Сучасна антибактеріальна профілактика і терапія в лікуванні панкреонекрозу

Реферат з хірургічним хворобам

Виконавець: студ. IV курсу Селявко Юрій Олександрович

Московський Державний Університет імені М.В. Ломоносова

Москва, 2008 р.

Введення

Неухильно збільшується число хворих деструктивним панкреатитом, висока частота різноманітних внутрішньочеревно і Екстраабдомінальний гнійно-септичних ускладнень визначають актуальність проблеми вибору антибактеріальної профілактики і терапії (АПІТУ) при панкреонекроз (ПН). Питання про раціональне застосування антибіотиків в останні роки набуває все більшої значущості у зв'язку з активізацією хірургічної тактики, використанням багаторазових програмних втручань. Ці оперативні втручання, жізнеспасітельние по своєї мети, є додатковим чинником ризику нозокоміального інфікування при ПН Слід враховувати і ту обставину, що застосування сучасної інтенсивної терапії дозволило знизити летальність у гостру фазу панкреатиту (панкреатогенний шок), однак при цьому зросла можливість формування різних гнійно-септичних ускладнень постнекротіческіх ПН

На сьогоднішній день в хірургічній практиці існують два тактичних підходу до застосування антибактеріальних препаратів - профілактичний і лікувальний.

З профілактичною метою антибактеріальні препарати призначають хворому ПН ще до контамінації й інфікування зон деструкції у зв'язку з високим ризиком розвитку постнекротіческіх септичних ускладнень. Емпірична терапія передбачає призначення антибіотиків при наявності клінічних ознак інфекційного процесу ще до мікробіологічного підтвердження, а іноді й за відсутності можливості для достовірного виявлення внутрішньочеревно інфекційного процесу. Цілеспрямованої антибактеріальну терапію називають при ідентифікації збудника і визначень його чутливості до антибіотиків, а також при документованої внутрішньогоспітальної інфекції Екстраабдомінальний локалізації (жовчовивідні шляхи, респіраторний та сечовидільної тракт, "катетерна" інфекція).

Цей підхід до застосування антибіотиків у повній мірі поширюється на хворих ПН, оскільки ендогенне і екзогенне інфікування нерідко призводить до розвитку фатального процесу. У зв'язку з цим особливого значення набуває профілактичне застосування антибактеріальних препаратів при деструктивному панкреатиті ще до інфікування зони некрозу підшлункової залози і навколишніх тканин.

Результати нечисленних проспективних рандомізованих досліджень останнього десятиліття показали, що профілактичне застосування антибактеріальних препаратів при ПН клінічно обгрунтовано. Це дозволило Американському коледжу гастроентерологів у свої рекомендації включити положення про доцільність якомога більш раннього початку антибактеріальної терапії при ПН Проте хірурги продовжують дискусію про необхідність АПІТУ при деструктивних формах панкреатиту. Зокрема, P. Barie при аналізі даних літератури приходить до висновку про недостатність інформації, що стосується вибору раціонального режиму АПІТУ при гострому панкреатиті. З появою додаткових експериментальних та клінічних даних про патогенез панкреатичної інфекції, фармакодинаміку та фармакокінетику сучасних антибактеріальних препаратів ця проблема в останні роки отримала новий розвиток. Разом з тим об'єктивне розуміння цієї проблеми, незважаючи на широко поширену думку про необхідність АПІТУ практично у кожного хворого ПН, має істотну практичну значимість, оскільки полипрагмазия - все ще нерідке явище в невідкладної панкреатології. Важливо відзначити, що рішення цих численних питань неможливе без залучення критеріїв так званої "доказової медицини".

Частина 1. Інфекційні ускладнення панкреонекрозу та їх мікробіологічна характеристика.

1.1. Інфекційні ускладнення панкреонекрозу.

Статистичні дані свідчать, що інфікування вогнищ деструкції в підшлунковій залозі і парапанкреатичні просторі відбувається у 40-70% хворих ПН в різні терміни захворювання 8. Частка інфекційних ускладнень серед причин смерті хворих ПН складає 80%.

