І.К. Гіссенс, Відділ медичної мікробіології та інфекційних хвороб, Медичний центр університету Еразма, Роттердам, Нідерланди
Застосування антимікробних препаратів є визначальним чинником формування резистентності мікроорганізмів. До теперішнього часу виявлено багато чинників, що визначають оптимальну якість антимікробної терапії. Максимальна ефективність і мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватися з найменшою вартістю лікування. Якість антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційних хвороб. З точки зору ефективності терапії, багато рекомендацій щодо застосування антибіотиків потребують критичної оцінки. Нераціональне використання антимікробних препаратів не має вітатися. Запобігання розвитку антибіотикорезистентності є одним з показників якості лікування, що вимагає підвищеної уваги. Дана стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наводяться доказові дані останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, і огляд досліджень, які оцінювали різні фактори, що впливають на якість антибактеріальної терапії. Обговорюються критерії, пов'язані з антибіотикорезистентних мікроорганізмів.
1. Введення
Антимікробна хіміотерапія відрізняється від інших видів фармакотерапії тим, що грунтується не тільки на особливостях пацієнта і лікарського препарату, але також і на характеристиці інфекції. Найкращим чином складна система взаємовідносин між макроорганізмом, мікроорганізмами та антимікробними препаратами відображена в піраміді інфекційних хвороб (див. малюнок). У ній наочно показані множинні взаємодії між пацієнтом, ліками, патогенними мікроорганізмами і нормальною мікрофлорою.
Піраміда інфекційних хвороб
Як видно з малюнка, активності антимікробних препаратів протистоять механізми формування патогенними мікроорганізмами антибіотикорезистентності, а також впливу комменсальной мікрофлори.
Застосування антимікробних препаратів - головний фактор розвитку резистентності мікроорганізмів. Незважаючи на те що в деяких країнах стан антибіотикорезистентності дещо поліпшилася завдяки реалізації національних програм, вдосконалення тактики призначення лікарських засобів [1, 2], в більшості країн рівень стійкості як і раніше неухильно зростає. Подібні дані зареєстровані відносно пневмококів [3, 4], стафілококів [5], ентерококів [6], Neisseria gonorrhoeae [7], уропатогенних бактерій [8], анаеробів, таких, як Bacteroidesspp. [9] і навіть Pneumocystis carinii [10].
Клінічні наслідки антибіотикорезистентності можуть бути вельми серйозними. Давно відомо і вже неодноразово підтверджено [11, 12], що при бактеріємії летальність набагато вище у пацієнтів, які отримують неадекватну антимікробну терапію, тобто препарати, до яких нечутливі збудники. Так, нещодавно було виявлено, що високий рівень резистентності до пеніциліну представляє об'єктивний предиктор летальності від пневмококової бактеріємії у ВІЛ-інфікованих хворих [13].
В останні 40 років виявлено багато чинників, що визначають оптимальну якість антибактеріальної терапії. Максимальна ефективність і мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватися з найменшою вартістю лікування. Як випливає з піраміди інфекційних хвороб, представленої на малюнку, якість антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційної патології. При призначенні антибіотиків повинно враховуватися вплив таких факторів, як властивості макроорганізму, його вірулентність, фармакокінетика і фармакодинаміка застосовуваних препаратів.
Мабуть, вирішальне значення має наявність у мікробіологічних лабораторіях сучасного обладнання для виділення та ідентифікації збудників і визначення їх чутливості до антибіотиків (особливо при важких інфекціях), а також всього необхідного для проведення лікарського моніторингу. Профілактика антибіотикорезистентності - один з показників якості лікування, який вимагає підвищеної уваги.
Ця стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наведено докази останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, і представлений огляд досліджень, які оцінювали вплив різних чинників на якість антибактеріальної терапії.
Метою статті не ставилося опис заходів щодо підвищення якості антимікробної терапії, так як в даний час є безліч публікацій, інформують читача про сучасну стратегії раціонального застосування антибіотиків у стаціонарах [14, 15], серед різних груп населення [16], у країнах, що розвиваються [17 ] і т. д.
У даному огляді обговорюються критерії якості, пов'язані з антибіотикорезистентних мікроорганізмів.
2. Як оцінити якість антибактеріальної терапії?
Традиційно якість лікування оцінюється шляхом ретельного вивчення медичних документів або проведенням аудиторських перевірок. Аудит антимікробної хіміотерапії визначають як всебічний аналіз адекватності лікарської терапії, призначеної в конкретному клінічному випадку [18]. Незважаючи на те що подібний підхід дуже трудомісткий, він залишається поки найбільш повноцінним методом, який дозволяє обговорити всі аспекти лікування. Більше того, сам процес оцінки (див. нижче) може бути використаний в якості освітнього заходу [19]. З іншого боку, результати аудиту можуть з'явитися основою подальших заходів щодо оптимізації застосування антимікробних препаратів [20-22].
Останнім часом у практиці з'явилися комп'ютерні програми, що поєднують клінічну інформацію з фармакологічними та лабораторними даними і використовуються для оцінки обмеженого числа компонентів якості лікування, наприклад термінів профілактичного призначення антибіотиків [23] і чутливості виділених збудників до препаратів, що призначається в якості емпіричної терапії у відділеннях інтенсивної терапії [24].
3. Критерії оцінки якості застосування антибіотиків
Довгий час для оцінки якості антимікробної терапії при проведенні аудитів широко використовувалися критерії, запропоновані Kunin і співавт. [26]. У той період визначення адекватності терапії грунтувалося головним чином на думці "компетентних" фахівців з інфекційних хвороб, які проводили оцінку. Лікування розцінювалося як адекватне, недостатньо адекватне або неадекватне в залежності від того, чи були вибрані препарати менш токсичними або менш дорогими, була потрібна корекція дози або призначена антибактеріальне лікування було абсолютно невиправданим.
У зв'язку з тим, що початкові формулювання критеріїв була дуже неспецифічні, в наступні роки вони неодноразово модифікувалися багатьма дослідниками, які проводили аудити. Вони адаптували і розширювали їх для того, щоб судити про якість лікування за специфічним аспектам, дозах [27], кратності прийому [28], шляхи введення [29], досягненні необхідної концентрації препаратів у плазмі [27, 30], тривалості лікування або антибіотикопрофілактики [27-29], частоті алергічних реакцій [27, 29], вартості лікування без урахування токсичності [27, 30], широті спектру антимікробної активності препаратів [29], помилки, виявлені після отримання результатів бактеріологічного дослідження і змушували змінити лікування [29] , даними медичних записів, недостатнім для визначення категорії якості [28].
Ми використовуємо модифікований список критеріїв, в який включено більшість перерахованих показників (табл.1). Він дає можливість оцінити кожен параметр, пов'язаний із застосуванням антимікробних препаратів [19].
Таблиця 1. Критерії оцінки якості антимікробної хіміотерапії
|
4. Хто може впливати на якість призначення антимікробних препаратів? Яке значення якості?
У дослідженнях якості антимікробної хіміотерапії в стаціонарах беруть участь мікробіологи, клінічні фармакологи і особливо працюючі в них інфекціоністи [26-29, 31, 32]. Зазвичай головним параметром кращого використання антибіотиків після проведення відповідних заходів вважають зниження вартості лікування [26-29, 33].
Деякі автори намагаються для оцінки якості використовувати такі показники, як стабільний рівень летальності та / або тривалість перебування хворого в стаціонарі [20, 30]. Дотримання вимоги про отримання попереднього дозволу на призначення антибіотиків, включених до списку препаратів для обмеженого використання, супроводжувалося підвищенням чутливості виділених збудників, у той час як показник виживаності залишався колишнім [34].
