Л.С. Страчунскій, Р.С. Козлов
Ко-тримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол, Бактрим, Бісептол, септрін) - один з найбільш відомих антибактеріальних препаратів для лікування легких і середньо-важких позалікарняних інфекцій дихальних і сечовивідних шляхів, кишкових інфекцій. Крім того, його нерідко використовують і при внутрішньолікарняних інфекцій. Ко-тримоксазол викликає велике число небажаних реакцій, у зв'язку з чим целессобразно обговорити сучасні погляди на застосування цього препарату.
Раціональність комбінації
Триметоприм, як і сульфаніламіди, належить до групи антіфоліевих препаратів, у терапевтичній концентрації гальмують синтез фолієвої кислоти у прокаріотів і не порушують його у людини. Це пов'язано з тим, що бактеріальна дигідрофолатредуктази (ДГФР) у 50000-100000 разів чутливіші до триметопримом, ніж ДГФР тварин і людини. "Серцем" комбінації є триметоприм. Враховуючи подібний механізм дії, сульфаметоксазол був вибраний з-за близькості фармакокінетичних параметрів. Триметоприм можна використовувати і з іншими сульфаніламідами, наприклад, з сульфамонометоксіном (Сульфатон).
Протягом більше 20 років з керівництва в керівництво наводяться два головних достоїнства комбінації триметоприму з сульфаметоксазолом: (1) синергізм компонентів і, як результат, бактерицидну дію комбінації; (2) більш повільний розвиток резистентності. Однак, обидва твердження не мають під собою достатніх підстав. Співвідношення 1 частини триметоприму до 5 частин сульфаметоксазолу було вибрано для того, щоб у сироватці їх співвідношення складало 1:20 відповідно. Саме в цьому випадку invitro відзначається максимальний синергізм двох препаратів у відношенні патогенних бактерій [24]. Однак цей фундаментальний принцип "конструювання" ко-тримоксазол в даний час серйозно оскаржується [6]. По-перше, більшість клінічних ситуацій, коли призначають ко-тримоксазол, не супроводжується бактеріємією, тому більше значення має їх співвідношення в тканинах і біологічних рідинах крім крові. Через різне ліпофільності обсяг розподілу триметоприму (близько 100л) більш ніж в 12 разів перевершує обсяг розподілу сульфаметоксазолу (близько 8л), тому співвідношення концентрацій препаратів у тканинах значно відрізняється від 1:20. У сечі, наприклад, воно може досягати 1:1; при цьому будь-якої синергізм відсутня. По-друге, синергізм може мати реальне значення для мікроорганізмів більш чутливих до сульфаніламідів, ніж до триметоприму. Однак дози і співвідношення компонентів не завжди є оптимальними, що вимагає, наприклад, як мінімум подвоєння стандартних доз ко-тримоксазол при гонореї або бруцельозі. Тому пропонувалося для лікування гонореї використовувати співвідношення триметоприму до сульфаметоксазолу 3:1 [25]. Таким чином, синергізм в основному є лабораторним феноменом і не має якого-небудь істотного значення для клінічної ефективності ко-тримоксазол [6]. Триметоприм, можливо, уповільнює розвиток резистентності до сульфаніламідів [6]. Однак, підвищення чутливості до сульфаніламідів можна також пояснити зниженням селективного тиску внаслідок зменшення їх використання.
Сульфаніламідний компонент ко-тримоксазол в більшості клінічних ситуацій не представляє цінності, що пов'язано з високою резистентністю поза-і внутребольнічной мікрофлори до сульфаніламідів. Фактично перевага ко-тримоксазол над триметопримом показано тільки при пневмоцистної інфекції [6]. Крім того, саме сульфаніламідний компонент представляє ризик тяжких небажаних реакцій і лікарських взаємодій, які особливо часто зустрічаються у хворих з хронічними захворюваннями і літніх людей [6]. Ось чому з 1973 р. триметоприм стали застосовувати для монотерапії різних інфекцій.
