Професор Ю.А. Карпов, Інститут кардіології ім. А. Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва
Цілеспрямоване створення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) є величезним досягненням у лікуванні артеріальної гіпертонії (АГ) та інших серцево-судинних захворювань [1]. Вони поєднують в собі переваги в плані ефективності, низької частоти побічних ефектів, забезпечення високої якості життя з доведеним кардіо-, васкуліт-і ренопротектівним дією, а також, що особливо важливо, зниження частоти серцево-судинних ускладнень і збільшення тривалості життя хворих при тривалому застосуванні .
Механізм дії
Інгібітори АПФ - це назва класу препаратів, що застосовується для позначення групи лікарських засобів, що роблять дію через конкурентне інгібування АПФ. Інгібітори АПФ діють, пов'язуючи активний каталітичний фрагмент ферменту та блокуючи тим самим перехід ангіотензину I в біологічно активний пептид ангіотензин II (A-II). Хоча інгібітори АПФ були спочатку створені для інгібування АПФ і таким чином для зниження рівня А-II у плазмі крові, вони надають гіпотензивну дію, ймовірно, і через інші механізми.
Доведено, що в різних органах є всі компоненти для освіти A-II локально - так звані тканинні або локальні ренін-ангіотензинову системи [2]. АПФ продукується ендотеліальними клітинами судин, а також клітинами таких органів, як серце, нирки, головний мозок і наднирники.
Відкриття тканинних ренін-ангіотензинову систем означає, що локально формований всередині або близько судинної стінки А-II надає вазоконстріктівное дію і атерогенні ефекти [2]. Тому хронічний гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ пов'язаний з інгібуванням НЕ АПФ плазми крові, а локально продуцируемого або тканинного АПФ. Разом з тим функціональні взаємини між локально формованим А-II і системної регуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системою (РААС) до цих пір не встановлені.
Крім контролю за продукцією А-II з ангіотензину I, АПФ також є одним з ферментів, відповідальних за деградацію потужного вазодилатуючий агента - брадикініну. Брадикинин є не тільки прямим вазодилататором, а й сприяє звільненню з ендотеліальних клітин двох інших потужних дилататорів - ендотелій-продуцируемого релаксуючого фактора (оксиду азоту - NO) та простагландинів. До останнього часу залишається неясним питання про те, наскільки антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ пов'язаний з брадикініном. Разом з тим накопичені експериментальні дані вказують, а результати клінічного дослідження HOPE (див. нижче) тому підтвердження, що антиатеросклеротичну дію інгібіторів АПФ може бути пов'язано як з придушенням синтезу А-II, так і з активізацією системи NO і простагландинів.
Інгібітори АПФ також зменшують симпатичну активність, що дозволяє їх розглядати як непрямі антиадренергические речовини, і запобігають затримку солі та води внаслідок зниження рівня альдостерону.
Під впливом інгібіторів АПФ відбуваються такі зміни рівнів гормонів:
• збільшення секреції реніну;
• збільшення ангіотензину I;
• зниження ангіотензину II;
• зниження секреції альдостерону;
• збільшення брадикініну.
Препарати та дози
Інгібітори АПФ (в даний час їх налічується близько трьох десятків), представляючи єдиний клас, разом з тим відрізняються один від одного за типом зв'язування з ферментом, міцності зв'язування, наявності або відсутності проліки, тривалості дії, шляхам елімінації або екскреції (див. таблицю) . Каптоприл - перший представник цього класу - є активним ліками, що надає дію без перетворення в печінці, і виводиться нирками.
Інші інгібітори АПФ представляють проліки, які в результаті естеріфікаціі в печінці трансформуються в активний метаболіт. Внаслідок більш стійких зв'язків з АПФ вони роблять більш тривалий гіпотензивну дію. Слід зазначити, що в даний час немає підстав припускати, що механізми антигіпертензивної дії у різних інгібіторів АПФ відрізняються.
Так як всі інгібітори АПФ виводяться головним чином нирками, їх дози повинні бути зменшені у літніх і у хворих з порушенням функції нирок і підвищеним рівнем сироваткового креатиніну. Наприклад, при нирковій недостатності дозу еналаприлу слід зменшити наполовину, якщо кліренс креатиніну падає нижче 30 мл / хв. У разі призначення периндоприлу, стандартна доза 4 мг повинна бути зменшена до 2 мг і навіть менше.
