Фармакогенетика
Некоторые фармацевтические компании приступают к синтезу индивидуальных лекарств, созданных специально для данного больного на основании изучения структуры того или иного гена и специфически действующих именно на эту структуру. Индивидуальная генетическая диагностика и опять-таки индивидуальный лекарственный синтез. Уже сегодня такой индивидуальный генетический анализ при некоторых заболеваниях, в частности, при той же астме, доступен целому ряду исследовательских центров, а индивидуальный синтез лекарств – некоторым ведущим фармацевтическим компаниям. Это новая дисциплина – фармакогенетика! И именно она должна стать ведущей в лечебной практике XXI века.
Новая наука – токсикогеномика.
В изделиях, которые промышленность выпускает для нашего повседневного обихода, используется около 80 тысяч различных химических веществ. И, как ни странно, подавляющее большинство из них никогда полностью не проверялось на вредность. Издавна всякое новое вещество проверяют на животных. Но дело это хлопотное, долгое и дорогое, да и защитники животных, случается, суют палки в колеса. Но самое главное: данные, полученные на животных, не всегда годятся для людей. Так что стопроцентной уверенности в безвредности того или иного лекарства, пищевой добавки, косметического средства и других веществ, при всем желании, не получается.
Выход из положения сулит применение метода, который предлагает новое научное направление – токсикогеномика. Животные клетки в специальной пробирке входят в соприкосновение с проверяемым веществом. Собственно, это даже не клетки, а так называемые ДНК-чипы. Входящие в ДНК гены реагируют на вещество: одни гены активизируются, другие, наоборот, выключаются, и по этой генной реакции нетрудно определить, безвредно вещество, или нет. Преимущества нового метода очевидны, говорят его создатели. Традиционные испытания веществ на животных, могут показать, что именно в них действует разрушительно на печень, что вызывает рак или приводит к врожденным физическим недостаткам. Но почему это происходит – останется загадкой. Разрешит ее лишь анализ генной активности.
Новый метод может значительно уменьшить количество подопытных животных – ведь он, в основном, ориентируется на клетки. Правда, в отдельных случаях генная активность проверяется и на живых животных, бывает также необходимо дополнить новый метод традиционным. Но, в целом, тенденция здесь клеточная. Еще один плюс в том, что генная активность может сигнализировать об опасности задолго до появления ее видимых симптомов, например, до появления опухоли. Генетический уровень чувствительнее физиологического. О скорости метода в сравнении с традиционной проверкой на животных, по мнению его сторонников, и говорить не приходится: это преимущество не нуждается в доказательствах.
Однако фармацевтические и химические фирмы относятся к новинке со смешанным чувством. Их представители говорят, что результаты испытаний, проведенных по генетической методике, могут, как это ни парадоксально, быть истолкованы неверно или пристрастно, чем тут же воспользуются защитники окружающей среды и начнут добиваться введения запрета на вполне невинный продукт. "Внедрение в практику ДНК-чипов откроет собой эпоху бесконечных судебных процессов, на которых создатели новых веществ будут терпеть поражение за поражением", – предсказывают специалисты. "Придраться можно ко всему, особенно, в нашей области, – говорит Джозеф Сайна, токсиколог одной из фармацевтических фирм и редактор журнала "Молекулярная токсикология". – Только бы новый метод не поторопились использовать до того, как он будет доведен до совершенства -тогда ошибок не избежать. Ложные тревоги поведут к неоправданным запретам, а запоздалые тревоги и вовсе скомпрометируют новшество". Выяснить, какие гены активизируются от контакта с новым веществом, с помощью ДНК-чипов несложно. Когда ген, состоящий из ДНК, становится активным, он создает молекулу РНК, которая сообщает клетке, какой именно белок ей надлежит выработать. Фиксируя эту информационную РНК, ученые видят, какие гены активизировались.