Фармакокінетика [21]
Після прийому всередину триметоприм добре всмоктується. При прийомі всередину звичайної дози триметоприму (160мг) концентрація в сироватці досягає піка (2мг / л) через 1-2год, період напіввиведення становить 9-13ч. Зважаючи на свою ліпофільності триметоприм швидко і добре розподіляється в різних органах і тканинах, особливо високі концентрації відзначаються в печінці, нирках, простатичної рідини і вагінальному секреті. При запалених мозкових оболонках триметоприм, як і сульфаметоксазол, добре проникає в ЦНС, де його концентрація становить 25-40% від сироваткової. Триметоприм виводиться переважно з сечею і менше з жовчю; 60-80% дози виводиться в незміненому вигляді з сечею протягом 24 год, а метаболіти мають біологічну активність. Концентрація триметоприму в сечі у багато разів перевищує інгібуючу концентрацію для більшості уропатогенов. За ступенем всмоктування і екскреції сульфаметоксазол близький до триметоприму. При нирковій недостатності виведення сульфаметоксазолу та триметоприму сповільнюється до 20-30ч і більше, що вимагає зміни схеми застосування. Обидва препарати видаляються при гемодіалізі.
Другим антіфоліевим препаратом, застосовуваним в клінічній практиці з 1993р., Є бродімопрім. Він має подібний спектр активності з триметопримом, але відрізняється від нього за фізико-хімічними і фармакокінетичним властивостями, зокрема більш тривалим періодом напіввиведення (35ч). Досвід застосування бродімопріма поки дуже обмежений [5].
Мікробіологія
Триметоприм має виражену бактерицидну активність відносно багатьох грампозитивних коків і грамнегативних паличок. Сульфаметоксазол більш активний, ніж триметоприм тільки проти N.gonorrhoeae, Brucella spp., N.asteroides, C.trachomatis. Ко-тримоксазол має широкий спектр активності та діє на багато грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми (табл.1). Активність ко-тримоксазол щодо госпітальних штамів грамнегативних бактерій, таких як ентеробактерій, ацінетобактер, морганелла та ін варіабельна.
Табл. 1. Спектр активності ко-тримоксазол
|
* Включаючи штами, що продукують b-лактамази.
У залежності від чутливості до триметоприму і сульфаніламідів W. Brumfitt і J.Hamilton-Miller (1994) розділили мікрофлору на 4 категорії (табл.2). До I категорії належать бактерії, для яких invitro показаний синергізм між триметопримом і сульфаметоксазолом, але клінічно він не підтверджений. У II категорії належать мікроорганізми, більш чутливі до сульфаніламідів, ніж до триметоприму. До III категорії віднесені бактерії, резистентні до обох компонентів та їх комбінації. І, нарешті, до IV категорії відносяться мікрорганізми, чутливі до триметоприму, але резистентні до сульфаніламідів: ентерококи, сульфаніламід-резистентні штами кишкових паличок. Для бактерій, що входять в IV категорію, немає ніяких мікробіологічних підстав для доповнення триметоприму сульфаніламідами.
Табл. 2. Розподіл мікрофлори в залежності від чутливості до триметоприму і сульфаніламідів [6]
|
P. Huovinen і співавт. помітили: "Триметоприм у вигляді монотерапії або в комбінації з сульфаметоксазолом є досить ефективним і недорогим препаратом. В останні роки позначений драматичне збільшення резистентності до триметоприму на тлі резистентності до сульфаметоксазолу. Механізми виникнення резистентності та її поширеність серед патогенних бактерій показують значну еволюційну адаптацію до триметоприму і сульфаметоксазолу "[2].
Проведене нами дослідження показало, що вітчизняна середу АГВ непридатна для визначення чутливості до ко-тримоксазол [30]. Зважаючи на високий вміст у АГВ тимідину не утворюються зони пригнічення навколо дисків, що може призвести до неправильної трактуванні результатів і виявлення неправдивої резистентності. При визначенні чутливості до ко-тримоксазол слід використовувати агар Мюллер-Хінтона і диски, що містять 1,25 мкг триметоприму і 23,75 мкг сульфаметоксазолу [32].