У кількох недавніх дослідженнях на перший план було висунуто вивчення ролі консультацій, проведених інфекціоністами, і їх впливом на якість лікування. Так, в університетських клініках США всім пацієнтам з виділеною гемокультурою S.aureus проводилися консультації інфекціоністів [35]. Результати лікування в групі пацієнтів, які послідували раді зазначених фахівців, були значно краще, ніж у групі пацієнтів, які повністю або частково проігнорували рекомендації.
Останнім часом з'явилися повідомлення про позитивний вплив консультацій інфекціоністів на адекватність лікування та його результати в деяких європейських країнах, де участь подібних фахівців у лікувальному процесі є порівняно новим [12, 36, 37]. Пацієнти, що склали контрольну групу, або проходили лікування тоді, коли інфекціоністи не брали участь у лікувальному процесі [37], або їм не призначалися консультації подібних фахівців [12].
Важливий чинник, що визначає якість антимікробної хіміотерапії, - тісна взаємодія з мікробіологічної лабораторії, що забезпечує повноцінний діагностичний процес, починаючи від запиту на проведення досліджень і закінчуючи інтерпретацією даних і практичним використанням результатів [38].
5. Аудит - процес глобальної оцінки якості лікування
Для всебічної оцінки необхідно для кожного призначеного препарату в певному порядку відповісти на питання, наведені в табл.1, при цьому жоден показник не повинен бути втрачений. Для систематизації та прискорення процесу питання можуть бути розділені за категоріями в залежності від якості застосовуваних антимікробних препаратів у вигляді таблиці [19]. Використання подібної таблиці фахівцями, які проводять аудит, дозволить класифікувати призначаються препарати. Якщо призначення неадекватні одночасно з кількох причин, вони можуть бути віднесені більш ніж до однієї категорії.
6. Чи достатньо даних медичних записів для оцінки якості антибактеріальної терапії?
Якість не може бути оцінений в тих випадках, коли недостатньо даних про лікування хворого. За власним дослідженням автора статті, через відсутність повноцінної інформації в медичних записах оцінка виявилася неможливою в 4% випадків профілактичного застосування антибактеріальних препаратів і в 10% випадків призначень антибіотиків з метою лікування [20, 22].
Наявність або відсутність документованого обгрунтування застосування антимікробних препаратів прямо пов'язане з якістю лікування [22, 29, 36]. У своїх дослідженнях Maki вдалося встановити взаємозв'язок між адекватністю терапії та якістю заповнення лікарями медичної документації [29].
7. Чи є у пацієнта критерії інфекції? Показана чи антибіотикотерапія?
При важких інфекціях фактично завжди є лихоманка. Визначити, чи потребує лихоманить пацієнт в призначенні антибіотиків, лікаря допомагають знання різних аспектів інфекційних хвороб та використання сучасного обладнання мікробіологічних лабораторій. У той же час з'ясування відмінностей між інфекцією і запаленням, між бактеріальним сепсисом і ССЗВ (синдромом системної запальної відповіді) поки залишається предметом подальших досліджень.
Крім клінічних критеріїв, в розпорядженні є такі Бистродоступний лабораторні показники, як кількість лейкоцитів, рівень С-реактивного білка (СРБ), швидкість осідання еритроцитів. Нещодавно встановлено, що низька продукція CD11b-нейтрофілів представляє собою фактор несприятливого прогнозу у новонароджених з підозрою на сепсис [40]. Комбіноване підвищення вмісту IL-8 і С-реактивного білка стала надійним тестом, що дозволяє обмежитися застосуванням антибіотиків тільки у дійсно інфікованих новонароджених з підозрою на нозокоміальну бактеріальну інфекцію [41].
Останнім часом з'являється все більше повідомлень про те, що в якості специфічного маркера важких бактеріальних інфекцій у деяких групах населення як у дітей [42], так і у дорослих [43] може використовуватися прокальцитонін. Ретельний відбір пацієнтів, які справді потребують антибактеріальної терапії, особливо необхідний в амбулаторній практиці при часто зустрічаються інфекціях.
Так, невиправдано широке застосування антибіотиків для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів у дітей часто викликано помилковим переконанням лікарів у тому, що слизисто-гнійні виділення з носа є безперечним свідченням наявності бактеріальної інфекції [44].
Групою експертів були запропоновані критерії, що дозволяють диференціювати гострий гнійний отит від випітного середнього отиту [45], оскільки в останньому випадку антибіотики не повинні застосовуватися. Аналогічні критерії були розроблені і для диференціювання бактеріального і вірусного риносинуситів [44]. На жаль, при лікуванні дітей тактика лікаря часто змінюється під тиском батьків, що вимагають призначення антибіотиків навіть у тих випадках, коли він переконаний у невиправданості їх застосування [46].
Доведено, що лікування дітей з лихоманкою по протоколах, в яких не передбачено призначення антибактеріальних препаратів (наприклад, по Філадельфійському протоколу), досить безпечно, якщо прояви захворювання відповідають визначеним у протоколі критеріям [47]. Поширення цієї інформації серед батьків може зменшити тиск, який чиниться на лікарів і призводить до необгрунтованого використання антибіотиків.
Вважають, що завдяки зростаючій обізнаності населення з питань антибіотикорезистентності збудників в Ісландії з 1991р. спостерігається зниження частоти застосування антимікробних препаратів [2]. В останніх дослідженнях, крім модернізованих критеріїв специфічної діагностики, були ретельно вивчені і деякі спірні питання використання антибіотиків. Був проведений новий метааналіз.
В даний час багато авторів виступають проти призначення антибіотиків з метою профілактики та лікування у випадках, коли немає переконливих доказів їх користі для пацієнта і суспільства. Деякі останні публікації з даного питання представлені в табл.2.
Таблиця 2. Приклади останніх публікацій, що підтверджують необгрунтованість застосування антимікробних препаратів
|
Невиправдано широке використання антимікробних хіміопрепаратів традиційно є проблемою антибіотикопрофілактики в хірургії. Так, наприклад, в останні 15 років у 40-75% випадків у США антибіотики застосовувалися необгрунтовано [57-60]. Аудити, проведені в Канаді [61], Великобританії [62], Італії [63], Бельгії [64], Нідерландах [20], Ізраїлі [65] та Австралії [66], виявили подібні проблеми.
У Великобританії, наприклад, призначення антибіотиків з терапевтичною метою виявилося невиправданим (відсутнє підтвердження інфекційної природи захворювання) в 9 [29] - 35% [31] випадків, і навіть в 4% випадків - у пацієнтів з бактеріємією [67]. У Нідерландах цей показник склав 16% у пацієнтів хірургічного профілю та 5% - терапевтичного. Після проведення відповідних заходів частота знизилася до 8 і 3% відповідно [20, 22].
8. Адекватний чи вибір антимікробного препарату?
8.1. Ефективність: чутливий чи передбачуваний збудник? Складність проблеми антимікробної терапії хворих з тяжкою інфекцією полягає в тому, що вона майже завжди починається тоді, коли збудник невідомий або не визначена його чутливість до антибіотиків.
Емпірична терапія у більшості випадків проводиться високими дозами антибіотиків широкого спектру дії або комбінацією препаратів. Раціональний вибір може бути лише в тому випадку, якщо лікар має уявлення про найбільш частих збудників даної інфекції та їх чутливості до антибіотиків.
У зв'язку з неухильним зростанням антибіотикорезистентності часто виникає необхідність подальшого "посилення" емпіричної терапії. Однак чутливість одних і тих же збудників істотно відрізняється в різних країнах, різних стаціонарах і навіть у різних палатах. Тому клініцистам повинні бути доступні локальні дані про чутливість найбільш часто зустрічаються збудників, що допомагають їм раціонально вибрати емпіричну терапію в певних ситуаціях.
Так, емпірична терапія ванкоміцином при підозрі на інфекцію, викликану S.aureus, може бути придатною в деяких країнах, госпіталях і навіть палатах, але абсолютно неприйнятна там, де MRSA фактично відсутні [5].
