РЕФЕРАТ
Лімфоїдної системи
Клітини, що беруть участь в імунній відповіді, для найбільш ефективного функціонування діють у складі спеціалізованих тканин і органів, що утворюють разом лімфоїдну систему.
Лімфоїдні тканини входять до складу первинних і вторинних лімфоїдних органів і утворень.
Функціональні клітини лімфоїдної системи представлені лімфоцитами, допоміжними клітинами і в деяких тканинах епітеліальними клітинами. Всі ці клітини функціонують в складі або відокремлених, оточених капсулою лімфоїдних органів, або дифузних утворень. Основні лімфоїдні органи і тканини поділяють на первинні і вторинні.
Первинні лімфоїдні органи
Первинні лімфоїдні органи служать основним місцем розвитку лімфоцитів. Тут лімфоцити диференціюються зі стовбурових лімфоїдних клітин, розмножуються і дозрівають у функціональні клітини. У ссавців Т-клітини дозрівають в тимусі, а В-лімфоцити - в печінці плода і в кістковому мозку. Птахи мають особливе місце освіти В-клітин-фабріііеву сумку. Саме у первинних лімфоїдних органах формується репертуар специфичностей лімфоцитарних антігенсвязиваюшіх рецепторів і лімфоцити набувають, таким чином, здатність розпізнавати будь-які антигени, з якими організм може зіткнутися протягом життя. Далі ці клітини піддаються відбору на толерантність до аутоантігенам, після чого вже в периферичних лімфоїдних органах або утвореннях розпізнають тільки чужорідні антигени. У тимусі, крім того, Т-клітини «вчаться» дізнаватися власні молекули МНС. Разом з тим відомо, що деякі типи лімфоцитів розвиваються поза первинних лімфоїдних органів.
Вторинні лімфоїдні органи
Вторинні лімфоїдні органи та утворення представлені селезінкою, лімфатичними вузлами і лімфоїдною тканиною слизових оболонок, включаючи мигдалини глоткового кільця і пеєрові бляшки клубової кишки. Вторинна лімфоїдна тканина - це те мікрооточення, в якому лімфоцити можуть взаємодіяти з антигенами, між собою і з допоміжними клітинами. Для виникає тут імунної відповіді необхідні фагоцитуючі макрофаги, антігенпрезентірующіх клітини, а також зрілі Т-і В-лімфоцити.
Первинні лімфоїдні органи
Тимус - місце розмноження і дозрівання Т-клітин
У ссавців тимус складається з двох частин і розташований в грудній порожнині, над серцем і великими кровоносними судинами. Кожна його частка складається з часточок, розділених між собою сполучнотканинними перегородками. Усередині кожної часточки лімфоїдні клітини утворюють зовнішню, коркові зону і внутрішню, мозкову зону. У щільно заповненою корковою зоні переважають відносно незрілі проліферіруюшіе тимоцити; в мозковій зоні знаходяться їх більш зрілі форми, у розташуванні яких видно градієнт клітинної диференціювання від корковою зони до мозкової. Дозрілі тимоцити мозкової зони експресують маркер CD44, відсутній на кортикальних тимоцитах. Цей маркер представляє собою рецептор, що зв'язує гіалуронат та інші компоненти позаклітинного матриксу сполучної тканини; він виявляється на всіх циркулюючих, але не на осілих лімфоцитах. Основу структури Тимусна часточок складає мережа епітеліальних клітин, яким належить істотна роль у диференціюванні кістковомозкових попередників тимоцитів, що призводить до утворення зрілих Т-лімфоцитів.
У Тимусна часточках розрізняють три типи епітеліальних клітин.
За взаєморозташування, структурі, функції і фенотипом маркерів можна виділити не менше трьох типів епітелію Тимусна часточки. Основу корковою зони утворює мережу кортикальних епітеліальних клітин, і, крім того, в ній присутні епітеліальні клітини-няньки; в мозковій зоні епітеліальні клітини розташовані головним чином у вигляді щільних скупчень - кластерів. Крім цих клітин, в корковою же зоні, переважно на переході її в мозкову, присутні розгалужені клітини, переплетені відростками - дендритні клітини інтердігітатние, ІДК - і макрофаги. Надходження клітин в тимус і їх вихід з нього відбувається по дольковий венулах з високим ендотелієм. Всі епітеліальні клітини, ІДК і макрофаги експресують на поверхні молекули МНС, важливі для розвитку та відбору Т-клітин.
Мозгова зона Тимусна часточок містить тільця Гассаля. Функція їх залишається невідомою; як встановлено, вони складаються з деградуючих епітеліальних клітин, багатих високомолекулярними кератинами.
Тимус ссавців зазнає у міру дозрівання і старіння організму зворотний розвиток. У людини воно починається в період статевого дозрівання і триває до кінця життя. Вікова інволюція насамперед захоплює корковую зону часточок аж до повного її зникнення, при схоронності мозкової зони. Атрофія корковою зони обумовлена чутливістю кортикальних тімопітов кортикостероїдами гормонів надниркових залоз. Наприклад, атрофію тимусу викликають все стану, пов'язані з підвищеною секрецією стероїдів, зокрема вагітність і стрес. Однак генерація Т-клітин у тимусі може відбуватися і у дорослого індивіда, хоча з низькою частотою.
Ділянки розмноження і дозрівання В-клітин
Розвиток В-клітин відбувається в печінці плоду, а після народження - в кістковому мозку.
В-клітини утворюються зі стовбурових клітин в острівцях гемопоетичної тканини печінки та кісткового мозку плода, а також постнатального кісткового мозку. Крім розвиваються В-клітин, в постнатальному кістковому мозку присутні зрілі плазматичні і Т-клітини. Отже, у людини кістковий мозок функціонує і як важливий вторинний лімфоїдний орган.
У птахів диференціювання В-клітин відбувається в фабріціевой сумці, складки якої містять лімфоїдні фолікули, що мають корковую і мозкову зони.
Вторинні лімфоїдні ОРГАНИ І ОСВІТИ
Із первинних лімфоїдних органів утворилися тут лімфоцити переміщуються у вторинні, периферичні лімфоїдні тканини щільно структуровані, інкапсульованими органи і бескапсульние скупчення. Чи не оточені капсулою острівці лімфоїдної тканини, розташовані здебільшого у слизових оболонках, названі лімфоїдною тканиною слизових оболонок.