Сульфаніламіди, будучи структурними аналогами пара-амінобензойної кислоти, діють як конкурентні інгібітори дигідроптероатсинтетази, необхідної для біосинтезу фолатів. У результаті порушується утворення дігідроптероевой кислоти - проміжного продукту синтезу фолієвої кислоти, яка є субстратом для синтезу нуклеїнових кислот бактерій. Найбільш частим механізмом резистентності до сульфаніламідів у клінічних штамів грамнегативних бактерій є плазмідна резистентність, обумовлена наявністю альтернативних сульфаніламід-резистентних варіантів дигідроптероатсинтетази. Хромосомні мутації гена dhps, що кодує дигідроптероатсинтетази, описані у N.meningitidis, S.pneumoniae, B.subtilis, ведуть до резистентності до сульфаніламідів [14].
Триметоприм є конкурентним інгібітором дигідрофолатредуктази і порушує один з етапів синтезу нуклеїнових кислот - освіта тетрагідрофолієвої кислоти з дигідрофолієвої. Існує три хромосомно-детермінованих механізму резистентності до триметоприму: (1) втрата потреби на тимін, (2) гіперпродукція дигідрофолатредуктази, (3) порушення проникності клітинної стінки. Четвертим механізмом є плазмідна стійкість внаслідок вироблення триметоприм-резистентних варіантів дигідрофолатредуктази, обумовлює високий рівень резистентності до триметоприму [2].
Ко-тримоксазол дуже широко використовується для лікування інфекцій дихальних шляхів, тому великий інтерес представляє собою проблема резистентності основних бактеріальних збудників цих інфекцій. Пеніцилін-резистентні пневмококи стійкі до ко-тримоксазол в 75% випадків, а цефотаксим-резистентні - в 95% [28]. У цілому, проміжний рівень резистентності до ко-тримоксазол (МПК 1-2мкг/мл) відзначається у 18% пневмококів, а високий (МПК ≥ 4мкг/мл) - у 7%. Хоча полірезистентні штами S.pneumoniae зазвичай резистентні до ко-тримоксазол, пеніцилін-чутливі штами зазвичай чутливі до цієї комбінації [18]. Резистентність до ко-тримоксазол відзначається як в S.aureus (особливо госпітальних штамів), так і коагулазонегатівних стафілококів. У міжнародній колекції штамів 28% метицилін-резистентних S.aureus (MRSA) резистентні до триметоприму і 35% - до сульфаметоксазолу [12]. За даними багатоцентрових досліджень в Європі було встановлено, що рівень резистентності H.influenzae до ко-тримоксазол найбільш високий в Іспанії (41%) та Італії (12%), у той час як в інших країнах він не перевищував 8% [11]. У США тільки 0,7% штамів H.influenzae стійкі до ко-тримоксазол. Рівень резистентності Moraxella (Branhamella) catarrhalis, яка є третім за частотою збудником інфекцій дихальних шляхів, ще нижче, ніж у H.influenzae і S.pneumoniae [18]. Гонококи з хромосомним типом резистентності до пеніциліну часто стійкі до ко-тримоксазол [21]. При дослідженні резистентності до ко-тримоксазол більше 20000 штамів E.coli і 5000 штамів K.pneumoniae рівень резистентності до цієї комбінації склав в Середній Азії 41% у E.coli і 23% у K.pneumoniae, причому рівень резистентності в Азії значно вище, ніж у США і Західній Європі [17]. Резистентність до ко-тримоксазол збудників інфекцій сечовивідних шляхів зросла в Англії з 1971р. по 1992р. з 3,4% до 21,5% в позалікарняних установах і з 16,1% до 29,5% у стаціонарах [7]. У Данії резистентність E.coli збільшилася з 14,5% у 1972р. до 28% в 1992р., а грамнегативної флори в цілому до 25% [7]. Тим не менш, чутливість до ко-тримоксазол залишається досить високою (вище, ніж до ампіциліну і тетрацикліну), що дозволяє рекомендувати його для лікування цих інфекцій [7]. Ко-тримоксазол довгий час був препаратом вибору для лікування шигельозу (дизентерії). В даний час резистентність шигел до препарату різко віку. У 70-х - початку 80-хгг. рівень резистентності середовищ шигел був мінімальним; вже в 1983-84р. резистентність доста 4-17%, в 1985 - 7-21%, а дещо пізніше резистентність до триметоприму склала 52% (залежно від виду) [19].