Американським товариством з інфекційних хвороб (IDSA) розроблений стандарт лікування хворих з бактеріємією [68], який забезпечує відповідність призначеного антибіотика чутливості виділеної гемокультури. Виявлене недотримання цих стандартів стало предметом дослідження при проведенні низки аудиторських перевірок [12, 35, 36]. При цьому підтвердилося, що летальність при сепсисі була нижче у тих пацієнтів з бактеріємією, які отримували відповідний антибіотик [11, 12, 69].
У багатьох дослідженнях повідомляється про призначення антибіотиків без урахування чутливості до них мікроорганізмів. Maki в 9% [29], а Wilkins в 25% випадків [70] виявили неадекватність емпіричної терапії, обумовлену невідповідністю обраного антибіотика чутливості збудника. В Ізраїлі цей показник склав 7,5% [69], в Ірландії частота досягала 44% у випадках, коли пацієнти отримували емпіричну терапію, яка не відповідає прийнятим в клініці стандартам [71].
Після проведених заходів ефективність емпіричної антибактеріальної терапії у терапевтичних відділеннях зросла з 69 до 90% [22]. Вибір антибіотика для емпіричної терапії за допомогою комп'ютерних програм у відділеннях інтенсивної терапії в Німеччині був адекватним тільки в 74% випадків [25]. Використання комп'ютерних програм Evans та співавт. значно знизило кількість призначень антибіотиків, які не відповідають чутливості мікроорганізмів [24].
G. Doern показав, що застосування експрес-методів виділення і ідентифікації збудників і визначення їх чутливості до антибіотиків invitro впливає на лікування та його результати у госпіталізованих хворих [72]. У його дослідженні летальність, обумовлена інфекцією, була значно нижча у пацієнтів, вибір терапії у яких грунтувався на даних, отриманих за допомогою цих методів.
8.2. Токсичність (алергія): чи існує альтернатива меншою токсичності? Більшість антимікробних препаратів виділяються нирками. Тому для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном, наприклад, аміноглікозидів, у пацієнтів з порушеною функцією нирок обов'язковою є корекція режиму дозування.
У пацієнтів з нирковою недостатністю бажано уникати застосування аміноглікозидів для тривалої терапії. Результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження показали, що режим одноразового дозування аміноглікозидів зменшує ймовірність розвитку нефротоксичності у пацієнтів з нормальною вихідної функцією нирок [73].
У ряді досліджень була проаналізована частота розвитку алергічних реакцій [24, 27, 29]. Деякі автори проводили аудити з метою дослідження токсичності при застосуванні аміноглікозидів. Були отримані дані про ігнорування в ряді випадків індивідуального лікарського моніторингу та корекції режиму дозування [74, 22, 67]. Так, в академічних клініках Великобританії терапевтичний лікарський моніторинг аміноглікозидів був проігнорований в 14% випадків; поряд з цим відзначені необгрунтоване призначення даного дослідження (21%) і неправильний забір матеріалу для дослідження [75]. У той же час розвиток токсичних реакцій може призвести до призначення необгрунтовано низьких доз аміноглікозидів [22].
8.3. Чи можна знизити вартість лікування без погіршення його якості? Відомо, що одні й ті ж лікарські препарати в пероральної формі коштують значно дешевше, ніж у парентеральної. Стримування зростання вартості лікування може сприяти застосування більш старих антибіотиків, менш часте призначення парентеральних лікарських форм, болюсне внутрішньовенне введення замість короткочасних внутрішньовенних інфузій, а також застосування препаратів, які не потребують лікарського моніторингу [76].
У багатьох аудиторських перевірках обговорювалася вартість лікування, і багато заходи були спрямовані на зниження витрат на лікування [33, 77-80]. Ранній перехід (після 72 год) з парентеральних форм препарату на пероральні (див. ступінчасту терапію) сприяв зниженню вартості лікування [12, 36, 80, 81]. Економічно вигідним виявилося вкорочення курсів профілактичного призначення антибіотиків [20, 80].
8.4. Чи не занадто широкий спектр дії вибраного препарату? Зміна емпірично обраного антибіотика на препарат з більш вузьким спектром дії, активного щодо виділеного збудника, - традиційна стратегія інфекціоністів. Її логічним обгрунтуванням є запобігання селективного тиску препаратами широкого спектру дії, але це припущення поки не доведено проспективних дослідженнями. Деякі збудники ще зберігають чутливість до старих препаратів з вузьким спектром антимікробної дії. Наприклад, інфекції, викликані стрептококами групи А, як і раніше можна лікувати препаратами пеніциліну [82].
У Нідерландах переважне використання для лікування старих препаратів з вузьким спектром антимікробної дії багато років ретельно вивчався в багатьох медичних установах, і дана стратегія стала основою принципів раціонального застосування антибіотиків [83]. У Данії, яка є однією з країн з найбільш низьким рівнем антибіотикорезистентності, в більшості випадків перевага віддається цим же препаратів [84]. Лікарі у Великобританії значно частіше призначають добре відомі антибіотики вузького спектру дії, ніж в Іспанії та Франції [85].
Продовження використання препаратів широкого спектру дії після отримання результатів про чутливість виділених збудників розцінено як невиправдане менш ніж у 10% випадків, за даними Maki і Schuna [29], менш ніж у 16% - за даними Wilkins і співавт. [70] і в 4-7% - за даними Gyssens і співавт. [22].
Надмірне використання антибіотиків широкого спектру дії у пацієнтів з бактеріємією зазначалося в Ізраїлі [69]. У Бельгії цей показник склав 29% у тому випадку, коли антибактеріальну терапію призначали лікарі, які не мали спеціальної підготовки з інфекційних хвороб. Однак і для пацієнтів, яким остаточне лікування призначали інфекціоністи, цей показник залишався відносно високим (19%) [12].
9. Адекватний чи режим дозування?
9.1. Доза. Доза антибіотика підбирається таким чином, щоб його концентрація в плазмі перевищувала мінімальну переважну концентрацію для передбачуваного збудника. Багато хто згоден з тим, що у хворих з імунодефіцитними станами, а також у пацієнтів з важкодоступною локалізацією вогнища інфекції (менінгіти, абсцеси) повинні використовуватися дози, у багато разів перевищують МПК.
Для препаратів з дозозалежним ефектом, таких, як аміноглікозиди, найбільш вдалою тактикою є призначення високої початкової дози (6-7 мг / кг) для всіх хворих з подальшим коригуванням на основі індивідуального фармакокінетичної моніторингу [86]. Крім гарантованого підвищення ефективності, можна очікувати, що пікові концентрації препарату, більш ніж в 8-10 разів перевищують МПК, знижують можливість виникнення резистентних штамів. Субінгібірующіе концентрації антимікробних препаратів теж надають певну дію на мікроорганізми.
Відповідно до фармакодінамічеськімі моделями, побудованими на основі результатів досліджень нозокоміальних пневмоній, формування антибіотикорезистентності виявилося тісно пов'язаним з субоптимальний експозицією, визначається за співвідношенням AUC (площа під фармакокінетичною кривою) 0-24/МПК менше 100 [87]. З цього випливає, що призначення низьких доз антибактеріальних препаратів не тільки знижує ефективність лікування, але і сприяє розвитку резистентності.
Є повідомлення про високу варіабельності призначаються доз і тривалості курсу лікування при одних і тих же станах в педіатричній практиці [88]. За даними дослідження, проведеного у Франції, низькі дози і тривалі курси лікування b-лактамними антибіотиками у дітей виявилися основними факторами ризику колонізації пеніціллінорезістентнимі штамами пневмокока [89]. Призначення необгрунтовано малих доз відзначалося і при проведенні аудитів у Великобританії [36], Нідерландах [22] та Франції [90].
9.2. Кратність дозування. Оптимальна частота прийому антибіотика залежить від періоду напіввиведення і механізму дії препарату. Використання аміноглікозидів в режимі однократного дозування забезпечує поєднання оптимального ефекту з мінімальною токсичністю [73]. Враховуючи залежність дії b-лактамних антибіотиків від часу, при їх призначенні часто користуються методом постійної інфузії [91].