Функції лімфоїдної тканини слизових оболонок відрізняються від функцій інших органів лімфоїдної системи в імунній відповіді.
Селезінка відповідає на антигени, що знаходяться в крові. Лімфатичні вузли захищають організм від антигенів, що проникають через шкіру або слизові оболонки і потім транспортуються з лімфою по лімфатичних судинах. Імунна відповідь на проникли такими шляхами антигени складається з секреції антитіл в кров і з місцевих клітинних реакцій. На відміну від цього лімфоїдна тканина слизових оболонок захищає саме слизові. У ЛТС відбувається прімірованіе, тобто перший контакт імунних клітин з антигеном, що надходять з поверхні епітелію. Лімфоїдна тканина присутній в слизовій оболонці кишечника, дихальних шляхів і сечостатевих шляхів. Основний ефекторних механізм місцевого імунної відповіді на рівні слизової оболонки - це секреція і транспорт секреторних антитіл класу IgA безпосередньо на поверхню її епітелію. Не дивно, що більша частина лімфоїдної тканини організму перебуває у слизових оболонках і особливо рясно представлена в кишечнику, оскільки через слизові оболонки і проникають в основному антигени ззовні. З тієї ж причини антитіла IgA представлені в організмі в найбільшій кількості щодо інших ізотопів антитіл.
Інкапсульовані вторинні лімфоїдні органи
Селезінка. Селезінка розташована в лівому верхньому квадранті черевної порожнини, позаду шлунка і впритул до діафрагми. У дорослої людини вона має розміри приблизно 13 год 8 см і масу 180-250 м. Зовні селезінка покрита сполучнотканинною капсулою з пучків колагенових волокон, які проникають в паренхіму органу, утворюючи короткі поперечини. Разом з ретикулярної стромою вони створюють структурний каркас для маси заповнюють селезінку різноманітних клітин. У селезінці розрізняють два основних типи тканини: червону пульпу і білу пульпу.
Біла пульпа. Біла пульпа складається з лімфоїдної тканини, що утворить навколо центральних артеріол періартеріолярние лімфоїдні «муфти». У ПАЛМ є Т-і В-клітинні області: Т-клітини безпосередньо оточують центральну артериолу, тоді як В-клітини можуть утворювати первинні, «нестимульований» фолікули або вторинні, «стимульовані» фолікули, що містять центри розмноження з клітинами імунологічної пам'яті. У центрах розмноження присутні також фолікулярні дендритні клітини і фагоцитуючі макрофаги. У крайовій зоні, розташованій над мантією, локалізовані спеціалізовані макрофаги і субпопуляції В-клітин, що відповідають на тимус-незалежні антигени II типу, наприклад на полісахариди. Макрофаги і фолікулярні дендритні клітини в селезінці презентують антигени В-клітин. За що входять в крайову зону капілярним відгалуженням центральної артеріоли В-клітини та інші лімфоцити можуть вільно вступати до ПАЛМ і покидати її. Окремі субпопуляції лімфоцитів, зокрема, що дозрівають плазмобласти, можуть проходити через крайову зону в червону пульпу з судинних перемичках.
Червона пульпа. Ця тканина утворена венозними синусоїдами і клітинними тяжами, простір між якими заповнюють осілі макрофаги, еритроцити, тромбоцити, гранулоцити, лімфоцити і численні плазматичні клітини. Відзначимо, що крім своїх імунологічних функцій селезінка виконує функцію депонування тромбоцитів, еритроцитів і гранулоцитів. У ній також руйнуються віджилі тромбоцити і еритроцити. Цей процес, званий гемокатерезом, протікає в червоній пульпі. Здійснення депонування та гемокатереза забезпечено особливою будовою кровоносної системи в селезінці. Оточені ПАЛМ центральні артеріоли закінчуються капілярами, які вільно відкриваються в тяжах червоної пульпи. Внаслідок цього циркулюючі клітини, досягнувши тяжів, затримуються в них. Тут макрофаги розпізнають і фагоцитують віджилі тромбоцити і еритроцити. Чи не поглинені і не зруйновані клітини крові повертаються в кровотік, протискуючись крізь несплошних ендотеліальну вистилку венозних синусоїдів через щілини між клітинами, вільно пропускають потік плазми.
Лімфовузли і лімфатична система
Лімфатичні вузли входять до системи, яка «виловлює» антигени з тканинної рідини й лімфи під час її протікання від периферії до грудного протоку через головні лімфатичні колектори. Лімфовузли зазвичай розташовані в місцях розгалуження лімфатичних судин. У стратегічних пунктах системи - шийної, пахвовій і паховій областях, середостінні та черевної порожнини - вони утворюють скупчення, що збирають лімфу з відповідних поверхневих і глибоких областей тіла. Лімфовузли, розташовані поверхнево і звані підшкірними, захищають шкіру. Вісцеральні лімфовузли здійснюють захист слизових оболонок дихальних шляхів, травного тракту і сечостатевих шляхів.
Лімфатичні вузли людини - це утворення округлої або бобовидной форми, діаметром 2-8 мм, з поглибленням для входу і виходу кровоносних судин, званим воротами. Лімфа надходить у вузол по декількох приносить лімфатичних судинах і виходить з нього за єдиним виносить лімфатичному посудині через ворота. Зовні лімфовузол покритий капсулою з колагенових волокон. Радіально розташовані перегородки - трабекули - разом з тяжами ретикулярного кістяка підтримують заповнюють вузол різноманітні клітини. У лімфовузлі розрізняють По-клітинну корковую область, або кортекс, Т-клітинну область і центральну область. Остання утворена клітинними тяжами, що містять Т-і В-лімфоцити, плазматичні клітини та макрофаги.
Паракортикальній область містить багато переплетених відростками клітин, що експресують у великій кількості поверхневі антигени МНС класу II. Ці клітини збираються тут, мігруючи зі шкіри або з слизових оболонок і транспортуючи при цьому в лімфовузли пропессірованние антигени із зовнішніх покривів тіла і слизових оболонок. Основна маса лімфоїдної тканини лімфатичного вузла зосереджена в корковій і паракортикальній областях. Мозгова область утворена тяжами, які розмежовують лімфатичні синуси, що збирають лімфу в крайовій синус і далі в виносить лімфатична судина. Уздовж синусів, більшою частиною в мозковій області, розташовані клітини, фагоцитуючі детрит. У процесі протікання лімфи через лімфовузол з приносять лімфатичних судин у виносить, ці фагоцитарні клітини виловлюють з неї корпускулярні антигени і транспортують їх у власне лімфоїдну тканину лімфатичного вузла.
