зазнають метаболізму в печінці (пресистемний метаболізм або ефект першого проходження через печінку) і тому іх біодоступність може бути малою.
На біодоступність деяких засобів може вплинути характер харчування (наприклад, тетрацикліни та фторхінолони утворюють комплекси із кальцієм їжі і погано всмоктуються).
ABC (АТФ-зв’язуючі касети) - велике сімейство транспортерів лікарських засобів, пов’язаних з АТФ. Їх представником є Р-ґлікопротеїн, який міститься на апікальній поверхні ентероцитів. Даний транспортер, використовуючи енергію АТФ, активно «викидає» частину лікарського засобу (наприклад, дигоксину) з ентероциту назад у просвіт кишечника, зменшуючи таким чином його біодоступність.
Печінка може частково метаболізувати лікарський засіб і виводити його з жовчю, після чого він може знову потрапляє в кишечник і всмоктується (ентерогепатична рециркуляція).
Оскільки ефект першого проходження через печінку може значно знизити біодоступність лікарського засобу (наприклад, суматриптану, нітрогліцерину, ніфедипіну тощо), цього можна уникнути, застосовуючи спреї на слизову оболонку, сублінґвальні таблетки або парентеральне введення.
Розподіл лікарського засобу може бути рівномірним та нерівномірним. При нерівномірному розподілі лікарський засіб після всмоктування може перебувати, наприклад, лише в плазмі крові (гепарин) або позаклітинній рідині, або в позаклітинній та внутрішньоклітинній рідині, або накопичуватись у певних органах.
На розподіл лікарського засобу впливають такі фактори:
1) Молекулярна маса. Високомолекулярний декстран перебуває лише у плазмі;
2) Іонізація. Неіонізовані лікарські засоби легко переміщуються через більшість біологічних мембран);
3) Проникність капілярів. Наприклад, у мозку клітини ендотелію капілярів розташовані щільно, лише ліпофільні лікарські засоби можуть проходити через гематоенцефалічний бар’єр.
4) Кровообіг. Більше лікарських засобів доставляється до ділянок із кращим кровопостачанням (мозку, печінки, нирок).
5) Деякі лікарські засоби можуть зворотно зв’язуватися з білками плазми, наприклад, альбуміном і ґлобуліном. Зв’язані лікарські засоби залишаються у судинному просторі (депо), не розпадаються та не виводяться тоді як вільні лікарські засоби виявляють біологічну дію, можуть виводитись із організму. Зменшення вільної фракції лікарського засобу сприяє звільненню від білка частини зв’язаної фракції і в результаті знову досягається рівновага між цими фракціями.
6) Деякі лікарські засоби можуть накопичуватись в певних тканинах, там де є специфічні рецептори, наприклад, хлорохін у печінці, а йод у щитоподібній залозі.
Розподіл характеризується такими параметрами, як відсоток зв’язку із білками плазми крові та об'єм розподілу.
Об’єм розподілу (Vd) - це гіпотетичний об’єм рідини організму, необхідний для рівномірного розподілу всієї уведеної дози у концентрації, аналогічній початковій концентрації в плазмі крові. Даний параметр визначається за формулою:
Vd =
Отже об’єм розподілу - це кількісна оцінка тканинної локалізації лікарського засобу. Значний Vd може свідчити про високу ліпофільність лікарського засобу та здатність швидко переходити із системного кровообігу в тканини. Лікарські засоби, які затримуються в судинному руслі, мають малий Vd.
Важливо враховувати наявність достатньої кількості білка (зокрема альбуміну крові) при застосуванні лікарських засобів, які більше ніж на 90% зв’язуються із білками плазми.
Біотрансформація (метаболізм) лікарських засобів – це процес їх хімічної зміни в організмі. Ліпофільні лікарські засоби при цьому стають більш полярними і легше виводяться з організму.
Лікарські засоби можуть метаболізуватись у кишечнику (хлорпромазин, пеніцилін, інсулін тощо), леґенях, нирках, надниркових залозах, але основним органом метаболізму ліків є печінка. При цьому виділяють дві фази метаболізму.
Реакції фази I («злом» молекули лікарського засобу шляхом окиснення, відновлення або гідролізу у печінці) перетворюють його на більш полярний метаболіт. Цей метаболіт частіше є неактивним. Деякі лікарські засоби (проліки, такі як клопідогрель, еналаприл) шляхом біотрансформації перетворюються на активні метаболіти.
Інколи метаболіти фази I (метаболіт анаприліну нортриптилін) не виводяться з організму, але метаболізуються у фазі ІІ (синтетичній) шляхом зв’язування з ендоґенними сполуками (ґлюкуроновою кислотою, глутатіоном тощо), утворюючи високополярний кон’юґат.