При використанні парентеральних форм антибіотиків зменшення кратності введення супроводжується зниженням вартості лікування [92]. Більш того, парентеральні форми тих препаратів, які можуть призначатися одноразово, дозволяють при серйозних інфекціях проводити лікування в домашніх умовах. Наприклад, для лікування ендокардитів, викликаних пенициллиночувствительными штамами стрептокока, подібним чином широко використовувався цефтриаксон [93]. Однак невиправданий вибір у ряді клінік антибіотиків широкого спектру дії з великим періодом напіввиведення, обумовлений міркуваннями зручності застосування, привів до зниження чутливості основних збудників [94].
Використання інфузоматів для введення препаратів з більш вузьким спектром активності слід активніше поширювати в амбулаторній практиці, зокрема у хворих із загостренням муковісцидозу, остеомієлітом і ендокардитом.
Відомо, що одним із способів підвищення комплаєнтності лікування при призначенні хворим пероральних лікарських форм є зниження кратності прийому, що успішно використовується, наприклад, при застосуванні азитроміцину. В останніх публікаціях наголошується, що одноразовий прийом високої дози пероральних (і в той же час недорогих) форм амоксициліну став вдалим вибором для лікування стрептококового фарингіту у школярів [95].
9.3. Шлях введення. Парентеральний шлях введення антибіотиків при призначенні емпіричної терапії повинен використовуватися у тяжкохворих, у осіб з порушенням функції шлунково-кишкового тракту, а також при призначенні ліків з поганою біодоступністю при прийомі всередину. Однак на практиці виявляється, що і традиції часто впливають на вибір шляху введення антибіотиків. Незважаючи на те що дані про локалізацію та тяжкості інфекційних хвороб в європейських клініках невідкладної медичної допомоги були приблизно однаковими, 60% стаціонарних хворих у Великобританії були призначені пероральні форми антибіотиків, в той час як в Італії більш ніж у 80% пацієнтів лікування проводилася парентеральними формами, при цьому більше половини з них отримували внутрішньом'язові ін'єкції [85].
У США внутрішньовенний спосіб призначення антибіотиків протягом певного періоду був стандартом лікування. В даний час головним чином з економічних міркувань у клінічно стабільних пацієнтів все ширше застосовується ступінчаста терапія [96-99]. Основний критерій призначення ступеневої терапії - можливість досягнення при застосуванні пероральних форм антибіотика досить високих концентрацій у сироватці крові і тканинах. Тому вибір лікаря повинен обмежуватися лише тими препаратами, які мають високу біодоступність, тобто мають гарну усмоктуваністю в шлунково-кишковому тракті і мінімальним взаємодією при всмоктуванні. При цьому пацієнт повинен бути добре поінформований про час прийому ліків по відношенню до прийому їжі.
Менша кратність прийому препарату підвищує комплаентность, при цьому вибрані антибіотики повинні мати період напіввиведення принаймні 2ч (табл. 3), щоб забезпечити можливість їх дворазового застосування.
Таблиця 3. Препарати, які можуть використовуватися для ступеневої терапії
|
Прекрасний огляд досліджень, що підтверджує ефективність використання пероральних форм антимікробних препаратів, опублікували MacGregor і Graziani [100]. Але слід пам'ятати, що деякі з потенційно високоефективних, щодо нетоксичних і недорогих пероральних антибіотиків, такі, як цефалоспорини першого покоління [20, 26, 33, 101, 102] і ципрофлоксацин [101, 103], вже давно широко використовуються в клінічній практиці.
У нещодавно опублікованому критичному огляді якісних аспектів ступеневої терапії підкреслюється, що перехід на пероральні форми препарату не повинен відкладатися до того моменту, коли в подальшому продовженні лікування антибіотиками вже немає необхідності [104].
10. Чи є адекватною тривалість лікування?
10.1. Терапія занадто тривала. У ряді досліджень показано, що одноразове введення антибіотика є цілком достатнім для антибіотикопрофілактики при більшості хірургічних втручань. Необгрунтоване використання антибактеріальних препаратів в ході післяопераційної профілактики часто виражалося в їх тривалому призначенні [20, 105, 106], яке було з успіхом обмежено після проведення відповідних заходів [20, 80].
В даний час відзначається недолік доказів вибору оптимальних термінів тривалості антибіотикотерапії більшості інфекційних хвороб. Визначення тривалості призначення антибіотиків навіть при поширених інфекціях часто грунтується лише на сформованих традиціях. За результатами дослідження, проведеного в 1991р. в Європі, виявилося, що середня тривалість антибіотикотерапії була найкоротшою в Великобританії (8 днів) і найбільш тривалої у Франції (12 днів) [85].
У відношенні деяких інфекцій був проведений ряд досліджень, які розглядали питання про те, чи безпечно припиняти лікування одразу після нормалізації специфічних показників інфекційного процесу. Наприклад, при спонтанних бактеріальних перитонитах антимікробні препарати можуть бути без ризику скасовані при зменшенні вмісту сегментоядерних нейтрофілів до 250 клітин і нижче в 1 мм3 асцитичної рідини [107].
Однак для багатьох інфекцій оптимальна тривалість лікування визначалася відсутністю рецидивів через ті чи інші довільно обрані терміни, наприклад, на 7, 10, 14-й день лікування. Але в більшості випадків необхідна мінімальна тривалість призначення антибіотиків залишається невідомою.
11. Чи адекватні строки призначення антибактеріальних препаратів?
11.1. Занадто пізно. Добре відомо, що оптимальний час проведення внутрішньовенної хірургічної антибіотикопрофілактики становить приблизно 30хв до розрізу, тобто під час вступного наркозу. Виявляється, що коректні терміни введення антибактеріальних препаратів (не раніше ніж за 2 год до операції) повсюдно не дотримуються.
Так, неправильне час призначення антибіотиків з профілактичною метою зазначалося в 54% випадків у клініках США [59] і в 46% випадків в Ізраїлі [65]. У той же час терміни проведення профілактики, залежні головним чином від організації, є тим показником, який найбільш легко коригується. Завдяки використанню консультативної комп'ютерної служби в Солт-Лейк-Сіті терміни профілактичного введення антибіотиків покращилися з 40% в 1985р. до 99,1% у 1994р. [108]; в Нідерландах після відповідних заходів вибір оптимальних термінів (у межах 60 хв до розрізу) зріс з 39 і 64% до 70 і 80% відповідно [21].
При емпіричної терапії крім чутливості збудника велике значення має своєчасність її призначення. За даними дослідження, проведеного в США, застосування антимікробних препаратів протягом перших 8ч з моменту госпіталізації супроводжувалося значним зниженням летальності у літніх хворих на пневмонію [109]. Про затримку з введенням першої дози антибіотика при надходженні хворих з серйозними інфекціями повідомлялося в дослідженні Natsch і співавт. Після проведених заходів середній час від моменту надходження до першого введення антибактеріального препарату знизилося з 5 до 3,2 год [110].
12. Обговорення
Таким чином, якісне застосування антимікробних хіміопрепаратів включає в себе гарну, засновану на доказових даних, клінічну практику, раціональне використання доступних ресурсів і максимальні зусилля щодо запобігання або стримування розвитку антибіотикорезистентності. Більшість критеріїв якості лікування, розглянутих у цьому огляді, грунтувалися головним чином з позицій клінічної та економічної ефективності.
З точки зору ефективності терапії чимало рекомендації щодо застосування антимікробних препаратів вимагають критичної переоцінки. Припускаючи навіть саме невелику перевагу при використанні антибіотика, слід зіставити його з можливим ризиком розвитку резистентності та економічними витратами. Саме тому багато років залишалося спірним питання про необхідність антибіотикопрофілактики при таких операціях, як видаленням грижі, а також операціях на органах грудної клітки.