Серед сальмонел рівень резистентності до ко-тримоксазол досить низький. Найбільша стійкість відзначається у S.typhimurium: у 1981р. резистентність до сульфаметоксазолу в Англії становила 26%, в 1988р. - 30%; до триметоприму - 8 і 11% відповідно. У S.enteritidis і S.virchow резистентність була значно менше: від 2 до 14% і від <1 до 9% [2]. За даними Центрів з контролю і профілактики захворювань США, в 1995-96гг. резистентність S.enteritidis до ко-тримоксазол склала 5%, S.typhimurium - 2%, а резистентність до сульфаметоксазолу дорівнювала 22% [27].
При дослідженні назофарингеального носійства пневмококів у дошкільних установах м. Смоленськ в 1994р. 41,9% виділених штамів S.pneumoniae були резистентні до ко-тримоксазол. У багатоцентровому дослідженні резистентності госпітальної флори, проведеному в одинадцяти центрах Росії в 1995р., До ко-тримоксазол було стійко в середньому 45% штамів грамнегативних бактерій, виділених у хворих з відділень інтенсивної терапії.
Небажані реакції
Частота і спектр легких реакцій не відрізняються від таких при застосуванні інших антибактеріальних препаратів. Найчастіше (у 1-4% випадків) зустрічається висип, яка в деяких випадках висип може бути початковим проявом синдрому Стівенса-Джонсона. Діагностичні труднощі представляє лихоманка при прийомі ко-тримоксазол, яка іноді супроводжується висипом. У цих випадках необхідно проводити диференційну діагностику з синдромом Стівенса-Джонсона, скарлатину, вірусними інфекціями, синдромом Кавасакі [10].
У зв'язку з небажаними ефектами ко-тримоксазол у Великобританії був створений спеціальний громадський комітет, за даними якого зареєстровано 130 летальних випадків, пов'язаних із застосуванням препарату. Найбільшу небезпеку становлять важкі, потенційно смертельні реакції з боку шкіри (слизово-шкірні фебрильні синдроми) - синдром токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса-Джонсона. При застосуванні сульфаніламідів і ко-тримоксазол відносний ризик їх розвитку приблизно в 10-20 разів вище, ніж при використанні b-лактамних антибіотиків [3]. Ці реакції обумовлені в основному сульфаніламідних компонентом і зустрічаються значно рідше при застосуванні одного триметоприму. Найбільш часто шкірні реакції відзначаються у хворих на СНІД при лікуванні пневмонії, викликаної P.carinii, особливо після 10-го дня терапії. Виразність нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії може бути різною, аж до летального результату. Факторами ризику є літній вік, тривалі курси лікування, дефіцит глюкозо-6-фосфат дегідрогенази [20]. При парентеральному введенні ко-тримоксазол у високих дозах є численні спостереження розвитку гіперкаліємії [9]. Асептичний менінгіт частіше відзначається при парентеральному застосуванні і у хворих з дифузними захворюваннями сполучної тканини [8]. Описано кома, депресія, ураження внутрішніх органів, вроджені каліцтва.
Взаємодії відмічені з непрямими антикоагулянтами, фенітоїном, дигоксином, пероральними протидіабетичними препаратами похідними сульфанілсечовини, трициклічними антидепресантами і багатьма іншими препаратами. Ко-тримоксазол потенциирует пригнічення кістково-мозкового кровотворення, що викликається імунодепресантами та цитостатиками.
Показання до застосування
У 1995р. у Великобританії введено обмеження на використання ко-тримоксазол [1], які обумовлені ризиком тяжких небажаних реакцій і зниженням ефективності препарату. Рекомендовані такі показання до застосування ко-тримоксазол:
лікування і профілактика пневмоцистної пневмонії у дітей і дорослих, хворих зі СНІДом та іншими імунодефіцитами;
лікування і профілактика токсоплазмозу;
лікування нокардіозу;
лікування загострень хронічного бронхіту та інфекцій сечовивідних шляхів при чутливості збудника до ко-тримоксазол і наявності серйозних підстав для його переваги перед монотерапією триметопримом або іншими антибіотиками;
лікування гострого середнього отиту у дітей за наявності серйозних підстав для його переваги перед монотерапією триметопримом або іншими антибіотиками;
Госпітальні інфекції, викликані MRSA. Незважаючи на активність ко-тримоксазол invitro проти MRSA [16, 17], його клінічна ефективність варіабельна і є непередбачуваною [22]. У зв'язку з цим не слід розглядати ко-тримоксазол як надійну альтернативу ванкоміцину. Його можна застосовувати лише за відсутності ванкоміцину або його непереносимості. Робилися спроби використання ко-тримоксазол для санації носіїв MRSA. При подвійному сліпому дослідженні комбінацій рифампіцину з ко-тримоксазол поступалася за ефективністю комбінації і рифампіцину з новобиоцин [29].