ДНК-чип представляет собой микроскопическую пластинку из стекла или пластика, содержащую тысячи генов. Как различить, что на ней происходит? Обычно информационная РНК из клетки снова превращается в ДНК, после чего окрашивается светящейся краской. Каждый кусочек этой ДНК прилепляется к соответствующей ДНК на чипе, эта точка светится, как светятся и сотни других. Так на чипе возникает паттерн, или рисунок генной активности. Подобные чипы уже широко применяются, например, в Боулдере разрабатывают специализированные чипы для онкологии, где сравнивают генную активность в раковых и здоровых клетках. Сегодня крупная фирма "Affimetrix", лидирующая в создании генных чипов и маленькие фирмы "Phase-1 Molecular Toxicology" в Санта-Фе и "Xenometrix" разрабатывают специализированные чипы для проверки подозрительных веществ. О генной активности будет по-прежнему свидетельствовать мозаика светящихся точек. Но можно ли истолковать эту мозаику однозначно? Ведь гены в процессе работы организма могут включаться и выключаться по самым разнообразным причинам. В одном случае на генной активности отразится естественная гибель клеток, в другом – это будет реакция на нейтральное вещество. И так далее. "Множество перемен в активности генов не связано с токсичностью, – указывает Крис Кортон из Института токсикологии в Северной Каролине. – Вспомним хотя бы ген, ведающий ферментом, разрушающим многие лекарства и химические вещества. Этот ген включается от углекислого газа, от брюссельской капусты и еще, Бог знает от чего. Фармацевтические фирмы всегда опасаются его неожиданных реакций".
Невзирая на эти сложности, ученые испытывают новым методом сотни веществ с заведомой токсичностью, чтобы пополнить базу генетических данных, с которыми можно будет сравнивать картину, получаемую от веществ с неизвестными свойствами. Такие базы создают, например, фирмы "Incyte Genomics" в Калифорнии и "Gene Logic" в Мэриленде. Содержимое баз они продают фармацевтическим фирмам. Тем временем, в системе Национальных институтов здоровья начал работать недавно организованный Центр токсикогеномики, в задачу которого входят как фундаментальные исследования, так и создание такой базы данных, которой могли бы безвозмездно пользоваться все, кто пожелает. Международный Институт наук о жизни – некоммерческая организация, сотрудничающая с промышленностью, университетами и правительственными агентствами, возглавил проект создания публичной базы данных в области токсикологии. Многие фармацевтические и химические фирмы вызвались участвовать в этом проекте. Сознавая многие несовершенства нового метода, ученые говорят, что, в принципе, он работает. Им удалось найти вполне определенные паттерны для таких токсических соединений, как разрушители гормонов, канцерогены и опасные для печения яды. Фирма "Джонсон энд Джонсон" установила, как вели себя гены, когда клетки печени входили в контакт с сотней различных токсичных веществ. Не зная, что это за вещества, компьютер сумел сгруппировать их по типу токсичности. Результаты этой работы опубликованы в последнем выпуске журнала "Токсикологические науки". Другая фирма – "Берринген Ингельхайм" – использовала ДНК-чипы для определения таких типов токсичности, которые в обычных условиях потребовали бы длительных исследований клеток с помощью электронного микроскопа.
Интересное и полезное исследование провела фирма "Phase 1", с которой, кстати, сотрудничают многие из упомянутых фармацевтических компаний. Она обнаружила 260 генов, проявляющих специфическую активность у людей с аллергией на пенициллин. Нередко бывает так, что при клинических испытаниях нового лекарства, прошедшего перед этим проверку на животных, пациенты страдают от побочных эффектов. Теперь, как говорит Спенсер Фар – глава фирмы "Phase 1", можно будет предвидеть генетический ответ пациентов на новое лекарство и не тратить миллионы попусту. Фар убежден, что у нового метода блестящие перспективы. Однако, FDA – американское Федеральное Управление по контролю за пищевыми продуктам и медикаментами – энтузиазма Фара и его единомышленников пока не разделяет. Как говорит Джордж Ди Джордж, один из ведущих токсикологов FDA, у подопытного животного либо есть опухоль, либо ее нет, а эти тысячи генов – да мало ли почему они меняют свою активность! FDA полагает, что с токсикогеномикой еще не все ясно. Разрабатываются и другие методы, позволяющие кардинально улучшить проверку веществ на животных. Один из них, в частности, предлагает генная инженерия. Кроме того, токсикогеномика пока еще дороговата. Один ДНК-чип стоит 1000 долларов. Правда, чипы будут постоянно дешеветь. Чипы могут и не заметить опасность. Например, побочный эффект от нового лекарства может возникнуть из-за его взаимодействия с другим лекарством. Сложные взаимодействия веществ чипы пока не улавливают. Поводов для сомнений в новом методе почти столько же, сколько и поводов для уверенности в его преимуществах. Так что, обсуждение перспектив токсикогеномики пока в самом разгаре.