Давно увійшла в практику в багатьох центрах селективна деконтамінація (КФОР) шлунково-кишкового тракту у пацієнтів відділень інтенсивної терапії не тільки не покращує результати лікування, але й змінює склад нормальної мікрофлори з переважанням грампозитивних антибіотикорезистентних штамів [111]. Результати останніх досліджень свідчать про те, що слід відмовитися від КФОР у цієї категорії хворих [53]. Спірним залишається і питання про необхідність ерадикаційної терапії Helicobacter pylori у хворих з невиразкової диспепсією [112].
Для лікування деяких захворювань, при яких застосування антибіотиків до недавнього часу вважалося першою лінією терапії, як, наприклад, тривалий прийом макролідів або тетрациклінів у пацієнтів з висипом угрів, повинні використовуватися альтернативні схеми, що виключають призначення антибактеріальних препаратів [113].
Лікарям слід відмовитися від застосування антибіотиків у тих випадках, коли немає переконливих доказів їх переваги, а також коли є можливість вибору. Тому ширше повинні підтримуватися дослідження, які розробляють ефективні альтернативні схеми лікування, в які не входять антибіотики.
Оптимальним рішенням, що дозволяє зменшувати обсяг використовуваних антибіотиків і тим самим вирішувати проблему селективного тиску, є застосування більш коротких курсів лікування. Останнім часом проведені новий метааналіз й ряд досліджень, що ставили за мету з'ясувати, чи будуть при лікуванні гострого середнього отиту короткі курси антибактеріальної терапії (5 днів) також ефективні, як прийняті в американських стандартах 10-денні курси [114]. Але, незважаючи на те що подібна тактика в цілому сприяє зменшенню обсягу споживання антибіотиків, слід визнати, що в багатьох випадках при середньому отиті взагалі не потрібно їх призначення.
Голландські лікарі, слідуючи національним рекомендаціям, одержують гарні результати при лікуванні багатьох дітей із середнім отитом без застосування антибіотиків [115]. У дослідженнях з оцінки ефективності коротких курсів антибактеріальної терапії часто відзначається невиправдане призначення препаратів широкого спектру дії, наприклад цефтриаксону, при лікуванні ендокардиту, спричиненого пеніцілліночувствітельним стрептококом [93].
Часто метою досліджень з антибіотикопрофілактики в хірургії є порівняння ефективності введення однієї дози препаратів широкого спектру дії, наприклад цефалоспоринів III покоління, з ефективністю введення 3 доз більш старих препаратів [116]. Хоча і очевидно, що проведення подібних досліджень пояснюється прагненням отримати фінанси від фармацевтичних компаній, тим не менш такі публікації, мабуть, призводять до збільшення використання лікарями антибіотиків широкого спектру дії з вивченим показаннями і зменшенню числа призначаються доз цих препаратів.
Оскільки обмеження невиправданого призначення антимікробних препаратів і, отже, зниження їх споживання веде до скорочення витрат на лікування, а також у більшості випадків супроводжується зниженням антибіотикорезистентності, то зменшенням їх використання досягаються одночасно 3 мети. Проте фахівцям, які займаються розробкою стандартів лікування, слід передбачати, що в тих випадках, коли неадекватність антибактеріальної терапії зумовлена недолікованого пацієнтів, підвищення її якості у подальшому буде приводити до збільшення витрат [22] або в кращому випадку до перерозподілу наявних ресурсів [36].
За винятком такого показника, як зменшення загального обсягу споживання антибіотиків, поки що не розроблено будь-яких специфічних критеріїв, що визначають якісну антимікробну хіміотерапію, що дозволяє стримувати зростання резистентності та зберегти практичну цінність існуючих антибактеріальних препаратів. Невідомими залишаються і фактори, що визначають розвиток стійкості мікроорганізмів в більшості пар "препарат-збудник".
Нещодавно проведені дослідження, присвячені вивченню цих питань. Так, виявилося, що ризик появи іміпенеморезістентних штамів Pseudomonas aeruginosa при прийомі іміпенема був значно вище, ніж при прийомі інших антисиньогнійна препаратів [117]. Для мікобактерій характерна низька частота розвитку швидкої одноступінчастої резистентності invitro, що перешкоджає застосуванню рифампіцину в якості монотерапії при лікуванні туберкульозу. Але навіть за цих умов слід з обережністю ставитися до його широкого використання для лікування інфекцій, спричинених іншими мікроорганізмами (не мікобактеріями).
Ймовірно, з огляду на ефективність рифампіцину щодо стафілококів, стійких до інших препаратів, виправдано застосування його в складі комбінованої антибактеріальної терапії при інфекціях, пов'язаних з наявністю у хворих ортопедичних імплантатів [118]. У зазначеному дослідженні не тільки не зазначено появи ріфампіцінорезістентних штамів, а й виявився, що включення в комбіновану терапію рифампіцину запобігає розвитку стійкості до хінолонів.
У той же час в іншому дослідженні було показано, що, незважаючи на ефективність, використання центральних венозних катетерів, імпрегноване з метою профілактики катетерассоціірованной бактеріємії рифампіцином і міноціклін, могло призводити до підвищення резистентності до вказаних препаратів [119].
Застосування комбінованої терапії при лікуванні туберкульозу та ВІЛ-інфекції запобігало формування стійкості збудників, при цьому використовуються препарати не змінювали нормальну мікрофлору кишечника. Поки ще далеко не ясно, чи буде тактика призначення комбінацій препаратів широкого спектру дії стримувати розвиток резистентності. У той же час на основі математичних моделей, в яких зміна кількості чутливих і резистентних штамів збудника на тлі лікування визначається як функція від дії антибіотика, прогнозується, що комбінована терапія і більш високі дози препарату можуть супроводжуватися меншою резистентністю [120].
З урахуванням цих даних слід з обережністю застосовувати такі препарати, як азитромицин і тейкопланін, що мають тривалий період напіввиведення і у зв'язку з цим зберігаються в тканинах у низьких концентраціях ще протягом декількох днів після їх відміни.
Вважають, що використання стандартів лікування для підвищення його якості доцільно в тих випадках, коли стандартизований підхід допомагає оптимізувати вибір антимікробних препаратів і строки їх призначення, наприклад для антибіотикопрофілактики в хірургії або при підборі емпіричної терапії у хворих з бактеріємією. Однак занадто широке використання стандартів при лікуванні антибіотиками, по суті, буде приводити до постійного монотонного селективного тиску і, отже, до розвитку антибіотикорезистентності.
Дотриманню ж індивідуального підходу при розробці певної тактики лікування пацієнта буде сприяти залучення для консультації інфекціоністів і клінічних мікробіологів. Циклічне застосування антибіотиків, тобто цілеспрямована зміна їх під час лікування, в даний час все ширше пропагується як спосіб боротьби з антибіотикорезистентності, незважаючи на те що поки проведено мало досліджень, які підтверджують його ефективність [121].
Показано, що зміна тактики антибактеріальної терапії сприяє ерадикації стійких штамів, але при цьому виникають інші проблеми. Так, за даними одного з досліджень, зниження споживання цефалоспоринів на 80% в цілях зниження антибіотикорезистентності у ентеробактерій призвело до підвищеного використання іміпенема (в 141% випадків), що, у свою чергу, сприяло збільшенню числа іміпенеморезістентних штамів Pseudomonas aeruginosa [122].
Деякі властивості самих препаратів можуть грати не менш важливу роль у розвитку антибіотикорезистентності. У залежності від ступеня всмоктування препаратів зі шлунково-кишкового тракту або ступеня виведення їх через кишечник з жовчю вони можуть по-різному впливати на нормальну мікрофлору кишечнику і формування стійкості. Виділення препарату з секретом носоглотки або потім може сприяти розвитку антибіотикорезистентності у мікрофлори ротоглотки та шкіри.