Інгібітори АПФ призначаються перорально, одноразовий прийом більшості з них забезпечує контроль АТ протягом 24 год (табл.). Каптоприл слід призначати 2-3 рази на добу, а еналаприл в ряді випадків - 2 рази на добу.
Результати клінічного застосування
За даними порівняльних клінічних досліджень, інгібітори АПФ в якості монотерапії нормалізують або значно знижують АТ у 60-70% хворих на АГ, що цілком порівнянно з іншими антигіпертензивними препаратами. Зниження артеріального тиску спостерігається в перші години після прийому препарату, однак максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через кілька тижнів регулярного прийому. Особливості дії каптоприлу дозволяють використовувати його для купірування гіпертонічного кризу або безсимптомного високого артеріального тиску, в тому числі при прийомі під язик.
Виразність антигіпертензивного ефекту залежить від індивідуальних особливостей розвитку АГ (менший ефект у представників чорної раси), стану РААС (гіперактивність на тлі тривалого застосування діуретиків), дотримання обмеження солі (посилення ефекту), супутньої терапії (нестероїдні протизапальні препарати знижують ефект) і інших факторів. Інгібітори АПФ можуть використовуватися у хворих м'якою, помірною і тяжкою АГ (підвищення артеріального тиску I, II, III ступеня за ВООЗ, 1999 р.), особливо при лікуванні злоякісної АГ.
При недостатньому антигипертензивном ефекті рекомендується комбінація інгібіторів АПФ з діуретиками (мається багато фіксованих комбінованих форм) та антагоністами кальцію, можливе сполучення з a-блокаторами, b-блокаторами і препаратами центральної дії. Перспективно поєднання інгібіторів АПФ з блокаторами ангіотензинових рецепторів 1 типу, проте необхідні подальші дослідження.
Незважаючи на зниження артеріального тиску, частота серцевих скорочень, ударний об'єм і хвилинний об'єм серця залишаються без змін при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих з АГ і збереженою систолічною функцією лівого шлуночка.
Клінічні переваги інгібіторів АПФ
Як показали численні дослідження, інгібітори АПФ або не роблять негативного впливу на складові життєвоважливих систем, або мають цілу низку додаткових сприятливих ефектів, деякі з яких не пов'язані зі зниженням артеріального тиску.
Препарати цього класу не чинять негативного впливу на стан центральної і автономної нервових систем, що дозволяє зберігати хорошу якість життя (нормальна сексуальна активність, реакція на фізичне навантаження), у тому числі при застосуванні в осіб похилого віку. Поліпшення когнітивних функцій на тлі інгібіторів АПФ в осіб похилого віку дозволяє їх більш широко використовувати у цієї категорії хворих.
Інгібітори АПФ є метаболічно нейтральними препаратами: на тлі їх застосування немає змін ліпідного профілю, сечової кислоти, рівня глюкози в крові та інсулінорезистентності (останні показники, за деякими даними, можуть навіть поліпшуватися). Передбачається сприятливий вплив інгібіторів АПФ на деякі параметри гемостазу (зниження рівня інгібітора тканинного активатора плазміногену, збільшення тканинного активатора плазміногену). Таким чином, інгібітори АПФ виявляють або нейтральне, або сприятливий вплив на основні фактори ризику серцево-судинних захворювань.
Добре доведені на сьогоднішній день органопротектівние ефекти інгібіторів АПФ: антіпротеінуріческій дію і уповільнення / запобігання розвитку термінальної ниркової недостатності; зменшення гіпертрофованого міокарда лівого шлуночка і сповільнення / попередження розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка, у тому числі після інфаркту міокарда; поліпшення еластичних характеристик великих артерій і подолання судинного ремоделювання дрібних і резистивних артерій (відновлення нормального співвідношення - товщина судинної стінки / просвіт судини). Слід зазначити перші клінічні докази давно передбачуваного антиатеросклеротичного дії (не пов'язаного з впливом на ліпідний профіль) інгібіторів АПФ, за даними дослідження HOPE [3].
