(Огляд літератури)
Л.С. Страчунскій, В.А. Кречик, НДІ антимікробної хіміотерапії, Смоленськ, Росія
Моксифлоксацин - новий 8-метоксіхінолон широкого спектру дії з високою активністю щодо грам (+) і грам (-) аеробної мікрофлори, анаеробів і внутрішньоклітинних збудників. Він має також активністю проти мікроорганізмів, резистентних до інших класів антибактеріальних препаратів, включаючи макролідів-і пеніціллінорезістентние пневмококи і b-лактамазопродукуючі штами Haemophilus influenzae. У контрольованих клінічних дослідженнях було продемонстровано висока ефективність і безпека моксифлоксацину при позалікарняної пневмонії, загостренні хронічного бронхіту, синуситі, інфекціях шкіри, м'яких тканин, органів малого тазу.
Введення
Коли з'явилися перші хінолони, ніхто не чекав, що їх чекає таке блискуче майбутнє: з невеликої групи препаратів, які використовувалися для лікування інфекцій сечовивідних шляхів (СШ), вони перетворилися на один з домінуючих класів антибіотиків.
Протягом більше 20 років Налідіксова кислота і її похідні використовувалися тільки для лікування інфекцій СШ. Друга хвиля розвитку хінолонів пов'язана з появою фторованих сполук з набагато більш високою активністю щодо широкого спектру грамнегативних мікроорганізмів, деяких грампозитивних збудників (Staphylococcus aureus), поліпшеної фармакокінетикою, появою форм для парентерального введення і внаслідок цього розширенням показань для застосування.
«Золотим стандартом» хінолонів II покоління став ципрофлоксацин, який з великим успіхом використовується для лікування багатьох інфекцій. До недоліків препаратів цього покоління слід віднести низьку активність щодо пневмококів, хламідій, мікоплазм і анаеробів. Ці недоліки подолані при розробці нових фторхінолонів III-IV поколінь (табл.1). Одним з перших препаратів цієї групи був левофлоксацин, активність якого проти пневмококів і атипових збудників перевершувала попередні фторхінолони.
Таблиця 1. Класифікація хінолонів / фторхінолонів [1, c доповненнями]
|
* Відкликаний з ринку. ** На стадії клінічних випробувань.
Подальші модифікації хімічної структури призвели до появи з'єднань, активних і відносно анаеробів. Однак багато хто з знову розроблених препаратів не досягли пацієнтів або були швидко відкликані з ринку внаслідок розвитку тяжких небажаних реакцій. Одним з нових препаратів, який став успішно застосовуватися, з'явився моксифлоксацин - представник IV покоління фторхінолонів.
Найбільш важливими в молекулі фторхінолонів, які відповідають за їх антимікробні властивості, є групи, що займають позиції 1, 7 і 8. Ціклопропіловая група в положенні 1 забезпечує активність проти грамнегативних мікроорганізмів (рис.1). Приєднання додаткового кільця в позиції 7 надає високу активність по відношенню до грампозитивної мікрофлори, включаючи пневмококи. Додавання до структури молекули метоксігруппи в положенні 8 призвело до підвищення активності відносно анаеробів без збільшення ризику потенційної фототоксичності [3].
1-Ціклопропіл-7 [(S, S) -2,8-Діаза-біцикло (4.3.0)-8-іл]-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолонкарбоновой кислоти гідрохлорид
Рис. 1. Хімічна структура моксифлоксацину [2]
Механізм дії
Моксифлоксацин, як і всі фторхінолони, діє бактерицидно завдяки зниженню ферментів класу топоізомераз - ДНК-гірази (топоізомерази II) і топоізомерази IV (рис.2). Ці ферменти виконують строго певні функції в процесі формування просторової структури молекули ДНК при її реплікації: ДНК-гіраза каталізує розплітання (негативну суперспіралізацію) ниток ДНК, а топоізомераза IV бере участь в роз'єднанні (декатенаціі) ковалентно-замкнутих кільцевих молекул ДНК. Інгібування цих ферментів порушує процеси росту та ділення бактеріальної клітини, що призводить до її загибелі.