В фазі І переважно відбувається мікросомальне окиснення лікарських засобів системою ізоферментів цитохром Р450 (CYP) на ліпофільних мембранах гладенького ендоплазматичного ретикулуму печінки: CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2, CYP2C9 і CYP3A4 Разом вони метаболізують більшість лікарських засобів, лише ізоформа CYP3A4 метаболізує більше половини лікарських засобів (таблиця).
Деякі лікарські засоби індукують (підвищують) активність певних ізоферментів цитохрому Р450, прискорюючи метаболізм і, зазвичай, знижуючи фармакологічну дію їх субстратів.
Індуктори метаболізму прискорюють метаболізм і виведення лікарських засобів зазвичай зменшуючи їх фармакологічну активність. У разі утворення реактивних метаболітів (метаболіт парацетамололу), індукція цього процесу може підвищити токсичність лікарського засобу. До індукторів метаболізму відносяться рифампіцин, ізоніазид, стероїди, протисудомні засоби (фенобарбітал, карбамазепін тощо), хронічні помірні дози етанолу, фітозасоби (звіробій, куркума). Ізофермент CYP1A2, який метаболізує теофілін, кофеїн, клозапін тощо) може бути активований поліциклічними ароматичними вуглеводнями тютюнового диму. Капуста броколі та омепразол мають подібну індукуючу дію.
Пригнічують активність CYP інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), блокатори Н2-гістамінових рецепторів (циметидин, ранітидин); протигрибкові (кетоконазол, флуконазол тощо), противірусні (ритонавір тощо), деякі антибактеріальні засоби (фторхінолони, макроліди); антидепресанти із групи селективних інгібіторів зворотного захвату серотоніну (флувоксамін, флуоксетин), аміодарон, високі дози етанолу, фуранокумарини ґрейпфрута.
Немікросомне окиснення розчинними ферментами, що знаходяться в цитозолі або мітохондріях клітин (наприклад, естерази метаболізують ацетилхолін, прокаїн тощо ксантиноксидаза перетворює гіпоксантин на ксантин).
Реакції фази II (синтетичні або реакції кон’юґації) каталізуються різними трансферазами, розташованими в мікросомах або цитозолі. Наприклад, ґлюкуронізації зазнають парацетамол та діазепам, ацетилуванню - сульфаніламіди, ізоніазид; ґлутатіоновій кон’юґації – парацетамол, сульфатній кон’юґації ‑ парацетамол, метилдопа, метилюванню ‑ гістамін, дофамін, адреналін.
Таблиця
Ізоферменти печінкового цитохрому Р450 людини (CYP) та деякі лікарські засоби, що метаболізуються ними (субстрати), індуктори та селективні інгібітори
| CYP | Субстрати | Індуктори | Інгібітори |
| 1A2 | Кофеїн, клозапін, дулоксетин, мелатонін, теофілін, золмітриптан | Овочі, смажені на грілі, нікотин, броколі, смажене м’ясо, лансопразол, омепразол, рифампіцин | Циметидин, ципрофлоксацин, флувоксамін |
| 2C9 | НПЛЗ, коксиби, глімепірид, гліпізид, глібурид, сартани, монтелукаст, протисудомні, розиглітазон, розувастатин, сульфаметоксазол, торасемід, S-варфарин | Барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій | Аміодарон, флуконазол, флувоксамін, метронідазол, міконазол, сульфаметоксазол, вориконазол, левофлоксацин, ципрофлоксацин |
| 2C19 | Циталопрам, кломіпрамін, клопідоґрель, клозапін, дезипрамін, діазепам, дифенгідрамін, доксепін, есциталопрам, флуоксетин, іміпрамін, лансопразол, оланзапін, омепразол, фенітоїн, пропранолол, сертралін, вориконазол, R-варфарин | Барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, рифампін, звіробій | Хлорамфенікол, циметидин, клопідоґрель, езомепразол, флуконазол, флуоксетин, флувоксамін, моклобемід, омепразол, тиклопідин, вориконазол |
| 2D6 | Антипсихотики, антидепресанти, блокатори бета-адренорецепторів, кодеїн, трамадол, психостимулятори | Невідомі | Бупропіон, хлорохін, флуоксетин, галоперидол, іматиніб, пароксетин, пропафенон, хінідин, тербінафін, тіоридазин |
| 2E1 | Ацетамінофен, енфлуран, етанол (мінорний шлях), галотан, ізофлуран, ізоніазид, севофлуран, теофілін, триметадіон | Етанол, ізоніазид | Амітриптилін, хлорпромазин, циметидин, клотримазол, клозапін, дисульфідам, міконазол, ритонавір, селегілін, силденафіл, тиклопідин |