Швидше можуть формувати стійкість нормальної мікрофлори препарати широкого спектру дії, які виділяються переважно з жовчю, потім і виділеннями з носа. Існує навіть публікація про розвиток антибіотикорезистентності коагулазонегатівних стафілококів шкіри під дією низьких концентрацій ципрофлоксацину в потовій рідини [123]. Місцеве застосування антибіотиків, хоча і пов'язувалося в минулому з формуванням стійкості [124], насправді знижує вплив препаратів широкого спектра на нормальну мікрофлору. При цьому скоріше низькі концентрації препарату і велика тривалість лікування, ніж місцевий шлях введення, більше знижують чутливість мікроорганізмів.
Ступінь ризику розвитку антибіотикорезистентності для нових сполук з антимікробною активністю повинна оцінюватися вже на ранніх етапах розробки препарату. До тих пір, поки у нашому розпорядженні є численні докази ролі різних факторів, що впливають на чутливість збудників, що дозволяє зробити оптимальний вибір антибіотика, його дозу і тривалість лікування, краще, що ми можемо - це лікувати хворих згідно з існуючими протоколами.
Корекція невиправданого використання препаратів широкого спектру дії лікарями, які не мають спеціальної підготовки з інфекційних хвороб, залишається головним завданням "груп по контролю за застосуванням антибіотиків". Ці групи повинні складатися з мікробіологів, лікарів-інфекціоністів та клінічних фармакологів і вирішувати певні завдання в межах своєї компетенції.
У країнах, що розвиваються існує також ряд специфічних проблем, не розглянутих в даному огляді, але потребують уваги. Відсутність контролю за використанням препаратів, що не входять до списку життєво важливих, недолік об'єктивної інформації про лікарські засоби, низька кваліфікація лікарів, безрецептурного продажу деяких антибіотиків - все це різко знижує якість антимікробної хіміотерапії.
Список літератури
Seppala H., Klaukka T., Vuopio-Varkila J., et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. New Engl JMed 1997; 337:441-6.
Kristinsson KG Modification of divscribers 'behavior: the Icelandic approach. Clin Microbiol Infect 1999; 5:4 S43-7.
Chen DK, McGeer A., de Azavedo JC, Low DE Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. New Engl JMed 1999; 341:233-9.
Johnson А.Р, Speller DCE, George RC, Efstratiou A. Prevalence of antibiotic resistance to pneumococci in England and Wales: results of observational surveys in 1990 and 1995. Br MedJ 1996; 312:1454-6.
Struelens MJ The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions. Br MedJ 1998; 317:652-4.
Huyck MM, Sahm DF, Gilmore MS Multiple drug resistant enterococci: the nature of the problem and an agenda for the future. Emerg Infect Dis 1998; 4:239-49.
Centers for Disease Control and Prevention. Fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae. MMWR 1998; 29: 405-8.
Winstanley TG, Limb DI, Eggington R., Hancock F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK; the microbe base project. JAntimicrob Chemother 1997; 40:591-4.
Rotimi VO, Khoursheed M., Brazier JS, JamalW.Y., KhodakhastF.B. Bacteroides species highly resistant to metronidazole: an emerging clinical problem? Clin Microbiol Infect 1999; 5:166-9.
Helweg-Larsen J., Benfield TL, Eugen-Olsen J., LundgrenJ.D., LundgrenB. Effects of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase gene on outcome of AIDS-associated P.carinii pneumonia. Lancet 1999; 354:1347-51.
Weinstein MP, Towns ML, Quartey SM, et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comdivhensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteraemia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997; 24:584-602.
Byl В., Clevenberg P., Jacobs F., et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteriemia. Clin Infect Dis 1999; 29:60-6.
Turett GS, Blum S., Fazal BA, Justman JE, Telzak Є.Є. Penicillin resistance and other divdictors of mortality in pneumococcal bacteriemia in a population with high human immunodeficiency virus serodivvalence. Clin Infect Dis 1999; 29:321-7.
Shlaes DM, Gerding DN, John JF, et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the divvention of antimicrobial resistance: guidelines for the divvention of antimicrobial resistance in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18:275-91.
Gyssens IC How to optimize divscription of antimicrobial drugs. Acta Clin Belg 1999; 54:7-12.
Belongia EA, Schwartz B. Strategies for promoting judicious use of antibiotics by doctors and patients. Br MedJ 1998; 317:668-71.
Couper MR Strategies for the rational use of antimicrobials. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl.1): S154-6.
Gould IM, Hampson J., Taylor EW, Wood MJ For the Working Party of the British Society for antimicrobial chemotherapy. Hospital antibiotic control measures in the UK. JAntimicrob Chemother 1994; 34:21-42.
Gyssens IC, Van den Broek PJ, Kullberg BJ, HeksterY.A., Van der MeerJ.WM Optimizing antimicrobial therapy. A method for antimicrobial drug evaluation. JAntimicrob Chemother 1992; 30:724-7.
Gyssens IC, Geerligs IEJ, Dony JMJ, etal. Optimising antimicrobial drug use in surgery: an intervention study in a Dutch university hospital. JAntimicrob Chemother 1996; 38:1001-12.
Gyssens IC, Geerligs IEJ, Nannini-BergmanM.G., KnapeJ.TA, HeksterY.A., Van der MeerJ.WM Optimizing the timing of antimicrobial drug prophylaxis in surgery: an intervention study. JAntimicrob Chemother 1996; 38:301-8.
Gyssens IC, Blok WL, Van den BroekP.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.WM Implementation of an educational program and an antibiotic order form to optimize quality of antimicrobial drug use in a department of internal medicine. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1997; 16:904-12.
Classen DC, Evans RS, Pestotnik SL, HornS.D., MenloveR.L., BurkeJ.P. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection. New Engl JMed 1992; 326:281-6.
Evans RS, Pestotnik SL, Classen DC, et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other anti-infective agents. New Engl JMed 1998; 338:232-8.
Heininger A., Niemetz AH, Keim M., FretschnerR., DoeringG., UnertlK. Implementation of an interactive computer-assisted infection monitoring program at the bedside. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20:440-7.
Kunin CM Use of antibiotics: a brief exposition of the problem and some tentative solutions. Ann Intern Med 1973; 79:555-60.
Dunagan WC, Woodward RS, Medoff G., et al. Antimicrobial misuse in patients with positive blood cultures. Am JMed 1989; 87:253-9.
Volger BW, Ross MB, Brunetti HR, BaumgartnerD.D., TherasseD.G. Compliance with a restricted antimicrobial agent policy in a university hospital. Am JHosp Pharm 1988; 45:1540-4.
Maki DG, Schuna AA A study of antimicrobial misuse in a university hospital. Am JMed Sci 1978; 275:271-82.
Woodward RS, Medoff G., Smith MD, GrayJ.L. Antibiotic cost savings from formulary restrictions and physician monitoring in a medical-school-affiliated hospital. Am JMed 1987; 83:817-23.
Swindell PJ, Reeves DS, Bullock DW, DaviesA.J., SpenceC.E. Audits of antibiotic divscribing in a Bristol hospital. Br MedJ 1983; 286:118-22.
Sturm AW Rational use of antimicrobial agents and diagnostic microbiology facilities. JAntimicrob Chemother 1988; 22:257-60.
Raz R., Sharir R., Ron A., Laks N. The influence of an infectious disease specialist on the antimicrobial budget of a community teaching hospital. JInfect 1989; 18:213-9.
White AC, Atmar RL, Wilson J., CateT.R., StagerC.E., GreenbergS.B. Effects of requiring prior authorization for selected antimicrobials: expenditures, susceptibilities, and clinical outcomes. Clin Infect Dis 1997; 25:230-9.
Fowler VG, Jr, Sanders LL, Sexton DJ etal. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious disease specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998; 27:478-86.
Nathwani D., Davey P., France AJ, PhillipsG., OrangeG., ParrattD. Impact of an infection consultation service for bacteraemia on clinical management and use of resources. QJMed 1996:89:789-97.