За сучасними уявленнями, основними клініко-морфологічними формами панкреатичної інфекції є інфікований панкреонекроз і панкреатогенний абсцес. Ця класифікація була запропонована на Міжнародному симпозіумі з гострого панкреатиту в 1992 р. експертами з 15 різних країн і в даний час використовується в хірургічній практиці. Цілком очевидно, що інфіковані форми ПН і тим більше гнійно-запальні зміни парапанкреатической зони є абсолютним показанням до операції і призначенням антибактеріальної терапії. Проте своєчасна і рання діагностика інфікованого ПН і його диференціація від стерильної форми в більшості клінічних ситуацій утруднені. Саме тому постає питання про доцільність профілактичного застосування антибіотиків навіть у фазу "абактеріального" процесу.

Сприятливі умови для розвитку панкреатичної інфекції визначаються наявністю некротичних тканин різної локалізації, масштабом некротичного ураження, характером кровопостачання тканин (синхронний тромбоз судин). Максимальна частота розвитку інфекції виявлено в перші 2-3 тижнів. від початку захворювання, хоча інфекційний процес може мати місце в ранні терміни захворювання, а також у терміни 4 тижні і більше. Максимальна (19-40%) летальність при ПН внаслідок різноманітних гнійно-септичних ускладнень відзначена протягом перших 4 тижнів від початку захворювання, мінімальна (0-8%) - при термінах розвитку панкреатичної інфекції більше 1 міс 9. У зв'язку з цим H. Ho і співавт. вважають, що оптимальними термінами АПІТУ при ПН є перші 4 тижні. від початку захворювання.

1.2. Мікробіологічна характеристика інфекційних ускладнень панкреонекрозу.

В даний час накопичено багато даних мікробіологічних досліджень у хворих ПН Однак ці результати важко інтерпретувати і порівнювати у зв'язку з відсутністю стандартизації в класифікації гострого панкреатиту. Необхідно відзначити, що в ряді робіт, присвячених цій проблемі, виділяють таку форму захворювання, як інфікована псевдокиста, що за морфогенезу більшою мірою відповідає локальному інфекційного процесу в пізні строки розвитку деструктивного панкреатиту.

Мікробіологічна характеристика ПН на підставі аналізу 12 літературних джерел (500 хворих і 712 ідентифікованих мікроорганізмів) представлена ​​в табл. 1. Результати мікробіологічних досліджень свідчать, що видовий склад ідентифікованих мікроорганізмів практично ідентичний як при інфікованому ПН, так і при панкреатогенной абсцесі.

Таблиця 1. Характеристика мікрофлори при інфікованому панкреатиті.

Встановлено, що основними збудниками панкреатичної інфекції є грамнегативні мікроорганізми, зокрема Escherichia coli (25-36%), умовно-патогенні ентеробактерії (клебсиелла, протей). На цьому тлі частота виділення Enterococcus spp. становить 3-40%, а стафілококів - 2-57%. Звертає увагу високий рівень псевдомонадной, стафілококової та грибкової інфекції. Анаеробна інфекція виявлена ​​у 15% випадків. Полімікробний характер інфікування частіше відзначено у хворих з панкреатогенний абсцесами, ніж при інфікованому ПН

Виділення при ПН мікроорганізмів, характерних для колонізаційного спектру товстої кишки, є вагомою підставою для твердження, що мікрофлора шлунково-кишкового тракту в умовах його парезу та пошкодження бар'єрної функції є одним з основних джерел інфікування девіталізірованной тканини підшлункової залози при ПН Це положення підтверджено в більшості експериментальних досліджень на моделі деструктивного панкреатиту, а також при проведенні селективної деконтамінації кишечника у хворих ПН Так, колонізація проксимальних відділів тонкої кишки при експериментальному ПН супроводжується посиленням процесів бактеріальної транслокації. Показано, що транслокація мікрофлори у вогнища некрозу може відбуватися трансмуральном (трансперітонеальний), гематогенним і контактним шляхом з дванадцятипалої кишки або біліарного дерева. Крім того, процеси транслокації кишкової мікрофлори грають важливу роль в патогенезі Екстраабдомінальний ускладнень ПН, зокрема поліорганної недостатності. Це підтверджено в роботах, які свідчать про високий рівень системної бактеріотоксінеміі при розвитку поліорганної дисфункції у хворих ПН

Дані мікробіологічних досліджень при ПН є основою вибору антибактеріальних препаратів, спектр дії яких має охоплювати різні грамнегативні і грампозитивні аеробні та анаеробні мікроорганізми. Це відповідає вибору емпіричного режиму АПІТУ при ПН Проте ефективність антибактеріальної терапії визначається не тільки мікробіологічної характеристикою препарату, але і його здатністю проникати в тканини підшлункової залози.