| 3A4 | Більше 50% лікарських засобів, в т.ч. блокатори кальцієвих каналів, статини, глюкокортикоїди, противірусні тощо | Протисудомні, глюкокортикоїди, піоглітазон, рифампін, звіробій | Противірусні (боцепревір, ритонавір тощо), макроліди (еритроміцин, кларитроміцин тощо), протигрибкові (ітраконазол флуконазол тощо), грейпфрутовий сік (фуранокумарини), верапаміл |
Фактори, що впливають на біотрансформацію:
Поліморфізм ґенів ферментів CYP2D6 та CYP2C19, що призводить до змін метаболізму бета-адреноблокаторів, антипсихотиків, антидепресантів, опіоїдів, варфарину, клопідоґрелю тощо;
Взаємодія лікарських засобів – індуктори та інгібітори метаболізму суттєво впливають на концентрацію в крові лікарських засобів субстратів ферментів метаболізму, а отже і на їх ефективність;
Шлях введення – через ефект першого проходження – суттєва втрата біодоступності;
Дієта – голодування може знизити рівень гліцину і ґліцинової кон’юґації;
Дозування – високі дози можуть виснажувати ферменти метаболізму;
Вік – у новонароджених низький рівень глюкуронування і ацетилювання, низька активність більшості ізоферментів CYP, порівняно із дорослими людьми та людьми похилого віку;
Стать – у молодих чоловіків барбітурати викликають більший седативний ефект, ніж у жінок;
Захворювання печінки зменшують метаболізм ліків особливо у фазі І;
Індивідуальні відмінності в метаболізмі лікарських засобів також визначаються, циркадним ритмом, температурою тіла тощо.
Антибактеріальна терапія може пригнічувати бактеріальну флору кишечника, збільшувати біодоступність ряду лікарських засобів (наприклад, дигоксину), які метаболізуються частково комменсальною мікробіотою кишечника, підвищуючи ризик кардіотоксичності дигоксину.
Лікарські засоби виводяться із організму переважно нирками і печінкою, але також через ШКТ, леґені, піт, сльози, грудне молоко.
Виведення із сечею забезпечують три механізми: клубочкова фільтрація (наприклад, водорозчинних і полярних сполук); активна канальцева секреція (наприклад, пеніцилінів); пасивна тубулярнв реабсорбція.
Практично всі лікарські засоби з молекулярною масою менше 10000, легко фільтруються через пори клубочкової мембрани. Транспортери органічних аніонів і катіонів у клітинах проксимальних ниркових канальців виділяють їх із плазми в канальцеву рідину. Концентрація лікарського засобу в канальцевій рідині стає вищою, ніж у крові. Ступінь реабсорбції ліпофільного лікарського засобу назад у кров залежить від рН канальцевої рідини. Реабсорбція слабкої кислоти збільшується, якщо рідина стає більш кислою, і навпаки зменшується, якщо рідина стає більш лужною, оскільки вона іонізує препарат і зменшує розчинність у ліпідах. Тому для запобігання реабсорбції та підвищення концентрації саліцилатів у крові застосовують такі засоби, як мінеральні води, які залужують сечу і зменшують реабсорбцію салацилатів.
Деякі ліпофільні сполуки, які міцно зв’язані з білками плазми крові, погано виводяться нирками.
Лікарські засоби, які зазнали біотрансформації в печінці, у вигляді метаболітів або в незміненому вигляді виводяться з жовчю. Печінка може виділяти лікарські засоби або їх метаболіти (наприклад, ґлюкуронідні кон’юґати опіоїдів) у жовч, які потім виводяться з калом. Однак деякі лікарські засоби можуть реабсорбуватися в кишечнику, щоб знову потрапити в кровообіг (кишково-печінкова рециркуляція).
Ґазоподібні та леткі загальні анестетики виводяться з повітрям під час дихання (наприклад, тіопентал).
Важливим параметром, який характеризує виведення лікарських засобів є період напіввиведення - час, необхідний для зниження концентрації лікарського засобу в плазмі крові вдвічі.
Фактори, що збільшують період напіввиведення лікарського засобу:
1) Зниження ниркового плазмового потоку, наприклад, при кардіоґенному шоці, серцевій недостатності, кровотечі;
2) Додавання іншого лікарського засобу, який витісняє перший від зв’язку з альбуміном, збільшуючи його Vd;
3) Зниження коефіцієнта екстракції, наприклад, при захворюваннях нирок;
4) Зниження метаболізму, наприклад, коли інший лікарський засіб пригнічує його біотрансформацію.