У корковою області утримуються скупчення В-клітин, що утворюють первинні і вторинні фолікули, тоді як у паракортикальній області знаходяться головним чином Т-клітини. Внаслідок цього після ін'єкції будь-якого Т-залежного антигену в шкіру або слизову оболонку в паракортикальній області лімфовузла, дренуючого місце введення, спостерігається активна проліферація Т-клітин. Ще один доказ саме такої локалізації Т-клітин демонструють хворі із спадковою аплазією тимуса, у яких паракортикальній області лімфовузлів містять менше клітин, ніж у нормі. Подібні явища спостерігаються у неонатально тімектомірованних або спадково бестімусних мишей і щурів.
Центри розмноження можна виявити у вторинних фолікулах лімфовузлів, стимульованих антигеном. Вони схожі з центрами розмноження у В-клітинних областях селезінкових ПАЛМ і ЛТС. Великі і малі клітини фолікулярних центрів розмноження названі центробластамі і центроцітамі. У проліферуючих В-клітин у центрах розмноження ядро має характерну розщеплену форму, що служить цінним ознакою для диференціальної діагностики деяких злоякісних лімфо-проліферативних захворювань, таких як центробластно-центроцітарние лімфоми, що виникають з цих клітин.
Центри розмноження оточені мантією з лімфоцитів. На В-клітинах в зоні мантії сопряженно експресуються поверхневі IgM і IgD. Мантія більшості вторинних фолікулів має потовщення з боку капсули лімфовузла. Крім В-клітин, у вторинних фолікулах містяться фолікулярні дендритні клітини, деяка кількість макрофагів і невелике число Т-клітин CD4 +, які взаємодіють з дендритними клітинами центрів розмноження. Всі перераховані клітини разом зі спеціалізованими макрофагами крайового синуса сприяють, мабуть, виникнення По-клітинної імунної відповіді, зокрема розвитку імунологічної В-клітинної пам'яті - однієї з головних функцій центрів розмноження.
Лімфоїдна система слизових оболонок
Лімфоїдна тканина слизових оболонок
Скупчення бескапсульной лімфоїдної тканини можна виявити у власній пластинці слизових оболонок і в підслизовій тканини шлунково-кишкового тракту, дихальних і сечостатевих шляхів. Лімфоїдні клітини утворюють в них поодинокі або агреговані скупчення з центрами розмноження. Так, в мигдалинах людини, де вміст лімфоїдної тканини значне, часто присутні великі вторинні фолікули; вони перемежаються Т-клітинними зонами, через які проходять венули з високим ендотелієм. Мигдалини, названі відповідно до їх розташуванням піднебінними, глотковими і мовний, утворюють кільце Вальдейера. Аналогічні лімфоїдні освіти прилягають до слизової оболонки, вистілаюшей бронхи і сечостатеві шляхи. Самі слизові оболонки травної, дихальної та сечостатевої систем містять дендритні клітини, необхідні для поглинання, процесингу та транспорту антигенів в регіонарні лімфовузли. Скупчення лімфоїдної тканини, розташовані у власній пластинці слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, часто поширюються в підслизовий шар. Вони мають форму одиночних фолікулів або згрупованих вузликів, як, наприклад, в червоподібному відростку сліпої кишки. Пеєрові бляшки зазвичай зустрічаються в нижній частині клубової кишки. Покриває їх епітелій кишечника здатний транспортувати антигени і мікроби в лімфоїдну тканину. Цю спеціалізовану функцію виконують особливі епітеліальні клітини, розсіяні серед ентероцитів; вони названі М-клітинами, оскільки їх звернена в просвіт кишечника поверхню утворює численні мікроскладкі. У базолатеральной області М-клітин є глибокі інвагінації плазматичної мембрани - кишені, в яких розташовуються В-і Т-лімфоцити, дендритні клітини і макрофаги. Антигени і мікроби піддаються трансцитозу в ці кишені і далі в організовану субепітеліальний лімфоїдну тканину слизової оболонки. М-клітини зустрічаються не тільки в ділянках пеєрових бляшок, а й в інших лімфоїдних утвореннях слизових оболонок.
При місцевому гуморальному імунній відповіді на рівні слизової оболонки відбувається утворення антитіл в основному ізотип JgA. Секреторні IgA - це антитіла, здатні проникати через мембрани епітеліальних клітин для забезпечення захисту від патогенних мікробів.
Лімфоцити слизових оболонок
Додатково до організованої лімфоїдної тканини, що утворить єдину систему ЛТС, в слизовій оболонці шлунка, кишечника, верхніх і нижніх дихальних шляхів і деяких інших органів присутня безліч розсіяних лімфоцитів і плазматичних клітин. Лімфоцити виявляються в сполучній тканині власної пластинки і в епітеліальної вистилки.
Серед лімфоцитів власної платівки переважають активовані Т-клітини, але в значній кількості присутні також активовані В-клітини і плазмоііти. Ці плазматичні клітини секретують антитіла переважно ізотип IgA, транспортуються через клітини епітелію і вивільняються в просвіт органа.
Внутрішньоепітеліальний лімфоцити представлені в основному Т-клітинами, відмінними за фенотипом від ЛСП.
Більшість ЛСП і ВЕЛ відносяться до клітин імунологічної пам'яті, що несе маркер CD45RO. Вони слабко відповідають на стимуляцію антитілами до CD3, але чутливі до інших механізмах активації, наприклад опосередкованим CD2 або CD28.
Спочиваючі Т-клітини периферичної крові не експресують інтегрінових б-ланцюг HML-1, але стимуляція фітогемагглютініном індукує її синтез. Антитіла до цього ланцюга мітогенний для тих же клітин і викликають у них експресію б-ланцюга нізкоаффінних рецепторів ІЛ-2. Поліпептид HML-1 - це б-ланцюг з сімейства інтегринів, утворює при взаємодії з Р7-ланцюгом гетеродімер бЗМЯ-1-в7 - інтегрин, який синтезують ВЕЛ та інші активовані лімфоцити.