Основною мішенню моксифлоксацину в грампозитивних мікроорганізмах переважно є топоізомераза IV, а в грамнегативних - ДНК-гіраза [4].
Рис. 2. Механізм дії моксифлоксацину
Механізми резистентності
Розвиток резистентності пов'язано з мутаціями в генах gyrA і gyrB (закодовують ДНК-гіразу), parC (grlA) і parE (grlB) - кодують топоізомеразу IV, а також в гені norA (кодує мембранні білки, які беруть участь в активному викиді - еффлюксе - фторхінолонів з клітки) [5]. Високий рівень резистентності виникає внаслідок поєднання цих механізмів [6].
Мутації, що виникають у генах gyrA, gyrB, parC і parE, значно менше впливають на активність моксифлоксацину, ніж інших фторхінолонів. Наприклад, мутації у S.aureus в генах, що кодують топоізомерази, менше знижують активність моксифлоксацину, ніж ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, спарфлоксацину.
У Escherichia coli подвійна мутація гена gyrA призводить до зниження IC50 1 норфлоксацину, ципрофлоксацину і спарфлоксацину в порівнянні з такою у немутовані типу більш ніж у 500 разів, у той час як для моксифлоксацину цей показник не перевищує 12 разів [7,8].
Еффлюкс (мутація в гені norA) значно менше впливає на активність гідрофобних препаратів, таких, як моксифлоксацин, в порівнянні з такою у гідрофільних препаратів, наприклад у ципрофлоксацину [7].
При застосуванні моксифлоксацину ймовірність розвитку резистентності у грампозитивних мікроорганізмів, можливо, нижче, ніж при застосуванні інших фторхінолонів, що пов'язано з його високою спорідненістю як до топоізомерази IV, так і до ДНК-гірази [5, 8].
1 У даній роботі ступінь впливу мутацій gyrA і parC на чутливість E.coli до фторхінолонів оцінювався як IC50-концентрація фторхінолону, переважна активність ферменту на 50%.
Спектр активності
Моксифлоксацин має високу активність проти грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів (включаючи мікроорганізми, стійкі до інших класів антибіотиків), анаеробів та атипових збудників.
Грампозитивні мікроорганізми
Streptococcus pneumoniae
Моксифлоксацин високоактивний щодо S.pneumoniae. За даними одного з найбільших досліджень [9], який включав 5640 штамів, 99,8% з них були чутливі до препарату, 0,1% - помірно резистентні, 0,1% - резистентні; МПК90 склала 0,25 мг / л (табл. .2). Моксифлоксацин володіє також високою активністю щодо полірезистентних пневмококів: МПК90 моксифлоксацину для 138 штамів, стійких до пеніциліну, еритроміцину і тетрацикліну, склала 0,5 мг / л [14].
Таблиця 2. Активність моксифлоксацину invitro проти S.pneumoniae, мг / л
|
| Пневмококи: | Пен-Ч - пеніцілліночувствітельние; Пен-УР - помірно-резистентні до пеніциліну; Пен-Р - пеніціллінорезістентние. * НД - немає даних. |
За активністю щодо пневмокока моксифлоксацин перевершує інші фторхінолони (за винятком сітафлоксаціна і геміфлоксацін): він в 2 рази активніше спарфлоксацину [9] та гатифлоксацину [15], в 4-8 разів - левофлоксацину [9, 12], у 8 разів - ципрофлоксацину і офлоксацину [12].
У порівнянні з b-лактамами і макролідами активність моксифлоксацину щодо полірезистентних S.pneumoniae значно вище (табл. 3) [9].