Gomez J., Conde Cavero SJ, Hernandez CardonaJ.L., Etal. The influence of the opinion of an infectious disease consultant on the appropriateness of antibiotic treatment in a general hospital. JAntimicrob Chemother 1996; 38:309-14.
Gyssens IC, Smits-Caris C., Stolk-EngelaarM.V., SlooffT.JJH, Hoogkamp-KorstanjeJ.AA An audit of microbiology laboratory utilization. The diagnosis of infection in orthopedic surgery. Clin Microb Infect 1997; 3:518-22.
Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, HoranT.C., HughesJ.M. CDC definitions for nosocomial infections. Am JInfect Control 1988; 16:128-40.
Weirich E., Rabin RL, Maldonado Y., etal. Neutrophil CD11b exdivssion as a diagnostic marker for early-onset neonatal infection. JPediatr 1998; 132:445-51.
Franz AR, Steinbach G., KronM., PohlandtF. Reduction of unnecessary antibiotic therapy in newborn infants using interleukin-8 and C-reactive protein as markers of bacterial infections. Pediatrics 1999; 104:447-53.
Gendrel D., Raymond J., Coste J., etal. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin-6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect DisJ 1999; 18:875-81.
Ugarte H., Silva E., Mercan D., DeMendoncaA., VincentJ.-L. Procalcitonin used as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27:498-504.
O'Brien KL, Dowell SF, SchwartzB., MarcyM., PhillipsW.R., GerberM.A. Acute sinusitis - principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101:174-7.
Dowell SF, Marcy SM, Phillips WR, GerberM.A., SchwartzB. Otitis media - principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101:165-71.
Bauchner H., Pelton SI, Klein JO Parents, physicians, and antibiotic use. Pediatrics 1999; 103:395-401.
Baker MD, Bell LM, Avner JR The efficacy of routine outpatient management without antibiotics of fever in selected infants. Pediatrics 1999; 103:627-31.
Enlund AL, Varenhorst E. Morbidity of ultrasound-guided transrectal cor biopsy of the prostate without prophylactic antibiotic therapy. A prospective study in 415 cases. Br JUrol 1997; 79:777-80.
Harris A., Chan AC, Torres-Viera C. HammettR, Carr-LockeD. Meta-analysis of antibiotic prophylaxis in endoscopic retrograde pancreatography (ERCP). Endoscopy 1999; 31:718-24.
Villalobos Т., Arango C., KubilisP., RathoreM. Antibiotic prophylaxis after basilar skull fractures: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1998; 27:364-9.
Schlager Т.А., Anderson S., TrudellJ. Owen HendleyJ. Nitrofurantoin prophylaxis for bacteriuria and urinary tract infection in children with neurogenic bladder on intermittent catherization. JPediatr 1998; 132:704-8.
Cummings P., Del BeccaroM.A. Antibiotics to divvent infection of simple wounds: a meta-analysis of randomized studies. Am JEmerg Med 1995; 13:396-400.
Bonten M., Kullberg BJ, van DalenR., Etal. Selective digestive decontamination in patients in intensive care. J. Antimicrob. Chemother. 2000, in divss.
Egarter C., Leitich H., Husslein P., KaiderA., SchemperM. Adjunctive antibiotic treatment in divterm labor and neonatal morbidity: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1996; 88:303-9.
Fahey Т., Stocks N., Thomas T. Systematic review of the treatment of upper respiratory tract infection. Arch Dis Child 1998; 79:225-30.
Bent S., Saint S., Vittinghoff E., GradyD. Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis. Am JMed 1999; 107:62-7.
Nickman NA, Blissenbach HF, Herrick JD Medical committee enforcement of policy limiting postsurgical antibiotic use. Am JHosp Pharm 1984; 41:2053-6.
Everitt DE, Soumerai SB, Avorn J., KlapholzH., Wessels M. Changing surgical antimicrobial prophylaxis practices through education targeted at senior department leaders. Infect Control Hosp Epidemiol 1990; 11: 578-83.
Silver A., Eichorn A., Krai J., et al. Timeliness and use of antibiotic prophylaxis in selected inpatient surgical procedures. Am JSurg 1996; 171:548-52.
Gorecki P., Schein M., Rucinski JC, Wise L. Antibiotic administration in patients undergoing common surgical procedures in a community teaching hospital: the chaos continues. World JSurg 1999; 23:429-32.
Girotti MJ, Fodoruk S., Irvine-Meek J., Rotstein OD Antibiotic handbook and div-printed perioperative order forms for surgical antibiotic prophylaxis: do they work? Can JSurg 1990; 33:385-8.
Griffiths LR, Bartzokas CA, Hampson JP, Ghose AR Antibiotic cost and divscribing patterns in a recently commissioned Liverpool teaching hospital. Part 1: antimicrobial therapy. JHosp Infect 1986; 48:159-67.
Mozillo N., Greco D., PesciniA., FormatoA. Chemoprophylaxis in the surgical ward: results of a national survey in Italy. Eur JEpidemiol 1988,4; 357-9.
Sasse A., Mertens R., Sion JP, et al. Surgical prophylaxis in Belgian hospitals: estimate of costs and potential savings. JAntimicrob Chemother 1998; 41:267-72.
Finkelstein R., Reinhertz G., Embom A. Surveillance of the use of antibiotic prophylaxis in surgery. Isr JMed Sci 1996; 32:1093-7.
Johnston J., Harris J., Hall JC The effect of an educational intervention on the use of perioperative antimicrobial agents. Austr Clin Rev 1992; 12:53-6.
Dunagan WC, Woodward RS, Medoff G., etal. Antibiotic misuse in two clinical situations: positive blood culture and administration of aminoglycosides. Rev Infect Dis 1991; 13:405-12.
Gross PA, Barrett TL, Patchen Dellinger E., etal. Quality standard for the treatment of bacteremia. Clin Infect Dis 1994; 18:428-30.
Elhanan G., Sarhat H., Raz R. Empiric antibiotic treatment and the misuse of culture results and antibiotic sensitivities in patients with community-acquired bacteraemia due to urinary tract infection. JInfect 1997; 35:283-8.
Wilkins EGL, Hickey MM, Khoo S., et al. Northwick Park Infection Consultation Service. Part II. Contribution of the service to patient management: an analysis of results between September один тисяча дев'ятсот вісімдесят сім and July 1990. JInfect 1991; 23:57-63.
Cunney RJ, McNamara EB, Alansari N., LooB., SmythE.G. The impact of blood culture reporting and clinical liaison on the empiric treatment of bacteraemia. JClin Pathol 1997; 50:1010-2.
Doern GY, Vautour R., Gaudet M., LevyB. Clinical impact of rapid in vitro susceptibility testing and bacterial identification. JClin Microbiol 1994; 32:1757-62.
Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, RuffingM.J., LernerS.A., DrusanoG.L. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1549-55.
Li SC, Ioannides-Demos LL, Spicer WJ, etal. Prospective audit of aminoglycoside usage in a general hospital with assessments of clinical processes and adverse clinical outcomes. Med JAust 1989; 151:224-32.
Shrimpton SB, Milmoe M., Wilson APR, et al. Audit of divscription and assay of aminoglycosides in a UK teaching hospital. JAntimicrob Chemother 1993; 31:599-606.
Gyssens IC, Lennards CA, Hekster YA, Van der Meer JWM The cost of antimicrobial chemotherapy. A method for cost evaluation. Pharm Weekbl Sci 1991; 13 (6) :248-53.
Briceland LL, Quintiliani R., Nightingale CH Multidisciplinary cost-containment program promoting oral metronidazole for treatment of antibiotic associated colitis. Am JHosp Pharm 1988; 45:122-5.
Crist KD, Nahata MC, Ety J. Positive impact of a therapeutic drug-monitoring program on total aminoglycoside dose and cost of hospitalization. Ther Drug Monit 1987; 9:306-10.