Внутрішньоепітеліальний лімфоцити виділяють ряд цитокінів, у тому числі МЦг та ІЛ-5. Одна з функцій ВЕЛ складається, імовірно, в імунологічному нагляд, направленому на усунення мутантних або інфікованих вірусами клітин.
ЦИРКУЛЯЦІЇ ЛІМФОЦИТИ
Міграція лімфоцитів з первинних у вторинні лімфоїдні тканини вже описана вище. Опинившись у вторинних лімфоїдних органах і утвореннях, багато лімфоцити не залишаються в них, а переміщаються з одного лімфоїдного органу в інший по кровоносних і лімфатичних судинах.
Фенотипічні відмінності між ЛСП і ВЕЛ людини
Лімфоцити виходять з кровотоку в лімфоїдну тканину через стінки венул з високим ендотелієм.
Деякі лімфоцити переходять з кровотоку в лімфоїдну тканину через звичайні посткапілярні венули, проте у більшості ссавців цей перехід здійснюється переважно через спеціалізовані ділянки венозного русла - венули з високим ендотелієм, або високоендотеліальние венули. У лімфовузлах ці судини знаходяться головним чином у паракортикальній області та іноді в корковою, але не в мозковій. Разом з тим частина лімфоцитів, в першу чергу Т-клітини, надходять в регіонарний лімфовузол з дренируемой ним області за приносить лімфатичних судинах, а не за ВЕВ. Тим же шляхом в лімфовузли надходить більшість антигенів. Венули з високим ендотелієм виявлені не тільки в лімфовузлах, а й у ЛТС, а також у тимусі.
Венули з високим ендотелієм управляють циркуляцією лімфоцитів.
Ці венули вистелені кубічними ендотеліальними клітинами, які на відміну від покояться плоских клітин ендотеліальної вистилки звичайних венул експресують при активації різноманітні молекули міжклітинної адгезії. Один з механізмів активації клітин ендотелію опосередкований локально синтезуються цитокінами, такими як Іфу, ІЛ-1 і ФНП.
Ендотелій звичайних венул може перетворюватися на кубічний в ділянках хронічного запалення, наприклад у шкірі або в синовіальних оболонках, де ВЕВ в нормі відсутні. З'явилися ВЕВ направляють у вогнище запалення спеціалізовані субпопуляції Т-лімфоцитів. Активовані кубічні ендотелій-оціти експресують ряд молекул міжклітинної адгезії з суперсімейства імуноглобулінів або з сімейства селектину, в тому числі Е-селектин і Р-селектин. Р-селектин зберігається в тільцях Вейбеля-Палада ендотеліальних клітин кровоносних капілярів і при активації швидко доставляється на поверхню ендотеліоцита. Провідна роль у прилипанні лімфоцитів до ендотелію належить CD44 - білку з мовляв. масою 90 кДа, який експресують все лейкоцити. Імовірно, між лімфоцитами і ендотелієм виникають специфічні ліганд-рецепторні взаємодії, в результаті яких лімфоцити направляються в певні тканини-мішені. Це відбувається за рахунок експресії ендотелієм специфічних для даного органу «адрессінов», наприклад MAdCAM-1 на ендотеліоіітах в кишечнику і VCAM-1 на ендотеліальних клітинах в інших органах. Для виборчого органоспецифічних розподілу лімфоцитів важливі також особливі молекули «хомінг». Наприклад, вирішальне значення для повернення лімфоцитів в лімфоїдну тканину кишечника мають їх інтегрини б4в7, які зв'язуються з адрессінамі MAdCAM-Й на ендотеліальних клітинах ВЕВ в пейєрових бляшках. У мишей, дефектних за геном в7, освіта лімфоїдної тканини кишечнику істотно порушено.
Завдяки рециркуляції будь антиген експонується безлічі лімфоцитів.
З лімфовузлів лімфоцити повертаються в кровотік по виносять лімфатичних судинах, через грудну протоку і підключичну вену. Щогодини в рециркуляцію втягується 1-2% лімфоцитів. У підсумку цей процес дозволяє безлічі Антигенспецифічність лімфоцитів зустрітися з відповідними антигенами, які проникли в їх мікрооточення в периферичних лімфоїдних органах. Особлива важливість рециркуляції стає очевидною, якщо згадати, що лімфоїдні клітини моноспеціфічни, і лише обмежена кількість лімфоцитів здатне розпізнавати кожен конкретний антиген.
У нормі рециркуляція лімфоцитів через лімфовузли відбувається постійно, але якщо в лімфоїдну тканину раніше сенсибилизированного до того чи іншого антигену тваринного повторно потрапляє даний антиген, рециркуляція припиняється приблизно на 24 ч. Тимчасова зупинка рециркуляції обумовлена в цьому випадку виборчої затримкою Антигенспецифічність лімфоцитів у лімфовузлах, дренуючих місце проникнення антигену. Наприклад, що утворилися в результаті контакту з антигеном лімфобласти вже не циркулює, залишаючись, по-видимому, в ділянці зустрічі з антигеном.
Лімфоїдна тканина, асоційована зі слизовими оболонками, відрізняється як система від інших лімфоїдних органів у тому числі і тим, що лімфоцити ЛТС повертаються в процесі рециркуляції головним чином в цю тканину. Так, лімфоцити, стимульовані в пейєрових бляшках, проходять через регіонарні лімфовузли в кровотік, а потім повертаються «додому», у власну пластинку слизової оболонки кишечника. Така специфічна рециркуляція пояснюється тим, що ці лімфоцити еспрессіруют молекули «повернення додому», які зв'язуються зі специфічними молекулами адгезії - адрессінамі - на поверхні ендотеліоцитів. Адрессіни експресуються тільки ендотелій венул лімфоїдної тканини слизових оболонок, але не ВЕВ звичайних лімфовузлів, що і забезпечує виборчу рециркуляцію. З тієї ж причини стимуляція антигеном в області слизової оболонки викликає системне утворення антитіл переважно в ЛТС.