Частина 2. Основні аспекти АПІТУ при ПН

2.1. Пенетрація антибактеріальних препаратів в підшлункову залозу як критерій для їх вибору.

У залежності від різної пенетрирующей здібності в тканині підшлункової залози виділяють три групи антибактеріальних препаратів (табл. 2).

Таблиця 2. Проникнення антибактеріальних препаратів у тканині підшлункової залози після внутрішньовенного введення (Buchler M. із співавт. (1992)).

Група A. Концентрація аміноглікозидів, амінопеніцилінів і цефалоспоринів I покоління після внутрішньовенного введення не досягає в тканинах підшлункової залози мінімальної переважної концентрації (МПК) для більшості бактерій.

Група B включає препарати, концентрація яких після внутрішньовенного введення перевищує МПК для деяких, але не всіх зустрічаються при панкреатичної інфекції мікроорганізмів. Це пеніциліни широкого спектра: піперацилін і мезлоциліном; цефалоспорини III покоління: цефтизоксим і цефотаксим.

До групи C включені фторхінолони (офлоксацин та пефлоксацин), іміпенем і метронідазол, які створюють максимальні концентрації в панкреатичних тканинах, що перевищують МПК для більшості збудників інфекції при ПН

Однак концентрація антибактеріального препарату в підшлунковій залозі залежить від ступеня як морфологічних змін, так і порушень капілярного кровотоку в органі. Так, при експериментальному панкреатиті показано, що досить висока концентрація карбапенемових антибіотика іміпенема в тканинах залози при набряковому панкреатиті у міру прогресування ПН зменшується до рівня нижче бактерицидної. Концентрація цефотаксиму навіть у стадії набряку підшлункової залози вкрай низька. Хоча в некротичних тканинах у хворих ПН виявлені всі випробовувані антибактеріальні препарати, тільки концентрація пефлоксацину і метронідазолу перевищувала МПК для найбільш часто ідентифікують, мікрофлори. При цьому концентрація мезлоциліном і іміпенема може бути підвищена при повторному введенні. Концентрація цефтазидиму досягає достатнього рівня як в життєздатної тканини підшлункової залози, так і в осередках ПН

2.2. Раціональна АПІТУ при ПН і препарати вибору.

Вибір антибактеріального препарату для профілактики інфікованих форм ПН визначається стандартними правилами раціональної АПІТУ:

адекватна пенетрація в життєздатні тканини підшлункової залози і вогнища некротичного ураження, включаючи тканини заочеревинного простору;

ефективність щодо більшості найбільш часто ідентифікованих мікроорганізмів при панкреатогенной інфекції;

раціональне співвідношення вартість / ефективність;

мінімальні побічні реакції.

Показанням до проведення антибактеріальної профілактики при ПН K. Kramer і співавт. вважають:

тяжкий гострий панкреатит (ПН), тяжкість стану хворого за шкалою Ranson більше 3 балів;

наявність двох і більше рідинних об'ємних утворень або вогнищ некрозу з поразкою більше 30% паренхіми підшлункової залози за даними комп'ютерної контрастної панкреатотомографіі, виконаною протягом 48 годин після госпіталізації хворого.

Відповідно до цих вимог препаратами вибору при ПН слід вважати:

цефалоспорини III покоління (цефотаксим, цефтріаксон та ін);

піперацилін;

фторхінолони;

карбапенеми;

метронідазол.