Таблиця 3. Порівняльна активність моксифлоксацину in vitro проти S.pneumoniae, мг / л (n = 5640) [9]
|
| Пневмококи: | Пен-Ч - пеніцілліночувствітельние; Пен-Р - пеніціллінорезістентние. |
Streptococcus pyogenes
Значення МПК90 моксифлоксацину для S.pyogenes (b-гемолітичний стрептокок группиА) становить 0,06-0,25 мг / л. Моксифлоксацин в 2-4 рази активніше офлоксацину, ципрофлоксацину і левофлоксацину, має однакову активністю з гатіфлоксацином [16,17]. Наявність резистентності до макролідів не впливає на активність моксифлоксацину [17].
Staphylococcus aureus
Для метіцілліночувствітельних S.aureus (MSSA) МПК90 моксифлоксацину знаходиться в діапазоні 0,06-0,125 мг / л, в той час як для метіціллінорезістентних штамів (MRSA) МПК90, за даними різних авторів, значно різниться - від 0,06 до 8мг / л [18]. За російськими даними, МПК90 моксифлоксацину для MRSA склала 0,125 мг / л, а діапазон МПК - 0,015-2 мг / л [19].
Моксифлоксацин у 8 разів активніше ципрофлоксацину і в 2-4 рази - левофлоксацину проти MSSA [16, 18]. За даними M. Jones і співавт., Моксифлоксацин є одним з найактивніших у відношенні стафілококів фторхінолоном: МПК90 моксифлоксацину для MRSA, резистентних до ципрофлоксацину, склала 2мг / л, що було одно МПК90 ванкоміцину [18].
Грамнегативні мікроорганізми (табл.4)
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis
Моксифлоксацин має дуже високу активність відносно H.influenzae і M.catarrhalis, включаючи штами, резистентні до амінопеніцилін, внаслідок продукції b-лактамаз.
Escherichia coli
Як і всі інші фторхінолони, моксифлоксацин має високу активність по відношенню до E.coli, при цьому кілька поступаючись ципрофлоксацину, що, однак, не має клінічного значення [20,21].
Klebsiella spp.
Моксифлоксацин більш активний, ніж b-лактамні антибіотики (амоксицилін / клавуланат, цефуроксим), близький за активністю до офлоксацину і незначно поступається ципрофлоксацину [20,21]. На штами E.coli і K.pneumoniae, продукують ESBL та резистентні до ципрофлоксацину, моксифлоксацин не діє [22].
Neisseria gonorrhoeae
Для моксифлоксацину характерна дуже висока активність проти N.gonorrhoeae, яка трохи нижче, ніж у ципрофлоксацину [21].
Pseudomonas aeruginosa
Моксифлоксацин поступається ципрофлоксацину за активністю проти синьогнійної палички. МПК90 моксифлоксацину, за даними різних авторів, знаходиться в діапазоні від 8 до 32 мг / л і більше, а МПК90 ципрофлоксацину - від 0,5 до 16мг / л [15, 20, 21].
Таблиця 4. Активність моксифлоксацину відносно аеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, мг / л
|
Внутрішньоклітинні збудники (табл.5)
Chlamydia spp.
У відношенні C.trachomatis моксифлоксацин перевершує не тільки еритроміцин, азитроміцин, доксициклін та ципрофлоксацин, але і офлоксацин, що відкриває перспективи для його застосування в лікуванні урогенітальних інфекцій.
За активністю проти C.pneumoniae моксифлоксацин знаходиться на одному рівні з левофлоксацином і більше активний у порівнянні з ципрофлоксацином.
Mycoplasma pneumoniae
Моксифлоксацин має більшу активність, ніж тетрациклін (МПК90 = 0,25 мг / л), доксициклін, ципрофлоксацин та левофлоксацин, проте поступається кларитроміцину і азитроміцину [27,28].
Mycoplasma hominis
За активністю проти M.hominis моксифлоксацин значно перевершує доксициклін, кларитроміцин, левофлоксацин та ципрофлоксацин [28, 30].