Лімфоїдної системи
Клітини, що беруть участь в імунній відповіді, для найбільш ефективного функціонування діють у складі спеціалізованих тканин і органів, що утворюють разом лімфоїдну систему.
Лімфоїдні тканини входять до складу первинних і вторинних лімфоїдних органів і утворень.
Функціональні клітини лімфоїдної системи представлені лімфоцитами, допоміжними клітинами і в деяких тканинах епітеліальними клітинами. Всі ці клітини функціонують в складі або відокремлених, оточених капсулою лімфоїдних органів, або дифузних утворень. Основні лімфоїдні органи і тканини поділяють на первинні і вторинні.
Первинні лімфоїдні органи
Первинні лімфоїдні органи служать основним місцем розвитку лімфоцитів. Тут лімфоцити диференціюються зі стовбурових лімфоїдних клітин, розмножуються і дозрівають у функціональні клітини. У ссавців Т-клітини дозрівають в тимусі, а В-лімфоцити - в печінці плода і в кістковому мозку. Птахи мають особливе місце освіти В-клітин-фабріііеву сумку. Саме у первинних лімфоїдних органах формується репертуар специфичностей лімфоцитарних антігенсвязиваюшіх рецепторів і лімфоцити набувають, таким чином, здатність розпізнавати будь-які антигени, з якими організм може зіткнутися протягом життя. Далі ці клітини піддаються відбору на толерантність до аутоантігенам, після чого вже в периферичних лімфоїдних органах або утвореннях розпізнають тільки чужорідні антигени. У тимусі, крім того, Т-клітини «вчаться» дізнаватися власні молекули МНС. Разом з тим відомо, що деякі типи лімфоцитів розвиваються поза первинних лімфоїдних органів.
Вторинні лімфоїдні органи
Вторинні лімфоїдні органи та утворення представлені селезінкою, лімфатичними вузлами і лімфоїдною тканиною слизових оболонок, включаючи мигдалини глоткового кільця і пеєрові бляшки клубової кишки. Вторинна лімфоїдна тканина - це те мікрооточення, в якому лімфоцити можуть взаємодіяти з антигенами, між собою і з допоміжними клітинами. Для виникає тут імунної відповіді необхідні фагоцитуючі макрофаги, антігенпрезентірующіх клітини, а також зрілі Т-і В-лімфоцити.
Первинні лімфоїдні органи
Тимус - місце розмноження і дозрівання Т-клітин
У ссавців тимус складається з двох частин і розташований в грудній порожнині, над серцем і великими кровоносними судинами. Кожна його частка складається з часточок, розділених між собою сполучнотканинними перегородками. Усередині кожної часточки лімфоїдні клітини утворюють зовнішню, коркові зону і внутрішню, мозкову зону. У щільно заповненою корковою зоні переважають відносно незрілі проліферіруюшіе тимоцити; в мозковій зоні знаходяться їх більш зрілі форми, у розташуванні яких видно градієнт клітинної диференціювання від корковою зони до мозкової. Дозрілі тимоцити мозкової зони експресують маркер CD44, відсутній на кортикальних тимоцитах. Цей маркер представляє собою рецептор, що зв'язує гіалуронат та інші компоненти позаклітинного матриксу сполучної тканини; він виявляється на всіх циркулюючих, але не на осілих лімфоцитах. Основу структури Тимусна часточок складає мережа епітеліальних клітин, яким належить істотна роль у диференціюванні кістковомозкових попередників тимоцитів, що призводить до утворення зрілих Т-лімфоцитів.
У Тимусна часточках розрізняють три типи епітеліальних клітин.
За взаєморозташування, структурі, функції і фенотипом маркерів можна виділити не менше трьох типів епітелію Тимусна часточки. Основу корковою зони утворює мережу кортикальних епітеліальних клітин, і, крім того, в ній присутні епітеліальні клітини-няньки; в мозковій зоні епітеліальні клітини розташовані головним чином у вигляді щільних скупчень - кластерів. Крім цих клітин, в корковою же зоні, переважно на переході її в мозкову, присутні розгалужені клітини, переплетені відростками - дендритні клітини інтердігітатние, ІДК - і макрофаги. Надходження клітин в тимус і їх вихід з нього відбувається по дольковий венулах з високим ендотелієм. Всі епітеліальні клітини, ІДК і макрофаги експресують на поверхні молекули МНС, важливі для розвитку та відбору Т-клітин.
Мозгова зона Тимусна часточок містить тільця Гассаля. Функція їх залишається невідомою; як встановлено, вони складаються з деградуючих епітеліальних клітин, багатих високомолекулярними кератинами.
Тимус ссавців зазнає у міру дозрівання і старіння організму зворотний розвиток. У людини воно починається в період статевого дозрівання і триває до кінця життя. Вікова інволюція насамперед захоплює корковую зону часточок аж до повного її зникнення, при схоронності мозкової зони. Атрофія корковою зони обумовлена чутливістю кортикальних тімопітов кортикостероїдами гормонів надниркових залоз. Наприклад, атрофію тимусу викликають все стану, пов'язані з підвищеною секрецією стероїдів, зокрема вагітність і стрес. Однак генерація Т-клітин у тимусі може відбуватися і у дорослого індивіда, хоча з низькою частотою.
Ділянки розмноження і дозрівання В-клітин
Розвиток В-клітин відбувається в печінці плоду, а після народження - в кістковому мозку.
В-клітини утворюються зі стовбурових клітин в острівцях гемопоетичної тканини печінки та кісткового мозку плода, а також постнатального кісткового мозку. Крім розвиваються В-клітин, в постнатальному кістковому мозку присутні зрілі плазматичні і Т-клітини. Отже, у людини кістковий мозок функціонує і як важливий вторинний лімфоїдний орган.
У птахів диференціювання В-клітин відбувається в фабріціевой сумці, складки якої містять лімфоїдні фолікули, що мають корковую і мозкову зони.
Вторинні лімфоїдні ОРГАНИ І ОСВІТИ
Із первинних лімфоїдних органів утворилися тут лімфоцити переміщуються у вторинні, периферичні лімфоїдні тканини щільно структуровані, інкапсульованими органи і бескапсульние скупчення. Чи не оточені капсулою острівці лімфоїдної тканини, розташовані здебільшого у слизових оболонках, названі лімфоїдною тканиною слизових оболонок.
