1. Ненаркотичні анальгетики (Анальгетики - антипіретики)
Основні особливості:
1. Анальгезіруемая активність виявляється при певних видах больових відчуттів: головним чином при невралгічних, м'язових, суглобових болях, при головному та зубному болю. У разі сильного болю, пов'язаної з травмами, порожнинними операціями вони неефективні.2. Жарознижувальну дію, що виявляється при гарячкових станах, і протизапальну дію, виражені в різному ступені у різних препаратів.
3. Відсутність пригнічуючого впливу на дихання і кашльові центри.
4. Відсутність при їх застосуванні ейфорії і явищ психічної та фізичної залежності.
Основні представники:
1. Похідні саліцилової кислоти - саліцилати - натрію саліцилат, ацетилсаліцилова кислота, саліциламід.
2. Похідні піразолону - антипірин, амідопірин, анальгін.
3. Похідні н-амінофенолу або аніліну - фенацетин, парацетамол.
За фармацевтичному дії діляться на 2 групи.
1. Ненаркотичні анальгетики застосовуються в повсякденній практиці, ними широко користуються при головному болю, невралгіях, ревматоїдних болях, запальних процесах. Оскільки вони зазвичай не тільки знімають біль, але і знижують температуру тіла, їх часто називають анальгетиками-антіперетікамі. До останнього часу для цієї мети широко користувалися амідопірином (пірамідон), фенацетином, аспірином та ін;
В останні роки в результаті серйозних досліджень виявлена можливість канцерогенного впливу цих препаратів. В експериментах на тваринах виявлена можливість канцерогенного впливу амідопірину при тривалому застосуванні, а також його шкідливу дію на кровотворну систему.
Фенацетин може надавати нефротоксичну дію. У зв'язку з цим застосування цих препаратів стало обмеженим, а ряд готових лікарських засобів, що містять ці препарати, виключений з номенклатури лікарських засобів (розчини та гранули амідопірину, амідопірин з фенацетином і т. д.). Использут до теперішнього часу новомигрофен, амідопірин з бутадионом та ін Широко використовується парацетамол.
2. Нестероїдні протизапальні препарати.
Ці препарати мають поряд з чітко виражену аналгетичну дію і протизапальну активність. Протизапальний ефект у цих препаратів по силі наближається до протизапальній дії стероїдних гармональних препаратів. У той же час вони не мають стероїдної структури. Це препарати ряду фенілпропіоновой і фенілоцтової кислот (ібупрофен, ортофен та ін), з'єднань, що містять індольних групу (індометацин).Першим представником нестероїдних протизапальних препаратів був аспірин (1889 р.), який і сьогодні є одним з найпоширеніших протизапальних, болезаспокійливих і жарознижуючих засобів.
Нестероїдні препарати широко використовуються при лікуванні ревматичного артриту, хвороби Бехтєрєва і різних запальних захворювань.
Суворого розмежування між зазначеними групами препаратів немає, так як і ті й інші мають значний антігіперіміческое, протинабрякову, знеболювальну та антіпіріческое дії, тобто впливають на всі ознаки запалення.
Анальгетики-антипіретики похідні пірозолона:
похідні п-амінофенолу:
3. Спосіб отримання антипірину, амідопірину і анальгіну
У будову, властивості, біологічної активності зазначених препаратів багато спільного. У способах отримання теж. Амідопірин отримують з антипірину, анальгін з проміжного продукту синтезу амідопірину - аміноантіпіріна.При синтезі можна виходити з фенілгідразину і ацетоуксусной ефіру. Однак цей спосіб не використовується. У промисловому масштабі використовують спосіб отримання цієї групи сполук виходячи з 1-феніл-5-метілпіразолон-5, який є крупно0тоннажним продуктом.
Антипірин.
Широке вивчення пірозолонових з'єднань і відкриття їх цінного фармакологічної дії пов'язані з синтетичними дослідженнями в області хініну.