Karki SD, Holden JMC, Mariano E. A team approach to reduce antibiotic costs. DICP Ann Pharmacother 1990; 24:202-5.
Evans RS, Pestotnik SL, Burke JP, Gardner RM, LarsenR.A., ClassenD.C. Reducing the duration of prophylactic antibiotic use through computer monitoring of surgical patients. DICP Ann Pharmacother 1990; 24:351-4.
Grasela TH Jr., Paladino JA, SchentagJ.J., Etal. Clinical and economic impact of oral ciprofloxacin as follow-up to parenteral antibiotics. DICP Ann Pharmacother 1991; 25:857-62.
Macris MH, Hartman N., Murray B., et al. Studies of the continuing susceptibility of group A streptococcal strains to penicillin during eight decades. Pediatr Infect DisJ 1998; 17:377-81.
Van der Meer JWM, Gyssens IC Considerations in providing antibiotic therapy. The APUA Newsletter I992; winter :3-5.
Frimodt-Moller N., Espersen F., Jacobsen B., Schlundt J., Meyling A., Wegener H. Problems with antibiotic resistance in Spain and their relation to antibiotic use in humans elsewhere. Clin Infect Dis 1997; 25:939-41.
Halls GA The management of infections and antibiotic therapy: a European survey. JAntimicrob Chemother 1993; 31:985-1000.
Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JSJ Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:623-9.
Thomas JK, Forrest A., Bhavnani SM, et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:521-7.
Van Houten MA, Luinge K., Laseur M., Kimpen JL Antibiotic utilisation for hospitalised paediatric patients. Int JAntimicrob Agents 1998; 10:161-4.
Guillemot D., Carbon C., Balkau B., etal. Low dosage and long treatment duration of bete-lactam. Risk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAm Med Assoc 1996; 279:365-70.
Guillemot D., Carbon C., Vauzelle-Kervroedan F., etal. Inappropriateness and variability of antibiotic divscription among French office based physicians. JClin Epidemiol 1998; 51:61-8.
Visser LG, Arnouts P., van Furth R., MattieH., VandenBroek PJClinical pharmacokinetics of continuous intravenous administration of penicillins. Clin Infect Dis 1993; 17:491-5.
Tanner DJ Cost containment of reconstituted parenteral antibiotics: personnel and supply costs associated with divparation, dispensing, and administration. Rev Infect Dis 1984; 6 (suppl4): S924-37.
Sexton DJ, Tenenbaum MJ, WilsonW.R., Etal. Ceftriaxone once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamycin once daily for two weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci. Clin Infect Dis 1998; 27:1470-4.
Conus P., Francioli P. Relationship between ceftriaxone use and resistance of Enterobacter species. JClin Pharm Ther 1992; 17:303-5.
Feder HM, Gerber MA, RandolphM.F., StelmachP.S., KaplanE.L. Once-daily therapy for streptococcal pharyngitis with amoxycillin. Pediatrics 1999; 103:47-51.
Paladino JA, Sperry HE, Backes JM, et al. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics. Am JMed 1991; 91:462-70.
Ehrenkranz NJ, Nerenberg DE, ShultzJ.M., SlaterК.С. Intervention to discontinue parenteral antimicrobial therapy in patients hospitalized with pulmonary infections: effect on shortening hospital stay. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13:21-32.
Frighetto L., Nickoloff D., MartinusenS.M., MamdaniF.S., JewessonP.J. Intravenous-to-oral stepdown program: four years of experience in a large teaching hospital. Ann Pharmacother 1992; 26:1447-51.
Schentag JJ, BallowC.H., FritzA.L., Etal. Changes in antimicrobial agent usage resulting from interactions among clinical pharmacy, the infectious diseases division, and the microbiology laboratory. Diagn Microbiol Infect Dis 1993; 16:255-64.
MacGregor RR, Graziani AL Oral administration of antibiotics: a rational alternative to the parenteral route. Clin Infect Dis 1997; 24:457-67.
Seligman SJ Reduction in antibiotic costs by restricting use of an oral cephalosporin. Am JMed 1981; 71:941-4.
Shetty N., Shulman RI, Scott GM An audit of first generation cephalosporin usage. JHosp Infect 1999; 41:229-32.
Frieden TR, Mangi RJ Inappropriate use of oral ciprofloxacin. JAm Med Assoc 1990; 264:1438-40.
Davey P., Nathwani D. Sequential antibiotic therapy: the right patient, the right time and the right outcome. JInfect 1998; 37 (Suppl1) :37-44.
Moss F., McNicol MW, McSwiggan DA, Miller DL Survey of antibiotic divscribing in a district general hospital I. Pattern of use. Lancet 1981; ii :349-52.
Gould IM, Jappy B. Trends in hospital antibiotic divscribing after introduction of an antibiotic policy. JAntimicrob Chemother 1996; 38:896-904.
Fong Т., Akriviadis EA, Runyon BA, Reynolds Т.В. Polymorphonuclear cell count response and duration of antibiotic therapy in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1989; 9:423-6.
Pestotnik SL, Classen DC, Evans RS, Burke JP Implementing antibiotic practice guidelines through computer-assisted decision support: clinical and financial outcomes. Ann Intern Med 1996; 124:884-90.
Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care. process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAm Med Assoc 1997; 278:2080-4.
Natsch S., Kullberg BJ, Meis JFGM, VanderMeerJ.WM Earlier initiation of antibiotic treatment for severe infections after intervention to improve the organization and specific guidelines in the emergency room. Arch. Intern. Med. 2000; in divss.
Lingnau W., Berger J., JavorskyF., FilleM., AllerbergerF., BenzerH. Changing bacterial ecology during a period of selective intestinal decontamination. JHosp Infect 1998; 39:195-206.
Guslandi M. Antibiotics should not be used for non-ulcer dyspepsia. Br MedJ 1999; 318:670.
Cheesbrough MJ Antibiotics should not be first treatment for acne. Br Med J 1999; 318:669.
Kozyrskyj AL, Hildes-Ripstein GE, LongstaffeS.E., WincottJ.L., Sita KlassenT.P., MoffattM.E. Treatment of acute otitis media with a shortened course of antibiotics: a meta-analysis. J.Am. Med. Assoc. 1998; 279.
Froom J., Culpepper L., Jacobs M., etal. Antimicrobials for otitis media? A review from the primary care network. Br MedJ 1997; 315:98-102.
Rowe-Jones DC, Peel ALG, Kingston RD, Shaw JFL, TeasdaleC., ColeD.S. Single dose cefotaxime plus metronidazole versus three dose cefuroxime plus metronidazole as prophylaxis against wound infection in colorectal surgery: multicentre prospective randomized study. Br MedJ 1990; 30:18-22.
Carmeli Y., Troillet N., Eliopuolos GM, SamoreM.H. Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1379-82.
Zimmerii W., Widmer AF, BlatterM., OchsnerP.E. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections. JAm Med Assoc 1998; 279:1537-41.
Darouiche RO, Raad II, Heard SO, etal. A comparison of two antimicrobial-imdivgnated central venous catheters. Catheter Study Group. New Engl JMed 1999; 340:1-8.
Lipsitch M., Levin B. The population dynamics of antimicrobial chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:363-73.
John JFJ Antibiotic cycling: is it ready for prime time? Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21:9-11.
Rahal JJ, Urban C., Horn D., et al. Class restriction of cephalosporin use tot control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAm Med Assoc 1998; 280:1233-7.
Hoiby N., Jarlov JO, Kemp M. et al. Excretion of ciprofloxacin in sweat and multiresistant Staphylococcus epidermidis. Lancet 1997; 349:167-9.
Graham DR, Correa-Villasenor A., Andersen RL, VollmanJ.H., BaineW.B. Epidemic neonatal gentamycin-methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection associated with nonspecific topical use of gentamycin. JPediatr 1980; 97:972-8.