Функції лімфоїдної тканини слизових оболонок відрізняються від функцій інших органів лімфоїдної системи в імунній відповіді.
Селезінка відповідає на антигени, що знаходяться в крові. Лімфатичні вузли захищають організм від антигенів, що проникають через шкіру або слизові оболонки і потім транспортуються з лімфою по лімфатичних судинах. Імунна відповідь на проникли такими шляхами антигени складається з секреції антитіл в кров і з місцевих клітинних реакцій. На відміну від цього лімфоїдна тканина слизових оболонок захищає саме слизові. У ЛТС відбувається прімірованіе, тобто перший контакт імунних клітин з антигеном, що надходять з поверхні епітелію. Лімфоїдна тканина присутній в слизовій оболонці кишечника, дихальних шляхів і сечостатевих шляхів. Основний ефекторних механізм місцевого імунної відповіді на рівні слизової оболонки - це секреція і транспорт секреторних антитіл класу IgA безпосередньо на поверхню її епітелію. Не дивно, що більша частина лімфоїдної тканини організму перебуває у слизових оболонках і особливо рясно представлена в кишечнику, оскільки через слизові оболонки і проникають в основному антигени ззовні. З тієї ж причини антитіла IgA представлені в організмі в найбільшій кількості щодо інших ізотопів антитіл.
Інкапсульовані вторинні лімфоїдні органи
Селезінка. Селезінка розташована в лівому верхньому квадранті черевної порожнини, позаду шлунка і впритул до діафрагми. У дорослої людини вона має розміри приблизно 13 год 8 см і масу 180-250 м. Зовні селезінка покрита сполучнотканинною капсулою з пучків колагенових волокон, які проникають в паренхіму органу, утворюючи короткі поперечини. Разом з ретикулярної стромою вони створюють структурний каркас для маси заповнюють селезінку різноманітних клітин. У селезінці розрізняють два основних типи тканини: червону пульпу і білу пульпу.
Біла пульпа. Біла пульпа складається з лімфоїдної тканини, що утворить навколо центральних артеріол періартеріолярние лімфоїдні «муфти». У ПАЛМ є Т-і В-клітинні області: Т-клітини безпосередньо оточують центральну артериолу, тоді як В-клітини можуть утворювати первинні, «нестимульований» фолікули або вторинні, «стимульовані» фолікули, що містять центри розмноження з клітинами імунологічної пам'яті. У центрах розмноження присутні також фолікулярні дендритні клітини і фагоцитуючі макрофаги. У крайовій зоні, розташованій над мантією, локалізовані спеціалізовані макрофаги і субпопуляції В-клітин, що відповідають на тимус-незалежні антигени II типу, наприклад на полісахариди. Макрофаги і фолікулярні дендритні клітини в селезінці презентують антигени В-клітин. За що входять в крайову зону капілярним відгалуженням центральної артеріоли В-клітини та інші лімфоцити можуть вільно вступати до ПАЛМ і покидати її. Окремі субпопуляції лімфоцитів, зокрема, що дозрівають плазмобласти, можуть проходити через крайову зону в червону пульпу з судинних перемичках.
Червона пульпа. Ця тканина утворена венозними синусоїдами і клітинними тяжами, простір між якими заповнюють осілі макрофаги, еритроцити, тромбоцити, гранулоцити, лімфоцити і численні плазматичні клітини. Відзначимо, що крім своїх імунологічних функцій селезінка виконує функцію депонування тромбоцитів, еритроцитів і гранулоцитів. У ній також руйнуються віджилі тромбоцити і еритроцити. Цей процес, званий гемокатерезом, протікає в червоній пульпі. Здійснення депонування та гемокатереза забезпечено особливою будовою кровоносної системи в селезінці. Оточені ПАЛМ центральні артеріоли закінчуються капілярами, які вільно відкриваються в тяжах червоної пульпи. Внаслідок цього циркулюючі клітини, досягнувши тяжів, затримуються в них. Тут макрофаги розпізнають і фагоцитують віджилі тромбоцити і еритроцити. Чи не поглинені і не зруйновані клітини крові повертаються в кровотік, протискуючись крізь несплошних ендотеліальну вистилку венозних синусоїдів через щілини між клітинами, вільно пропускають потік плазми.
Лімфовузли і лімфатична система
Лімфатичні вузли входять до системи, яка «виловлює» антигени з тканинної рідини й лімфи під час її протікання від периферії до грудного протоку через головні лімфатичні колектори. Лімфовузли зазвичай розташовані в місцях розгалуження лімфатичних судин. У стратегічних пунктах системи - шийної, пахвовій і паховій областях, середостінні та черевної порожнини - вони утворюють скупчення, що збирають лімфу з відповідних поверхневих і глибоких областей тіла. Лімфовузли, розташовані поверхнево і звані підшкірними, захищають шкіру. Вісцеральні лімфовузли здійснюють захист слизових оболонок дихальних шляхів, травного тракту і сечостатевих шляхів.
Лімфатичні вузли людини - це утворення округлої або бобовидной форми, діаметром 2-8 мм, з поглибленням для входу і виходу кровоносних судин, званим воротами. Лімфа надходить у вузол по декількох приносить лімфатичних судинах і виходить з нього за єдиним виносить лімфатичному посудині через ворота. Зовні лімфовузол покритий капсулою з колагенових волокон. Радіально розташовані перегородки - трабекули - разом з тяжами ретикулярного кістяка підтримують заповнюють вузол різноманітні клітини. У лімфовузлі розрізняють По-клітинну корковую область, або кортекс, Т-клітинну область і центральну область. Остання утворена клітинними тяжами, що містять Т-і В-лімфоцити, плазматичні клітини та макрофаги.
Паракортикальній область містить багато переплетених відростками клітин, що експресують у великій кількості поверхневі антигени МНС класу II. Ці клітини збираються тут, мігруючи зі шкіри або з слизових оболонок і транспортуючи при цьому в лімфовузли пропессірованние антигени із зовнішніх покривів тіла і слизових оболонок. Основна маса лімфоїдної тканини лімфатичного вузла зосереджена в корковій і паракортикальній областях. Мозгова область утворена тяжами, які розмежовують лімфатичні синуси, що збирають лімфу в крайовій синус і далі в виносить лімфатична судина. Уздовж синусів, більшою частиною в мозковій області, розташовані клітини, фагоцитуючі детрит. У процесі протікання лімфи через лімфовузол з приносять лімфатичних судин у виносить, ці фагоцитарні клітини виловлюють з неї корпускулярні антигени і транспортують їх у власне лімфоїдну тканину лімфатичного вузла.