Прагнучи отримати тетрагідрохіноліновие сполуки, які мають жарознижуючі властивості хініну Кнорр в 1883 р. здійснив конденсацію ацетоуксусной ефіру з фенілгідрозіном, який виявляє слабке жарознижувальну дію, погано розчинний у воді; метилювання його призвело до отримання високоактивного і добре розчинної препарату 1-феніл-2, 3 - діметілпірозолона (антипірину).
Враховуючи наявність кето-енольної таутомерії АУ-ефіру, а також таутомерію в піразолонового ядрі, при розгляді реакції між фенілгідразином і АУ-ефіром можна припустити утворення декількох ізомерних форм 1-феніл-3-метілпіразолона.
Однак, 1-феніл-3-метілпіразолон відомий лише в 1 формою. Б / ц кристали, температура поавленія - 127 о С, температура кипіння - 191 о С.
Процес метилювання фенілметілпіразолона може бути представлений через проміжне утворення четвертинної солі, яка під дією лугу перегруповуються в антипірин.
Будова антипірину підтверджено зустрічним синтезом при конденсації енольної форми ацетоуксусной ефіру або галоїдного ефіру з метілфенілгідразіном, так як положення обох метильних груп визначаються вихідними продуктами.
Як спосіб отримання не застосовується, тому що низький вихід і малодоступні продукти синтезу.
Реакцію ведуть у нейтральному середовищі. Якщо здійснити реакцію у кислому середовищі, то при температурі відбувається відщеплення не спиртом, а другий молекули води, і утворюється 1-феніл-3-метил-5-етоксіпіразол.
Для одержання 1-феніл-3-метілпіразолона що є найважливішим напівпродукт у синтезах піразолонових препаратів розроблено також метод, в якому використовується дикетону
Властивості антипірину - висока розчинність у воді, реакції з йодистого метилом, РОСl 3 та ін об'сняется тим, що він має структуру внутрішнього четвертинного підстави.
У промисловому синтезі антипірину крім важливого значення умов проведення основної конденсації між АУ-ефіром і фенілгідразином (вибір середовища, нейтральна реакція, невеликий надлишок ФГ і т. д.) певну роль грає вибір метіліруют кошти.:
1. Діазометан не придатний, оскільки призводить до про-метиловому ефіру четвертинної солі, частково утворюється і при метилюванні іодістий метилом.
2. Краще для цих цілей використовувати хлористий або бромистий метил, диметилсульфат або, краще, метиловий ефір бензолсульфокіслоти, так як в цьому випадку немає необхідності у поглинаючих автоклавах (СН 3 Вr - 18 атм.; СН 3 Сl - 65 атм.).
Очищення одержуваного антипірину зазвичай здійснюється 2-3 кратної перекристалізацією з води, може бути використана перегонка у вакуумі (200-205 о С при 4-5 мм, 141-142 о С у вакуумі катодного свічення).
Антипірин - кристали слабогорького смаку, без запаху, добре розчинний у воді (1:1), в спирті (1:1), в хлороформі (1:15) гірше в ефірі (1:75). Дає всі характерні якісні реакції на алкалоїди. З FeCl 3 дає інтенсивне червоне забарвлення. Якісною реакцією на антипірин є смарагдова забарвлення нітрозоантіпіріна.
Жарознижуючу, знеболюючу, як місцеве кровоспинну.
Вивчено маса різноманітних похідних антипірину.
З усіх похідних тільки амідопірин і анальгін виявилися цінними анальгетиками, переважаючими за властивостями антипірин.
4. Технологія синтезу антипірину Опис основних стадій процесу.
У емальований реактор з масляним обігрівом завантажують фенілметілпіразолон і проводять його сушіння у вакуумі при 100 о С до повного видалення вологи. Потім підвищують температуру до 127-130 о С і до розчину фенілметілпіразолона доливають метиловий ефір бензосульфокіслоти. Температура реакції не вище 135-140 о С. Після закінчення процесу реакційну масу передавлюють в кристалізатор, куди завантажують невелику кількість води і охолоджують до 10 о С. Випав бензосульфонат антипірину віджимають і промивають на центрифузі. Для виділення антипірину, цю сіль борабативают водним розчином NaOH, отриманий антипірин відокремлюють від розчину солі переосаждают в розчині ізопропілового спирту, антипірин очищають перекристалізацією з ізопропілового спирту. Випускається в порошках і таблетках по 0,25 г.Амідопірин.