Госпітальні інфекції, викликані грамнегативними мікроорганізмами. Ко-тримоксазол є кращим препаратом для впливу на рідкісного, але полірезистентного збудника госпітальних інфекцій Stenotrophomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia, Xanthomonas maltophilia) [23]. Крім того, ко-тримоксазол активний відносно іншого збудника госпітальних інфекцій Enterobacter cloacae. За даними багатоцентрового дослідження, проведеного в Росії в 1995р. в 11 відділеннях інтенсивної терапії, 89,3% штамів E.cloacae були чутливі до ко-тримоксазол.
Лістеріоз. Ко-тримоксазол є одним з найбільш ефективних засобів лікування лістеріозу, так як він добре проникає всередину клітини (Listeria monocytogenes є облігатним внутрішньоклітинним паразитом) і діє бактерицидно. Ефективність терапії підвищується при комбінації ко-тримоксазол з ампіциліном [4].
Гранулематоз Вегенера - нетрадиційне показання до призначення ко-тримоксазол. Вперше ефект препарату зазначив R. DeRemee в 1975р. У 1996р. протирецидивне дію препарату було доведено в контрольованому подвійному сліпому дослідженні [26]. Ко-тримоксазол призначають для підтримання ремісії після терапії цитостатиками і продовжують лікування (за 960мг 2 рази на день) протягом декількох років. Механізм дії препарату при даному захворюванні невідомий.
Спірним показанням до застосування ко-тримоксазол є бактеріальний простатит. Ко-тримоксазол порівняно погано проникає в простатичну рідину з-за високого рН при запаленні [13]. Проте, концентрація триметоприму в простаті досягає необхідних терапевтичного значення, тому його можна використовувати для лікування простатиту в комбінації з рифампіцином. При застосуванні цієї комбінації підвищується синергізм щодо збудників простатиту, а триметоприм перешкоджає виникненню резистентності до рифампіцину [13]. Проте після появи фторхінолонів значення триметоприму в лікуванні простатиту значно знизилося.
Висновок
Таким чином, у другій половині 90-х років застосування ко-тримоксазол обмежується позалікарняною формами інфекцій дихальних, сечовивідних шляхів, шлунково-кишкового тракту. Умовою застосування ко-тримоксазол є чутливість збудника та наявність серйозних підстав для його переваги перед монотерапією триметопримом або іншими антибіотиками, причому бажано проводити короткі (не більше 5-7 днів) курси терапії. Ко-тримоксазол застосовується при ряді специфічних захворювань (пневмоцистоз, нокардіоз) і окремих формах внутрішньолікарняних інфекцій, викликаних збудниками, резистентними до b-лактамних антибіотиків, фторхінолонів і аміноглікозидів (S.maltophilia, E.cloacae). Застосування ко-тримоксазол вимагає ретельного контролю за небажаними лікарськими реакціями, недооблік яких може призвести до смертельного результату. З мікробіологічної, клінічної та фармакоекономічні точок зору при переважній більшості поширених інфекцій, які традиційно служили показанням до застосування ко-тримоксазол, перевагу слід віддавати монотерапії триметопримом або антибіотиків інших груп.
Список літератури
Co-trimoxazole restricted in UK. SCRIP No 2 042, 14 July 1995, 21.
Huovinen P. et al. Trimethoprim and Sulfonamide Resistance. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 279-289.
Roujeau J.-C. et al. Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 1600-1608.
Southwick FS et al. Intracellular pathogenesis of listeriosis. N. Engl. J. Med., 1995, 334, 770-776.
Periti P. Evolution of the bacterial dihydrofolate reductase inhibitors.J. Antimicrob. Chemother., 1995, 36, 887-890.