Особливий інтерес представляють дані анкетування 429 хірургів-панкреатологія Асоціації хірургів Великобританії та Ірландії, проведеного в 1997 р., з питань антибіотикопрофілактики при гострому панкреатиті. Встановлено, що при гострому панкреатиті антибіотикопрофілактику проводили 88% респондентів. 24% хірургів застосовували антибіотики при всіх формах гострого панкреатиту, хоча відомо, що така терапія безуспішно при абортивних формах гострого панкреатиту. В інших спостереженнях вибір антибактеріального препарату був суворо обгрунтований підтвердженням прогностично важкого перебігу захворювання - розвитком ПН На цьому тлі у 72% з ПН хірурги віддавали перевагу цефалоспоринів - цефотаксиму і цефтриаксону (III покоління) цефрадіну (I покоління), однак найбільш часто (46%) використовувався цефалоспорин II покоління цефуроксим. Комбінована терапія з застосуванням метронідазолу проведена в 48% спостережень. Ко-амоксиклав використаний при гострому панкреатиті у 13% хворих, тоді як карбапенеми (іміпенем та меропенем) - тільки у 5% хворих. Фторхінолони, гентаміцин і амінопеніциліни, піперацилін і піперацилін / тазобактам застосовували однаково часто - в 2% спостережень. Тривалість терапії визначалася на підставі традиційних критеріїв і варіювала від 5 до 7 діб. При цьому 11% респондентів повідомили про 54 випадках несприятливих реакцій на антибактеріальну терапію: у 40 випадках - грибкової інфекції, у 6 - псевдомембранозного коліту, у 5 - суперінфекції метицилінрезистентні золотистим стафілококом.

При виборі цефалоспоринів III покоління слід враховувати певні відмінності в активності препаратів цієї групи у відношенні синьогнійної палички і недостатню активність проти грампозитивної мікрофлори. Зокрема, цефтазидим більш активний щодо псевдомонад, ніж цефотаксим. Крім того, є дані, поки не підтверджені широкими клінічними дослідженнями, що цефтріаксон може викликати утворення нерозчинних солей жовчних, сприяючи тим самим сладж в жовчної системі.

На думку P. Puolakkainen і співавт., В якості початкового режиму профілактики при ПН доцільно використовувати цефуроксим як препарат з "нешироким" спектром дії з доведеною в клінічних рандомізованих контрольованих дослідженнях ефективністю, тоді як в пізні терміни рекомендовано застосування комбінацій препаратів (іміпенем + ванкоміцин). Таку тактику обгрунтовують достовірним зниженням частоти інфікованих ускладнень і летальності, зменшенням ризику розвитку грибкової суперінфекції і прийнятним співвідношенням ціна-ефективність. Однак обмежений спектр антибактеріальної активності відносно псевдомонад, ентерококів і ентеробактерій, відсутність даних про проникнення цефуроксиму у тканини підшлункової залози, остаточно не визначена тривалість терапії є обмеженням в застосуванні препарату першочергового режиму антибіотикопрофілактики при ПН

Ципрофлоксацин і офлоксацин активні щодо грамнегативних бактерій, включаючи Pseudomonas spp. Разом з тим їх активність щодо грампозитивних і анаеробної мікрофлори недостатня. Існує думка, що парентеральні форми ципрофлоксацину занадто дорогі, щоб використовувати їх як засіб профілактики. Потужним антимікробну потенціалом щодо панкреатичної інфекції мають фторхінолони, проте C. Bassi і співавт. в рандомізованих проспективних дослідженнях показали, що при ПН профілактика іміпенемом (по 500 мг 3 рази на добу) має суттєві переваги в плані зниження частоти інфекційних ускладнень у порівнянні з використанням пефлоксацину (по 400 мг 2 рази на добу).

Уреїдопеніциліни (піперацилін, мезлоциліном) мають широкий спектр антибактеріальної активності, що охоплює псевдомонади, ентерококові та анаеробну мікрофлору. Разом з тим вартість цих препаратів також висока.

Антибіотики карбапенемових групи (іміпенем / циластатин і меропенем) характеризуються широким спектром активності відносно грампозитивних і грамнегативних аеробів і анаеробів з хорошою пенетрацією навіть у некротичні тканини підшлункової залози. Так, ретроспективний аналіз результатів лікування 75 хворих ПН показав, що терапія іміпенем / циластатином (в / в по 500 мг 3 рази на добу) супроводжується достовірним зниженням частоти інфекційних ускладнень з тенденцією до зменшення летальності у порівнянні з контролем 9.