Якщо антипірин був відкритий при вивченні алкалоїду хініну, то перехід від антипірину до амідопірин пов'язаний з дослідженням морфіну.
Встановлення N-метильної групи в структурі морфіну дало підставу вважати, що знеболюючу дію антипірину може бути посилено введенням в ядро ще однієї третинної аміногрупи.
У 1893 р. був синтезований - 4-діметіламіноантіпірін - амідопірин, який за силою в 3-4 рази перевершує антипірин. В останні роки використовується тільки в поєднанні з іншими препаратами, зважаючи небажаних явищ: алергії, пригнічення кровотворення.
1-феніл-2 ,3-диметил-4-діметіламінопіразолон-5 (у воді 1:11).
Якісна реакція з FeCl 3 - синьо-фіолетове забарвлення. Отримання амідопірину.
Розроблено велику кількість методів проведення процесів відновлення і метилювання. У виробничих умовах віддається перевагу наступним:
1. Використання антипірину у вигляді бензолсульфокіслоти:
Необхідна для нітрування азотистая кислота утворюється в цьому випадку при взаємодії NaNO 2 з бензолсульфокіслотой, пов'язаної з антипірином.
Відновлення нітрозоантіпіріна в аміноантіпірін (св.желтие кристали з Тпл.109 °) проводиться з високими виходами за допомогою сульфітно-бісульфітной суміші у водному середовищі:
Механізм реакції.
Є розроблені методи відновлення нітрозоантіпіріна сірководнем, цинком (пил), в CH 3 COOH, та ін
Очищення аміноантіпіріна і виділення його з різних розчинів здійснюється через бензіліденовое похідне (ясно-жовтий, блискучі кристали, t пл 172-173 о С), легко утворюються при взаємодії аміноантіпіріна з бензальдегід:
бензіліденаміноантіпірін - є вихідним продуктом в синтезі анальгіну.
Метилювання аміноантіпіріна найбільш економічним шляхом досягається за допомогою суміші CH 2 O - HCOOH.
Механізм реакції метилування:
При такому способі метилювання, уникають освіти четвертинних амонієвих сполук, що утворюються при використанні як метіліруют агента галоідозамещенного діметілсульфоната.
При використанні галоідаміна, що утворюється четвертинний з'єднання може бути перетворено в автоклаві.
Для виділення та очищення амідопірину застосовується багаторазова перекристалізація з ізопропілового чи етилового спирту.
5. Технологія синтезу антипірину
Хімізм процесуОпис основних стадій процесу.
Водну суспензію солі антипірину передавлюють в нейтралізатор, охолоджують до 20 о С і поступово доливають 20%-розчин NaNO 2. Температура реакції не повинна перевищувати 4-5 о С. Отриману суспензію смарагдово-зелені кристали нітрозоантіпіріна і промивають холодної водою. Кристали завантажують в реактор, куди додають бісульфітно-сульфатну суміш. Суміш спочатку витримують 3 год при 22-285 о С, потім 2-2,5 год при 80 о С. розчин натрієвої солі передавлюють в гідролізаторах. Отримують гідролізат аміноантіпіріна, який піддають метилюванні в реакторі сумішшю формальдегіду і мурашиної кислоти. Виділяють амідопірин з муравьінокіслой солі, обробкою розчину солі при 50 о С розчином соди. Після нейтралізації амідопірин спливає у вигляді олії. Відокремлюють масляний шар і переводять його в нейтралізатор, де перекрісталлізовивают з ізопропілового спирту.
Анальгін.