Перераховані характеристики дозволяють успішно застосовувати інгібітори АПФ для лікування АГ в осіб будь-якого віку, статі, із супутніми порушеннями ліпідного, вуглеводного та пуринового обмінів, за будь-яких проявах ішемічної хвороби серця (ІХС), бронхіальній астмі та хронічних обструктивних захворюваннях легенів, ураженнях периферичних судин, включаючи феномен Рейно, депресіях та ін
Специфічні показання до застосування
Відповідно до останніх рекомендацій ВООЗ / МОАГ [4] інгібітори АПФ можуть бути призначені хворим АГ як монотерапії як перші ліки. Однак з урахуванням перерахованих вище обставин препаратів цього класу слід віддавати перевагу при поєднанні АГ з клінічними проявами недостатності кровообігу та дисфункцією лівого шлуночка, після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ), за наявності діабетичної нефропатії. Використання інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет і АГ може бути розширено, тому що в одному з нещодавно завершилися досліджень [5] показано перевагу еналаприлу над антагоністами кальцію (нісолдипін) в частоті розвитку серцево-судинних ускладнень. Значення цього дослідження не слід перебільшувати, тому що в ньому не ставили основним завданням оцінку впливу на результати захворювання. В іншому великому дослідженні [6], тривалістю в середньому 8,4 року, у хворих на цукровий діабет II типу забезпечення в однаковій мірі зниження артеріального тиску (середній показник 144/82 мм рт.ст.) каптоприлом і атенололом виявилося в рівній мірі сприятливим у зменшенні серцево-судинних ускладнень захворювання.
Зазначені раніше сприятливі кардіо-і нефропротективное ефекти інгібіторів АПФ дозволяють зробити вибір на користь цього класу при наявності у хворих гіпертрофії лівого шлуночка та протеїнурії.
Незважаючи на високу антигіпертензивну ефективність і відмінні органопротектівние властивості, до останнього часу залишалося нез'ясованим вплив інгібіторів АПФ на частоту розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ без ознак недостатності кровообігу. Це важливе питання був адресований кільком великим дослідженням, два з яких нещодавно завершилися. У дослідженні CAPP [7] каптоприл був також ефективний, як "традиційна терапія" b-блокаторами і діуретиками, у зниженні АТ, проте з великим числом інсультів. Слід зазначити, що схема застосування каптоприлу 1 раз на добу, не забезпечувала 24-годинного контролю за АТ. Проте в групі каптоприлу було менше випадків розвитку цукрового діабету.
У дослідженні HOPE було продемонстровано, що призначення інгібітора АПФ раміприлу хворим з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (ІХС, АГ, цукровий діабет, ураження периферичних артерій, порушення мозкового кровообігу) достовірно на 20-31% знижує частоту смертельних результатів, ІМ і мозкового інсульту в порівнянні з плацебо [3]. Тим самим вперше знайшли клінічне підтвердження давно передбачувані антиатеросклеротичні ефекти інгібіторів АПФ.
Таким чином, результати дослідження CAPP [7] і HOPE [3] дозволяють припускати, що показання до застосування інгібіторів АПФ найближчим часом можуть бути розширені і вони можуть стати препаратами вибору для лікування хворих, що страждають підвищеним артеріальним тиском.
Протипоказання і обережності при використанні інгібіторів АПФ
Препарати абсолютно протипоказані для лікування АГ у вагітних. У зв'язку з цим слід виявляти більшу обережність при призначенні інгібіторів АПФ жінкам дітородного віку, що не використовують контрацептиви. Це повною мірою відноситься і до хворих, що мають в анамнезі ангіоневротичний набряк і подібні алергічні прояви, особливо якщо вони були пов'язані із застосуванням інгібіторів АПФ.
Для попередження гіпотонії першої дози у хворих з високою активністю РААС (тривала діуретичний терапія, гіпонатріємія, стеноз ниркової артерії) необхідно попередньо відмінити на 1-2 дні діуретики, заповнити втрати рідини і використовувати малі дози.
У хворих з фіксованим серцевим викидом (виражений мітральний або аортальний стеноз) при застосуванні інгібіторів АПФ може наступити виражене неконтрольоване падіння артеріального тиску, тому що зниження периферичного опору не може бути компенсоване з-за неможливості збільшення викиду серця.
Слід звертати увагу на гіперкаліємію, особливо у випадках ниркової недостатності, яка може збільшитися при призначенні чи вперше з'явитися після призначення інгібіторів АПФ. В останній ситуації причиною може бути нерозпізнаний раніше двосторонній стеноз ниркових артерій.