У корковою області утримуються скупчення В-клітин, що утворюють первинні і вторинні фолікули, тоді як у паракортикальній області знаходяться головним чином Т-клітини. Внаслідок цього після ін'єкції будь-якого Т-залежного антигену в шкіру або слизову оболонку в паракортикальній області лімфовузла, дренуючого місце введення, спостерігається активна проліферація Т-клітин. Ще один доказ саме такої локалізації Т-клітин демонструють хворі із спадковою аплазією тимуса, у яких паракортикальній області лімфовузлів містять менше клітин, ніж у нормі. Подібні явища спостерігаються у неонатально тімектомірованних або спадково бестімусних мишей і щурів.
Центри розмноження можна виявити у вторинних фолікулах лімфовузлів, стимульованих антигеном. Вони схожі з центрами розмноження у В-клітинних областях селезінкових ПАЛМ і ЛТС. Великі і малі клітини фолікулярних центрів розмноження названі центробластамі і центроцітамі. У проліферуючих В-клітин у центрах розмноження ядро має характерну розщеплену форму, що служить цінним ознакою для диференціальної діагностики деяких злоякісних лімфо-проліферативних захворювань, таких як центробластно-центроцітарние лімфоми, що виникають з цих клітин.
Центри розмноження оточені мантією з лімфоцитів. На В-клітинах в зоні мантії сопряженно експресуються поверхневі IgM і IgD. Мантія більшості вторинних фолікулів має потовщення з боку капсули лімфовузла. Крім В-клітин, у вторинних фолікулах містяться фолікулярні дендритні клітини, деяка кількість макрофагів і невелике число Т-клітин CD4 +, які взаємодіють з дендритними клітинами центрів розмноження. Всі перераховані клітини разом зі спеціалізованими макрофагами крайового синуса сприяють, мабуть, виникнення По-клітинної імунної відповіді, зокрема розвитку імунологічної В-клітинної пам'яті - однієї з головних функцій центрів розмноження.
Лімфоїдна система слизових оболонок
Лімфоїдна тканина слизових оболонок
Скупчення бескапсульной лімфоїдної тканини можна виявити у власній пластинці слизових оболонок і в підслизовій тканини шлунково-кишкового тракту, дихальних і сечостатевих шляхів. Лімфоїдні клітини утворюють в них поодинокі або агреговані скупчення з центрами розмноження. Так, в мигдалинах людини, де вміст лімфоїдної тканини значне, часто присутні великі вторинні фолікули; вони перемежаються Т-клітинними зонами, через які проходять венули з високим ендотелієм. Мигдалини, названі відповідно до їх розташуванням піднебінними, глотковими і мовний, утворюють кільце Вальдейера. Аналогічні лімфоїдні освіти прилягають до слизової оболонки, вистілаюшей бронхи і сечостатеві шляхи. Самі слизові оболонки травної, дихальної та сечостатевої систем містять дендритні клітини, необхідні для поглинання, процесингу та транспорту антигенів в регіонарні лімфовузли. Скупчення лімфоїдної тканини, розташовані у власній пластинці слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, часто поширюються в підслизовий шар. Вони мають форму одиночних фолікулів або згрупованих вузликів, як, наприклад, в червоподібному відростку сліпої кишки. Пеєрові бляшки зазвичай зустрічаються в нижній частині клубової кишки. Покриває їх епітелій кишечника здатний транспортувати антигени і мікроби в лімфоїдну тканину. Цю спеціалізовану функцію виконують особливі епітеліальні клітини, розсіяні серед ентероцитів; вони названі М-клітинами, оскільки їх звернена в просвіт кишечника поверхню утворює численні мікроскладкі. У базолатеральной області М-клітин є глибокі інвагінації плазматичної мембрани - кишені, в яких розташовуються В-і Т-лімфоцити, дендритні клітини і макрофаги. Антигени і мікроби піддаються трансцитозу в ці кишені і далі в організовану субепітеліальний лімфоїдну тканину слизової оболонки. М-клітини зустрічаються не тільки в ділянках пеєрових бляшок, а й в інших лімфоїдних утвореннях слизових оболонок.
При місцевому гуморальному імунній відповіді на рівні слизової оболонки відбувається утворення антитіл в основному ізотип JgA. Секреторні IgA - це антитіла, здатні проникати через мембрани епітеліальних клітин для забезпечення захисту від патогенних мікробів.
Лімфоцити слизових оболонок
Додатково до організованої лімфоїдної тканини, що утворить єдину систему ЛТС, в слизовій оболонці шлунка, кишечника, верхніх і нижніх дихальних шляхів і деяких інших органів присутня безліч розсіяних лімфоцитів і плазматичних клітин. Лімфоцити виявляються в сполучній тканині власної пластинки і в епітеліальної вистилки.
Серед лімфоцитів власної платівки переважають активовані Т-клітини, але в значній кількості присутні також активовані В-клітини і плазмоііти. Ці плазматичні клітини секретують антитіла переважно ізотип IgA, транспортуються через клітини епітелію і вивільняються в просвіт органа.
Внутрішньоепітеліальний лімфоцити представлені в основному Т-клітинами, відмінними за фенотипом від ЛСП.
Більшість ЛСП і ВЕЛ відносяться до клітин імунологічної пам'яті, що несе маркер CD45RO. Вони слабко відповідають на стимуляцію антитілами до CD3, але чутливі до інших механізмах активації, наприклад опосередкованим CD2 або CD28.
Спочиваючі Т-клітини периферичної крові не експресують інтегрінових б-ланцюг HML-1, але стимуляція фітогемагглютініном індукує її синтез. Антитіла до цього ланцюга мітогенний для тих же клітин і викликають у них експресію б-ланцюга нізкоаффінних рецепторів ІЛ-2. Поліпептид HML-1 - це б-ланцюг з сімейства інтегринів, утворює при взаємодії з Р7-ланцюгом гетеродімер бЗМЯ-1-в7 - інтегрин, який синтезують ВЕЛ та інші активовані лімфоцити.