Рівноважна концентрація (СSS) лікарського засобу виникає, коли швидкість виведення препарату рівна швидкості введення. Для досягнення рівноважної концентрації необхідно приблизно 5 T1/2. Досягши рівноважної концентрації лікарський засіб виявляє в повній мірі свою терапевтичну дію.
Клінічна фармакодинаміка
Клінічна фармакодинаміка вивчає вплив лікарського засобу на організм. Розглядаються механізми дії, характер, сила і тривалість фармакологічних ефектів лікарських засобів.
Лікарські засоби зв’язуються із рецепторами (специфічними молекулярними мішенями), внаслідок чого виникає внутрішня активність .
Здатність речовини зв’язуватися з рецепторами клітини називається афінністю. Афінність зумовлена тим, що просторова конфігурація лікарського засобу за своєю формою нагадує конфігурацію ендогенного ліганда цього рецептора і доповнює форму рецептора як «ключ до замка».
Рецептори — це регуляторні білки, що опосередковують дію нейромедіаторів, гормонів та інших ендоґенних ліґандів: ферменти (наприклад, циклооксиґеназа); транспортні білки (наприклад, Na + / K + АТФаза); структурні білки (наприклад, тубулін).
Виділяють три основних типи зв'язків, за якими лікарські засоби взаємодіють з рецепторами: ковалентні, електростатичні та гідрофобні.
У біологічних умовах ковалентні зв’язки дуже міцні і переважно незворотні. Вільна ацетилсаліцилова кислота досить швидко видаляється з кровотоку після введення, але пригнічує аґреґацію тромбоцитів протягом тривалого часу. Між ацетильною групою аспірину і циклооксиґеназою утворюється ковалентний зв’язок. І лише через кілька днів після синтезу ферменту в нових тромбоцитах підвищується їх здатність до аґреґації.
Електростатичні зв’язки слабші (гідроґен і індукована дипольна взаємодія – сили Ван-дер-Ваальса тощо) і відносно міцні між постійно зарядженими іонними молекулами.
Гідрофобні зв’язки найслабші, але важливі для взаємодії ліпофільних засобів з ліпідами клітинної мембрани та з внутрішніми стінками рецепторних «кишень».
Часто лікарський препарат - це хіральна молекула, тобто містить енантіомерні пари. Один з енантіомерів може бути набагато потужнішим за його дзеркальний енантіомер, оскільки його форма краще відповідає рецепторній молекулі. Проте клінічні випробування були проведені переважно лише з рацемічними лікарськими сумішами, що містять обидва енантіомери.
Ліґанди рецепторів: аґоністи, антаґоністи, часткові аґоністи, зворотні аґоністи.
Аґоніст – це лікарський засіб, який при взаємодії з рецептором, викликає деякі ефекти ендоґенних сполук, наприклад, сальбутамол - аґоніст – 2-адренорецепторів. Щоб бути аґоністом лікарський засіб повинен мати зв’язуючу здатність (афінність) і внутрішню активність.
Лікарські засоби, які зв’язуються з однією і тією ж молекулою рецептора, але не перешкоджають зв’язуванню аґоністів, діють алостерично.
Антаґоніст – це лікарський засіб, який зв’язується з рецептором, не активуючи його, блокуючи тим самим ефект ендоґенного аґоніста, наприклад, метопролол – антаґоніст 1-адренорецепторів. Щоб бути антаґоністом, лікарський засіб повинен мати афінність, але не мати внутрішньої активності.
Частковий аґоніст («аґоніст-антаґоніст») має низьку внутрішню активність. Такий лікарський засіб зв’язується з рецептором, блокуючи дію природного аґоніста, але також здатний до низького ступеня активації (афінність + невелика внутрішня активність). Наприклад, так піндолол впливає на 1-адренорецептори. Оскільки піндолол займає рецептор, він блокує дію повного аґоніста. Але при цьому піндолол є частковим аґоністом адренорецепторів і тому може діяти або як аґоніст (за відсутності повного аґоніста), або як антаґоніст (за наявності адреналіну).
Зворотний аґоніст – це лікарський засіб, який при зв’язуванні з рецептором спричиняє дію, прямо протилежну ефекту аґоніста, наприклад: вплив бета-карболінів на бензодіазепінові рецептори. Зворотний аґоніст має більшу афінність з рецептором, а тому витісняє звичайний аґоніст від зв’язку з ним і викликає протилежні ефекти.