Побічні ефекти
Як клас препаратів, а це підтверджує досвід майже 25-річного клінічного застосування, інгібітори АПФ характеризуються низькою загальною частотою побічних ефектів, яка, за даними клінічних досліджень, становить менше 10%.
Кашель є найбільш часто повідомляються побічним ефектом інгібіторів АПФ, який зустрічається в 3-6% випадків. Прогнозувати появу кашлю при призначенні інгібіторів АПФ неможливо. Найчастіше це ускладнення виникає протягом перших тижнів лікування, поступово посилюється і може вимагати повної відміни препарату. В інших випадках його вираженість може поступово зменшуватися до повного припинення. При заміні на інший інгібітор АПФ кашель, як правило, виникає знову, тому в цій ситуації доцільніше перевести хворого на лікування блокаторами ангіотензинових рецепторів.
Ангіоневротичний набряк відноситься до жізнеопасной ускладнень терапії інгібіторами АПФ, що вимагає негайної відміни препарату. У майбутньому таким хворим (це досить рідкісне ускладнення - близько 0,04%) призначення інгібіторів АПФ абсолютно протипоказано, а можливість застосування в цих випадках блокаторів рецепторів A-II поки неясна.
Як вже зазначалося раніше, можна успішно уникнути надмірного зниження артеріального тиску після першого прийому інгібіторів АПФ, дотримуючи ряду простих правил.
Призначення інгібіторів АПФ може супроводжуватися погіршенням функції нирок у вигляді збільшення сироваткового креатиніну та гіперкаліємії (при використанні раніше великих доз каптоприлу 300-450 мг описані навіть випадки протеїнурії). У той же час інгібітори АПФ особливо ефективні при реноваскулярнійгіпертонії і інших важко протікають артеріальних гіпертонія з ураженням нирок, причому рекомендуються для попередження / уповільнення розвитку термінальної ниркової недостатності. Швидкість клубочкової фільтрації і внутриклубочковое тиск залежать від освіти A-II і при зниженні його продукції у відповідь на призначення інгібіторів АПФ можуть різко впасти. Це призводить до появи або наростання ниркової недостатності, особливо у випадках білатеральних стенозів ниркових артерій. Транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну після призначення інгібіторів АПФ може спостерігатися в окремих хворих, що вимагає більш ретельного аналізу причин розвитку АГ та подальшого контролю.
Такі небажані явища, як шкірний висип, втрата смаку, нейтропенія та інші, описані в перші роки використання каптоприлу, були пов'язані з призначенням великих доз і в даний час практично не зустрічаються.
Перспективи застосування
Результати нещодавно завершилися великих клінічних досліджень CAPP [7] і HOPE [3] свідчать про те, що інгібітори АПФ, так само як діуретики і b-блокатори, зменшують частоту серцево-судинних ускладнень і смертності у хворих АГ і надають клінічно значуще вазопротектівное дію, виражається в достовірному зменшенні головних ускладнень атеросклерозу (інфаркт міокарда, мозковий інсульт, раптова смерть), в тому числі у хворих на ІХС та АГ без недостатності кровообігу. Тому можна припускати, що інгібітори АПФ в майбутньому займуть позицію "препарату вибору" для лікування хворих АГ незалежно від наявності або відсутності у них зазначених раніше специфічних до цього показань. Також прогнозується поява нового показання до призначення інгібіторів АПФ - попередження і лікування атеросклерозу [1].
Список літератури
1. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors 'Publishing House, New-York, 1999; 275.
2. Dzau V. Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease. Eur. Heart J. 1998; 19 (Suppl. S): S2-S6.
3. HOPE Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction and stroke in high-risk patients. New. Engl. J. Med 1999; posted November 10.
4. Guidelines subcommitee. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension 1999; 17: 151-83.
5. ABCD Study. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt W et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. New Engl. J. Med. 1998; 338: 645-52.
6. UKPDS Study. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998; 317: 713-20.
7. CAPP Study Group. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prenention Project (CAPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-6.
Периндоприл -
Престаріум (торгова назва)
(Servier)
Еналаприл -
Едніт (торгова назва)
(Gedeon Richter)
Еналаприл -
Енап (торгова назва)
(KRKA)