На жаль, висока вартість карбапенемов утрудняє їх широке використання в якості профілактичного засобу при деструктивному панкреатиті.

У відношенні анаеробної інфекції добре себе зарекомендував метронідазол, що володіє високою здатністю пенетрації в тканині підшлункової залози.

Значний інтерес представляють клінічні роботи, що стосуються профілактичного застосування антибактеріальних препаратів при деструктивному панкреатиті, результати яких узагальнені в табл. 3. У всіх клінічних роботах з цієї проблеми показано достовірне зниження загального числа інфекційних ускладнень при ПН і тільки у двох дослідженнях встановлено зниження частоти розвитку панкреатогенной інфекції. Незважаючи на зниження числа інфекційних ускладнень, антибактеріальна профілактика не впливає на строки розвитку гнійно-септичних ускладнень ПН При цьому тільки в одній опублікованій роботі встановлено достовірне зниження летальності в порівнюваних групах хворих ПН, в більшості публікацій відзначена лише тенденція до її зниження. Необхідно зауважити, що світовий досвід не дозволяє зробити остаточні висновки щодо переважної ефективності будь-якого з випробуваних в клінічній практиці препаратів для антибактеріальної профілактики при ПН Вважається, що оцінити ефективність антибактеріальної терапії реально можливо в проспективному контрольованому і рандомізованому дослідженні, що включає 322 хворих ПН Важливу роль у правильній оцінці ефективності АПІТУ грає чіткий відбір хворих з обгрунтованим діагнозом ПН при умові верифікації його клінічної форми і обов'язкової оцінки тяжкості стану на підставі рекомендованих шкал (Ranson, Imrie, APACHE II і III) і класифікаційних систем (Атланта, 1992), що є основою об'єктивної і "доказової" трактування отриманих результатів. Важку етичну та медичну проблему представляє пошук контрольної групи хворих, яким антибактеріальна терапія при деструктивному панкреатиті не проводитиметься.

Таблиця 3. Антибіотикопрофілактика при гострому панкреатиті.

Оптимальна тривалість АПІТУ при ПН залежить від комплексу чинників, що визначають ризик розвитку панкреатичної інфекції:

масштаб некротичного ураження підшлункової залози і парапанкреатичні простору;

терміни інфікування "стерильних" тканин від початку захворювання в цих зонах;

характер і час хірургічного втручання.

У зв'язку з цим тривалість АПІТУ широко варіює - від 5 до 30 діб - і передбачає зміну 2-3 антибактеріальних режимів.

Особливий інтерес представляє альтернативний режим - селективна деконтамінація кишечника (КФОР).

2.3. Селективна деконтамінація кишечника при ПН

Ідея КФОР при ПН відповідає основним стратегічним позиціям, які лежать в основі методу профілактики септичних ускладнень в абдомінальній хірургії та інтенсивної терапії. Ентеральне застосування антибактеріальних препаратів при ПН направлено на елімінацію потенційно патогенної мікрофлори з просвіту шлунково-кишкового тракту для запобігання транслокації бактерій та інфікування некротичних тканин у хворого.

Позитивні результати КФОР у багатьох експериментальних дослідженнях, а також позитивний 10-річний світовий досвід використання цього режиму профілактики септичних ускладнень у відділеннях інтенсивної терапії різного профілю дозволили продовжити оцінку її ефективності при ПН Зокрема, E. Luiten і співавт. провели клінічні дослідження КФОР у хворих ПН При вивченні ефективності застосування цього режиму АПІТУ (пероральні прийом і ректальне введення колістіна, амфотерицину і норфлоксацину в поєднанні з парентеральним введенням цефотаксиму) до повної елімінації грамнегативної мікрофлори з ротової порожнини і прямої кишки у 102 хворих ПН встановлено достовірне зменшення летальності з 35 до 22% ( p <0,05) при доказовому рівні зниження інфекційних ускладнень з 38 до 18% (p <0,03) і кількості повторних операцій в основній групі хворих. Ці дані відповідають сучасним результатами КФОР у клінічній практиці у хворих хірургічного профілю, отриманими нами при аналізі світової літератури (табл. 4).