Запасні рецептори. Максимальний фармакологічний ефект може бути викликаний аґоністом у концентрації, яка не призводить до заповнення повного комплекту доступних рецепторів, а рецептори, які залишаються незайнятими, відомі як «запасні рецептори». Запасні рецептори не зв’язані та доступні, але коли вони зв’язані, вони можуть підключитись до відповіді.
При збільшенні дози введеного лікарського засобу фармакологічний ефект також буде посилюватися, а при певній дозі ефект досягає максимального рівня.
Ефективність – це максимальний ефект препарату (Emax).
Потенція вказує на різницю доз двох лікарських засобів, які необхідні для отримання однакового ефекту
Клінічна ефективність лікарського засобу залежить від його ефективності, а не від потенції.
Терапевтичний індекс - це співвідношення доз лікарського засобу, необхідних для виникнення бажаних і небажаних ефектів. Виражається так:
TI = ТD50 / ED50
(де: ТD50 - доза, яка токсична для 50% пацієнтів, ED50 - доза, яка ефективна у 50% пацієнтів). Чим більший терапевтичний індекс – тим безпечніший лікарський засіб. Лікарські засоби із «вузьким» (малим) терапевтичним індексом (гентаміцин, левоцетиризин, теофілін, літій, карбамазепін тощо) часто поєднуються із побічними ефектами.
Особливості впливу лікарських засобів на організм пацієнта
Швидке зниження реакції після введення лікарського засобу – тахіфілаксія (характерно для дії деяких психостимуляторів) обумовлене тим, що не всі рецептори звільнилися від попередньої дози або рецептори «виснажені».
Якщо зниження чутливості до лікарського засобу є результатом тривалого прийому його певної дози – це вказує на розвиток толерантності (наприклад при вживанні нітратів).
Якщо у пацієнта ґенетичні особливості метаболізму лікарських засобів може виникати ідіосинкратична реакція (незвичайна реакція, порівняно із більшістю людей).
Підвищена чутливість може бути проявом алергійної (тобто імунологічно обумовленої) реакції на лікарський засіб. Клінічно це може виявлятись анафілаксією, шкірним висипом, ангіоневротичним набрякм, дискразіє крові (тромбоцитопенія, ґранулоцитопенія, апластична анемія, гемоліз), астмою, сироватковою хворобою, лихоманкою, системним червоним вовчаком, гепатитом, холестатичною жовтяницею, нефропатією тощо.
Література
Handler J. Lithium and antihypertensive medication: A potentially dangerous interaction. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009;11:738–42.
International Journal of Basic & Clinical PharmacologyNational Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention. What is a medication error? New York, NY: National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention; 2015.
Ito S, Kusuhara H, Yokochi M, Toyoshima J, Inoue K, Yuasa H, et al. Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug-drug interactions caused by cimetidine in the kidney. J Pharmacol Exp Ther. 2012;340:393–403. [PubMed] [Google Scholar]
Katzung B.G. Basic & Clinical Pharmacology. Fourteenth Edition. 2018
Kaufman G1. Adverse drug reactions: classification, susceptibility, and reporting. Nurs Stand. 2016 Aug 10;30(50):53-63. doi: 10.7748/ns.2016.e10214.
Kido Y, Matsson P, Giacomini KM. Profiling of a prescription drug library for potential renal drug-drug interactions mediated by the organic cation transporter 2. J Med Chem. 2011;54:4548–58. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Nies AT, Hofmann U, Resch C, Schaeffeler E, Rius M, Schwab M. Proton pump inhibitors inhibit metformin uptake by organic cation transporters (OCTs) PLoS One. 2011;6:e22163.
Oliva F., Gallelli L. Ibuprofen pharmacology and its implications for musculoskeletal disorders. Funct Neurol. 2010;25(3):1-19.
Palleria C., Di Paolo A.,1 Giofrè C., et al. Pharmacokinetic drug-drug interaction and their implication in clinical management. J Res Med Sci. 2013 Jul; 18(7): 601–610.
Pendota S., Surabhineni S.A.K., Katnapally A.S., Porandla D., Kumar Beemreddy S.Classification and applying pharmacovigilance principles to study adverse drug reaction and its management. 2017; 6(11):2537-2544.
Scaldaferri F., Pizzoferrato M., Ponziani F.R., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Use and indications of cholestyramine and bile acid sequestrants. Intern Emerg Med. 2013;8(3):205-210.
Wu H, Liu M, Wang S, Feng W, Yao W, Zhao H, et al. Pharmacokinetic properties and bioequivalence of two compound formulations of 1500 mg ampicillin (1167 mg)/probenecid (333 mg): A randomized-sequence, single-dose, open-label, two-period crossover study in healthy Chinese male volunteers. Clin Ther. 2010;32:597–606. [PubMed] [Google Scholar]