Структурна формула анальгіну
1-феніл-2 ,3-діметілпіразолон-5-4-метиламинометиленсернокислый натрій.
Емпірична формула - C 13 H 16 O 4 N 3 SNa · H 2 O - білий, злегка жовтуватий кристалічний порошок, легко розчинний у воді (1:1,5), важко у спирті. Водний розчин прозорий і нейтральний на лакмус. При стоянні жовтіє, не втрачаючи активності.
Анальгін - найкращий препарат серед сполук піразолонового ряду. Перевершує всі анальгетики піразолонового ряду. Малотоксичний. Анальгін входить до складу багатьох препаратів
Його вища разова доза -1 г, добова -3 р.
Промисловий синтез анальгіну заснований на двох хімічних схемах.
1).
2). Виробничий спосіб отримання з бензіліденаміноантіпіріна.
Емпірична формула - C 13 H 16 O 4 N 3 SNa · H 2 O - білий, злегка жовтуватий кристалічний порошок, легко розчинний у воді (1:15), важко в спирті. Водний розчин прозорий і нейтральний на лакмус.
Анальгін - найкращий препарат серед сполук піразолонового ряду. Перевершує всі анальгетики піразолонового ряду. Малотоксичний.
Опис технологічного процесу.
У емальований реактор з масляним обігрівом завантажують фенілметілпіразолон і проводять сушку у вакуумі при 100 о С до повного видалення вологи. Температуру піднімають до 127-130 о С і до розчину ФМП доливають метиловий ефір бензосульфокіслоти. Температура реакції 135-140 о С. Після закінчення процесу реакційну масу передавлюють в кристалізатор, куди завантажують невелику кількість води і охолоджують до 10 о С. Випав бензолсульфоната антипірину промивають на фільтрі і подають у наступний реактор для проведення реакції нітрозірованія. Там суміш охолоджують до 20 о С і поступово доливають 20%-ний розчин NaNO 2. Температура реакції 4-5 о С. Отриману суспензію смарагдово-зелених кристалів фільтрують на вакуум-фільтрі і промивають холодною водою. Кристали завантажують в реактор, куди додають бісульфітно-сульфатнцю суміш, яку спочатку витримують 3 години при 22-25 о С, потім ще 2-2,5 години при 80 о С. Утворену сіль передавлюють в реактор омилення, де обробляють розчином NaOH, в результаті чого утворюється динатрієва сіль сульфоаміноантіпіріна.
Отримана сіль передавлюється в реактор для метилування диметилсульфатом. ДМС подається в реактор з мірника. Реакція йде при 107-110 о С протягом 5 годин. Після закінчення реакції продукт реакції відокремлюють від Na 2 SO 4 на фільтрі 15. Розчин натрієвої солі передавлюють в реактор і гідролізують сірчаної кислотою при 85 о С протягом 3 годин. Після закінчення реакції до реакційної суміші додають NaOH для нейтралізації кислоти. Температура реакції не повинна перевищувати 58-62 о С. Отриманий монометіламіноантіпірін відокремлюють від Na 2 SO 4 на фільтрі, і передають в реактор метилювання. Метилювання проводять сумішшю формальдегіду і бісульфіта натрію при 68-70 о С. У результаті реакції виходить анальгін, який потім очищують.
Розчин упарюють. Анальгін перекрісталлізовивают з води, промивають спиртом і сушать.
II спсобов - через бензіліденаміноантіпірін ..
Список використаних джерел:
1. Лікарські засоби, що застосовуються в медичній практиці в СРСР / Под ред. М.А. Клюєва. - М.: Медицина, 1991. - 512с.2. Лікарські засоби: у 2-х томах. Т.2. - 10 - вид. стер. - М.: Медицина, 1986. - 624 с.
3. Основні процеси та апарати хімічної технології: посібник з проектування / Г.С. Борисов, В.П. Бриків, Ю.І. Дитнерскій та ін, 2-е вид., Перераб. І додатк. М.: Хімія, 1991. - 496 с.