Внутрішньоепітеліальний лімфоцити виділяють ряд цитокінів, у тому числі МЦг та ІЛ-5. Одна з функцій ВЕЛ складається, імовірно, в імунологічному нагляд, направленому на усунення мутантних або інфікованих вірусами клітин.
ЦИРКУЛЯЦІЇ ЛІМФОЦИТИ
Міграція лімфоцитів з первинних у вторинні лімфоїдні тканини вже описана вище. Опинившись у вторинних лімфоїдних органах і утвореннях, багато лімфоцити не залишаються в них, а переміщаються з одного лімфоїдного органу в інший по кровоносних і лімфатичних судинах.
Фенотипічні відмінності між ЛСП і ВЕЛ людини
| Тип клітини | бв-ФКС | гд-ФКС | CD4 | CD8 |
| Лімфоцити | ||||
| власної | > 95% | <5% | 70% | 30% |
| пластинки | ||||
| Внутрішньоепітеліальний лімфоцити | 60-90% | 10-40% | <10% | 70% |
Деякі лімфоцити переходять з кровотоку в лімфоїдну тканину через звичайні посткапілярні венули, проте у більшості ссавців цей перехід здійснюється переважно через спеціалізовані ділянки венозного русла - венули з високим ендотелієм, або високоендотеліальние венули. У лімфовузлах ці судини знаходяться головним чином у паракортикальній області та іноді в корковою, але не в мозковій. Разом з тим частина лімфоцитів, в першу чергу Т-клітини, надходять в регіонарний лімфовузол з дренируемой ним області за приносить лімфатичних судинах, а не за ВЕВ. Тим же шляхом в лімфовузли надходить більшість антигенів. Венули з високим ендотелієм виявлені не тільки в лімфовузлах, а й у ЛТС, а також у тимусі.
Венули з високим ендотелієм управляють циркуляцією лімфоцитів.
Ці венули вистелені кубічними ендотеліальними клітинами, які на відміну від покояться плоских клітин ендотеліальної вистилки звичайних венул експресують при активації різноманітні молекули міжклітинної адгезії. Один з механізмів активації клітин ендотелію опосередкований локально синтезуються цитокінами, такими як Іфу, ІЛ-1 і ФНП.
Ендотелій звичайних венул може перетворюватися на кубічний в ділянках хронічного запалення, наприклад у шкірі або в синовіальних оболонках, де ВЕВ в нормі відсутні. З'явилися ВЕВ направляють у вогнище запалення спеціалізовані субпопуляції Т-лімфоцитів. Активовані кубічні ендотелій-оціти експресують ряд молекул міжклітинної адгезії з суперсімейства імуноглобулінів або з сімейства селектину, в тому числі Е-селектин і Р-селектин. Р-селектин зберігається в тільцях Вейбеля-Палада ендотеліальних клітин кровоносних капілярів і при активації швидко доставляється на поверхню ендотеліоцита. Провідна роль у прилипанні лімфоцитів до ендотелію належить CD44 - білку з мовляв. масою 90 кДа, який експресують все лейкоцити. Імовірно, між лімфоцитами і ендотелієм виникають специфічні ліганд-рецепторні взаємодії, в результаті яких лімфоцити направляються в певні тканини-мішені. Це відбувається за рахунок експресії ендотелієм специфічних для даного органу «адрессінов», наприклад MAdCAM-1 на ендотеліоіітах в кишечнику і VCAM-1 на ендотеліальних клітинах в інших органах. Для виборчого органоспецифічних розподілу лімфоцитів важливі також особливі молекули «хомінг». Наприклад, вирішальне значення для повернення лімфоцитів в лімфоїдну тканину кишечника мають їх інтегрини б4в7, які зв'язуються з адрессінамі MAdCAM-Й на ендотеліальних клітинах ВЕВ в пейєрових бляшках. У мишей, дефектних за геном в7, освіта лімфоїдної тканини кишечнику істотно порушено.
Завдяки рециркуляції будь антиген експонується безлічі лімфоцитів.
З лімфовузлів лімфоцити повертаються в кровотік по виносять лімфатичних судинах, через грудну протоку і підключичну вену. Щогодини в рециркуляцію втягується 1-2% лімфоцитів. У підсумку цей процес дозволяє безлічі Антигенспецифічність лімфоцитів зустрітися з відповідними антигенами, які проникли в їх мікрооточення в периферичних лімфоїдних органах. Особлива важливість рециркуляції стає очевидною, якщо згадати, що лімфоїдні клітини моноспеціфічни, і лише обмежена кількість лімфоцитів здатне розпізнавати кожен конкретний антиген.
У нормі рециркуляція лімфоцитів через лімфовузли відбувається постійно, але якщо в лімфоїдну тканину раніше сенсибилизированного до того чи іншого антигену тваринного повторно потрапляє даний антиген, рециркуляція припиняється приблизно на 24 ч. Тимчасова зупинка рециркуляції обумовлена в цьому випадку виборчої затримкою Антигенспецифічність лімфоцитів у лімфовузлах, дренуючих місце проникнення антигену. Наприклад, що утворилися в результаті контакту з антигеном лімфобласти вже не циркулює, залишаючись, по-видимому, в ділянці зустрічі з антигеном.
Лімфоїдна тканина, асоційована зі слизовими оболонками, відрізняється як система від інших лімфоїдних органів у тому числі і тим, що лімфоцити ЛТС повертаються в процесі рециркуляції головним чином в цю тканину. Так, лімфоцити, стимульовані в пейєрових бляшках, проходять через регіонарні лімфовузли в кровотік, а потім повертаються «додому», у власну пластинку слизової оболонки кишечника. Така специфічна рециркуляція пояснюється тим, що ці лімфоцити еспрессіруют молекули «повернення додому», які зв'язуються зі специфічними молекулами адгезії - адрессінамі - на поверхні ендотеліоцитів. Адрессіни експресуються тільки ендотелій венул лімфоїдної тканини слизових оболонок, але не ВЕВ звичайних лімфовузлів, що і забезпечує виборчу рециркуляцію. З тієї ж причини стимуляція антигеном в області слизової оболонки викликає системне утворення антитіл переважно в ЛТС.