Ureaplasma urealyticum
Моксифлоксацин незначно поступається кларитроміцину і проявляє високу активність як по відношенню до чутливих (МПК90 - 0,25 мг / л), так і резистентних до доксицикліну штамів (МПК90 - 0,5 мг / л). Моксифлоксацин активніше доксицикліну, еритроміцину, ципрофлоксацину і левофлоксацину [28, 30].
Legionella spp.
Моксифлоксацин перевершує по активності ципрофлоксацин і такий класичний антибіотик для лікування легіонеллезной інфекції, як еритроміцин, але дещо поступається кларитроміцину і рифампіцину [31,32].
Таблиця 5. Активність моксифлоксацину відносно внутрішньоклітинних збудників, МПК90, мг / л
|
Mycobacterium spp. (Табл.6)
Моксифлоксацин активний відносно як чутливих, так і полірезистентних штамів M.tuberculosis і перевершує ципрофлоксацин, офлоксацин і левофлоксацин. МПК90 моксифлоксацину для полірезистентних штамів становить 0,5 мг / л [33,34].
По відношенню до атипових мікобактерій (M.kansasii, M.avium-intracellulare) моксифлоксацин перевершує ципрофлоксацин та левофлоксацин [33].
Таблиця 6. Активність моксифлоксацину щодо мікобактерій, МПК90, мг / л
|
Анаероби (табл.7)
На відміну від фторхінолонів II-III поколінь (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину) моксифлоксацин має високу активність проти анаеробів (як неспороутворюючих, так і спороутворюючих). За антіанаеробной активності моксифлоксацин порівняємо з іміпенемом, метронідазолом і кліндаміцином [35,36].
Таблиця 7. Активність моксифлоксацину відносно анаеробів, мг / л [35,36]
|
Постантібіотіческій ефект
Фторхінолони мають виражений постантибіотичний ефектом (ПАЕ) проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, який в середньому дорівнює 2ч.
ПАЕ моксифлоксацину для різних мікроорганізмів становить 1,2-3,1 год при концентрації, рівній 4ґМПК, і збільшується зі зростанням концентрації препарату. Наприклад, ПАЕ для S.pneumoniae одно 2,2 години при концентрації препарату 4ґМПК і зростає до 2,7 год при його концентрації 10ґМПК [37].
Фармакокінетика
Всмоктування
Моксифлоксацин практично повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту при прийомі всередину. Біодоступність становить від 86 [38] до 91,8% [39]. При внутрішньовенному введенні 400 мг протягом 1 год значення максимальної концентрації препарату в плазмі (Cmax) і площі під фармакокінетичною кривою (ПФК) незначно більше, ніж при прийомі 400мг всередину [38, 40].
Максимальна концентрація препарату в плазмі (Cmax) у дослідженні H. Stass і співавт. [38,39] склала 2,5 мг / л через 2 год після прийому всередину 400мг. У той же час в дослідженнях R. Wise та співавт. [40] і A. Lubasch і співавт. [41] максимальна концентрація була 4,34-4,98 мг / л і досягається через 1 год. Прийом їжі, включаючи молочні продукти, не впливає на всмоктування моксифлоксацину [42,43].
Розподіл
При прийомі всередину моксифлоксацин має великий об'єм розподілу (Vd): 3,08-3,55 л / кг [2, 38] і досягає високих концентрацій у тканинах і рідинах організму: в бронхіальному секреті, альвеолярних макрофагах, тканинах верхньощелепної пазухи і рідині, що покриває епітелій бронхів (табл.8).
Концентрація моксифлоксацину в рідинах дихальних шляхів значно перевищує МПК90 для основних збудників респіраторних інфекцій (табл. 4, 5).
Моксифлоксацин зв'язується з білками плазми на 39,4-48%, що трохи вище, ніж у ципрофлоксацину (35%) [2, 38].
Таблиця 8. Концентрація моксифлоксацину в рідинах і тканинах організму *
|
* Після прийому 400 мг препарату всередину.