Таблиця 3. Ефективність КФОР у хворих хірургічного профілю.

Висновок:

Таким чином, сьогодні багато питань тактики та оцінки ефективності АПІТУ при ПН далекі від остаточного рішення. Проте наявні в літературі дані та власний клінічний досвід дозволяють намітити основні шляхи зниження ризику розвитку та лікування гнійно-септичних ускладнень ПН

Діагноз ПН є абсолютним показанням до призначення антибактеріальних препаратів, які створюють ефективний бактерицидну концентрацію в зоні ураження і діють на всіх етіологічно значущих збудників.

Диференціювати відразу мета призначення антибіотиків при ПН - профілактичну чи лікувальну - у багатьох випадках вкрай складно, з огляду на високий ризик "окультного" інфікування некротичної підшлункової залози і складність його документації клініко-лабораторними методами в реальному режимі часу.

Часте розвиток при ПН фатального сепсису вимагає негайного призначення антибактеріальних засобів з максимальним ефектом і мінімальною побічною дією. Фактор ефективності повинен домінувати над фактором вартості.

Препаратами вибору як для профілактичного, так і лікувального застосування є: карбапенеми, цефалоспорини III і IV поколінь + метронідазол; фторхінолони + метронідазол; захищені уреїдопеніциліни (піперацилін / тазобактам).

Беручи до уваги роль інтестіногенной транслокації бактерій у генезі інфекційних ускладнень ПН в схему антимікробної терапії доцільно включати КФОР (зокрема, фторхінолони в комбінації з поліміксином).

Дані літератури дозволяють вважати ПН фактором ризику розвитку грибкової суперінфекції, що визначає доцільність включення антіфунгальних засобів (флуконазол) в програму лікування хворих.

Антибактеріальна терапія при ПН повинна тривати до повного регресу симптомів системної запальної реакції.

Враховуючи динаміку патологічного процесу при ПН (стерильний / інфікований) і часто багатоетапний характер оперативних втручань для ефективної антибактеріальної терапії, слід передбачити можливість зміни декількох режимів.

На закінчення слід підкреслити, що вирішення питання про ефективну АПІТУ при ПН потребує подальших клінічних досліджень.

Список літератури

Б. Р. Гельфанд, С. З. Бурневіч, Є. Ц. Циденжапов, А. Н. черевом. Антибіотикопрофілактика і терапія при панкреонекроз. Антимікробна терапія тяжких інфекцій у стаціонарі. - М., 2003

М.Є. Ничитайло, Е.Б. Медвецький, В.В. Петрушенко. Принципи антибіотикопрофілактики та антибактеріальної терапії при панкреонекроз. Вісн. Вінницького НМУ. 2006, 10, (2)

М.М. Зубков. Сучасні аспекти антибіотикопрофілактики та антимікробної терапії панкреатогенний інфекцій. Фарматек: міжнародний медичний журнал. 2006, 4

О.Н. Минушкин, Л.В. Масловський. Хвороби підшлункової залози. Етіологічні аспекти терапії хронічних панкреатитів. Consilium Medicum. 2005 7, (6)

Z. Dambrauskas, A. Gulbinas, J. Pundzius, G. Barauskas. Meta-analysis of prophylactic parenteral antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis. Mrdicina. 2007, 43, (4)

А.Є. Гуляєв, С.В. Лохвицький, В.Г. Ширинський. Антимікробна профілактика в хірургії. - М., 2003

С.В. Яковлєв. Антибактеріальна терапія інтраабдомінальних інфекцій: логіка вибору режиму емпіричної терапії. Consilium Medicum. 2002, екстра-випуск

R. Bittner, S. Block, M. Buchler, HG Beger. Pancreatic abscess and infected pancreatic necrosis. Dig. Dis. Sci., 1987, 32, (10)

HS Ho, CF Frey. The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Arch. Surg., 1997, 132

Хірургічні хвороби. Під. ред. М.І. Кузіна. - М., 2006