Brumfitt W., Hamilton-Miller JMT Limitations of and indications for the use of co-trimoxazole. J. Chemother., 1994, 6, 3-11.
Gruneberg RN Urinary pathogens and antibiotic sensitivities. J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33, Suppl.A, 1-8.
Auxier GG Aseptic meningitis associated with administration of trimethoprim and sulfamethoxazole. Am.J.Dis. Child., 1990, 144, 144-145.
Joffe AM et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole-associated aseptic meningitis: case reports and review of the literature. Am. J. Med., 1989, 87, 332-338.
Boyce TG et al. Fever as an adverse reaction to oral trimethoprim-sulfamethoxazole therapy. Pediatr. Infect. Dis. J. 1992, 11, 772-773.
Kayser FH et al. The second European collaborative study on the frequency of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1990, 9, 810-817.
Then RL et al. Frequency and transferability of trimethoprim and sulfonamide resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. J. Chemother., 1992, 4, 67-71.
Chronic bacterial prostatitis. Lancet, 1983, 19 February, 393-394.
Scold O. R-factor-mediated resistance to sulfonamides by a plasmid-borne, drug-resistant dihydropteroate synthase. Antimicrob. Agents Chemother., 1976, 9, 49-54.
Tripodi M.-F. et al. Prevalence of antibiotic resistance among clinical isolates of methicillin-resistant staphylococci. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1994, 13, 148-152.
Yeldandi V. et al. In-vitro and in-vivo studies of trimethoprim-sulphamethoxazole against multiple resistant Staphylococcus aureus. J. Antimicrob. Chemother., 1988, 22, 873-880.
O'Brien TO, Stelling J. Персональне повідомлення, 1995.
Jorgensen JH, Doern GV, Maher LA et al. Antimicrobial resistance among respiratory isolates of Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, and Streptococcus pneumoniae in the Unites States. Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34, 2075-2080.
Heikkila E. et al. Increase of trimethoprim resistance among Shigella species, 1975-1988: analysis of resistance mechanisms. J. Infect. Dis., 1990, 161, 1242-1248.
Norrby R. Safety of folate inhibitors: an increasing concern. 7th Int. Congress of Infectious Diseases. HongKong, 1996, abstr. 81.001.
Lundstrom TS, Sobel JD Vancomycin, trimetoprim-sulfamethoxasole, and rifampin. Infect. Dis.Clin.N.Amer., 1995, 9, 747-767.
Marcowitz N., Quinn E., Saravolatz L. Trimetoprim-sulfamethoxasole compared with vancomycin for the treatment of Staphylococcus aureus infections. Ann. Intern. Med., 1992, 117, 390-398.
Vartivarian S., Anaissie E. et al. A changing pattern of susceptibility of Xanthomonas maltophilia to antimicrobial agents: implication for therapy. Antimicrob. Agents Chemother., 1982, 22, 624-629.
Bushby SRM, Hitchings GH Trimetoprim, a sulphonamide potentiator. Br.J.Pharmacol., 1968, 33, 72-90.
Garrod LP, Waterworth PM Action of three drug combinations on gonococci. Br.J.Vener. Dis., 1967;, 43, 75-79.
Stegeman C., Cohen Tervaert J., de Lona P., Kallenberg C. Trimetoprim-sulfamethoxasole (co-trimoxasole) for the divvention of relapses of Wegener's granulomatosis. NEJM, 1996, 335, 16-20.
Angulo F. Персональне повідомлення, 1996.
Hofman J., Cetron M. et al. The divvalence of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in Atlanta. NEJM, 1995, 333, 481-486.
Walsh T., Stansiford H. et al. Randomized double-blinded trial of rifampin with either novobiocin or trimethoprim-sulfamethoxazole against methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization: divvention of antimicrobial resistance and effect of host factors on outcome. Antimicrob. Agents Chemother., 1993, 37, 1334-1342.
Козлов Р.С., Страчунскій Л.С., Лівермор Д.М. та ін Порівняння результатів визначення чутливості до антибіотиків на середовищі АГВ і агару Мюллер-Хінтона і ІзоСенсітест. Антибіотики й хіміотер., 1996, 10, 22-27.
Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Approved Standard M2-A5. 6th Ed. - Villanova, NCCLS, 1995.