Метаболізм
Моксифлоксацин метаболізується в печінці шляхом кон'югації з утворенням двох метаболітів: М1 (ацетілглюкуронід) і М2 (сульфопроізводное моксифлоксацину). М1 має високий ступінь зв'язування з білками плазми (89,5%), а М2 практично не зв'язується - 4,8% (рис.3) [38].
Рис. 3. Метаболізм моксифлоксацину у печінці [38]
Виведення
При одноразовому прийомі 400мг моксифлоксацину внутрішньо більше 96% дози виводиться через нирки та шлунково-кишковий тракт, при цьому з сечею екскретується 15,1-35,4% препарату [2, 38, 40]. У незміненому вигляді через нирки виводиться 19,4% дози; метаболіту М1 - 2,5% і у вигляді метаболіту М2 - 13,6%. З фекаліями в незміненому вигляді виводиться 25,4% дози і 35,5% - у вигляді метаболіту М1.
За даними більшості авторів, період напіввиведення становить 12-13ч, що більше, ніж у ципрофлоксацину, офлоксацину і левофлоксацину. Тривалий період напіввиведення дозволяє приймати препарат 1 раз на добу на відміну від більшості фторхінолонів II покоління [2, 38, 40, 41]. Інші фармакокінетичні параметри наведені в табл.9.
Таблиця 9. Фармакокінетичні властивості моксифлоксацину
|
* Препарат вводився одноразово в дозі 400 мг.
Cmax-максимальна концентрація в плазмі, Tmax-час досягнення Cmax, ПФК-площа під фармакокінетичною кривою, Vd-обсяг розподілу, CL-кліренс препарату з плазми; CLR-нирковий кліренс, T1/2- період напіввиведення.
Вплив віку, захворювань печінки і нирок
У дорослих вік практично не впливає на фармакокінетичні властивості моксифлоксацину, але значення максимальної концентрації препарату в плазмі і ПФК трохи вище у літніх жінок в порівнянні з такими у молодих і літніх чоловіків [46].
На відміну від офлоксацину і левофлоксацину при легкій нирковій недостатності - кліренс креатиніну> 30 мл / (хв · 1,73 м2) - період напіввиведення залишається незмінним і становить 14,5 год [47]. Однак поки що немає достатньої інформації про застосування моксифлоксацину при кліренсі креатиніну <30 мл / (хв · 1,73 м2) або при гемодіалізі, тому препарат не слід призначати цих категорій пацієнтів.
У пацієнтів з легкою та середньою печінковою недостатністю (n = 8) значення Cmax, ПФК і T1 / 2 виявилися меншими, ніж у здорових добровольців (n = 10): Cmax - 2,55 і 3,02 мг / л, ПФК - 25, 1 і 32,8 мг / (л · год), T1 / 2 - 11,7 і 13,4 год відповідно [48]. У цілому поки мало даних про застосування моксифлоксацину у пацієнтів з печінковою недостатністю.
Як видно з даних табл.9, немає істотних відмінностей між фармакокінетичними параметрами при прийомі моксифлоксацину внутрішньо і при внутрішньовенному введенні. Це дозволить при появі на ринку форми для парентерального введення використовувати моксифлоксацин в ступеневої терапії з раннім переходом на прийом препарату внутрішньо.
Фармакодинаміка
В даний час все більша увага приділяється фармакодинамічним властивостями антибіотиків, які значно впливають на їх ефективність. Вважається, що для фторхінолонів умовами ефективності є значення відносин [49,50]:
- Максимальної концентрації в плазмі до МПК (Cmax / МПК) більше 10; - ПФК до МПК (ПФК / МПК) більше 100-125 (більше 40-50 для S.pneumoniae); - ПФК до МПК фракції препарату, незв'язаної з білками плазми (ПФК / МПКнесвяз.) більше 25-30.
За результатами invitro моделювання з використанням респіраторних патогенів, значення ПФК / МПК і ПФК / МПКнесвяз. для моксифлоксацину вище, ніж для інших фторхінолонів (табл.10).
Таблиця 10. Фармакодинамічні властивості моксифлоксацину * [49]
|
* Дані отримані в моделі in vitro з використанням полірезистентних штамів S.pneumoniae.
Клінічне застосування
Моксифлоксацин вивчався при захворюваннях дихальних шляхів (позалікарняна пневмонія, загострення хронічного бронхіту, гострий синусит), інфекціях шкіри і м'яких тканин, а також при гінекологічних інфекціях.
Позалікарняна пневмонія
Моксифлоксацин привертає особливу увагу при лікуванні позалікарняної пневмонії у зв'язку з його високою активністю щодо фактично всіх найбільш ймовірних збудників, включаючи полірезистентні пневмококи, гемофілії, які продукують b-лактамази, а також внутрішньоклітинні (атипові) збудники M.pneumoniae і C.pneumoniae [9, 25, 27].
Жоден з інших класів антибактеріальних препаратів не володіє таким широким спектром активності та здатністю долати придбану резистентність респіраторних патогенів, як нові фторхінолони. Наприклад, до макролідів останнім часом часто відзначається асоційована резистентність: 45% пеніціллінорезістентних пневмококів стійкі до еритроміцину [51], у той час як МПК90 моксифлоксацину для таких штамів становить 0,5 мг / л [14].
Хороші мікробіологічні характеристики поєднуються зі сприятливою фармакокінетикою та фармакодинамікою моксифлоксацину: тривалий період напіввиведення, що забезпечує одноразовий прийом, високі концентрації в тканинах бронхів і легенів, оптимальні значення показників ПФК / МПК і ПФК / МПКнесвяз. [49].
В огляді наведені дані 3 рандомізованих подвійних сліпих досліджень клінічної та бактеріологічної ефективності моксифлоксацину при позалікарняної пневмонії (табл.11). У 2 дослідженнях порівнювали ефективність моксифлоксацину та кларитроміцину. За клінічної ефективності вони були рівні - 94-95% [52,53]. За даними G. Hoffken і співавт., Бактеріологічна ефективність моксифлоксацину вище 2, ніж кларитроміцину - 90 і 85% відповідно [53].
При позалікарняної пневмококової пневмонії клінічна ефективність моксифлоксацину виявилася такою ж як у амоксициліну, а у пацієнтів, у яких був виділений нечутливий до пеніциліну пневмокок, була вище 2 - 89,7 проти 82,4%. Частота ерадикації збудника склала 89,6 і 84,8%, відповідно [54].
За даними метааналізу 4 багатоцентрових досліджень, в яких порівнювали ефективність моксифлоксацину та кларитроміцину або амоксициліну, при прийомі моксифлоксацину лікування наставало в 91% випадків, а ерадикація збудника - в 96% випадків у порівнянні з ерадикацією в 86% випадків для амоксициліну і в 90% - для кларитроміцину [55]. МПК моксифлоксацину для пневмокока склала 0,125 мг / л незалежно від чутливості до пеніциліну або кларитроміцину.
2 Даних про статистичної значущості відмінностей немає.
Таблиця 11. Ефективність моксифлоксацину при лікуванні позалікарняної пневмонії
|
Мокси - моксифлоксацин, Кларітро - кларитроміцин, Амоксил ® - амоксицилін, КЕ - клінічна ефективність, БЕ - бактеріологічна ефективність, Р - рандомізоване дослідження, ДС - подвійне сліпе дослідження. * Після закінчення лікування. ** Загальна ефективність.
Загострення хронічного бронхіту
При лікуванні загострення хронічного бронхіту, викликаного бактеріальними збудниками, у двох рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях порівнювали дія моксифлоксацину та кларитроміцину (табл. 12). У жодного препарату не виявлено переваг з клінічної ефективності після закінчення лікування [56,57]. Однак слід зазначити, що бактеріологічна ефективність моксифлоксацину була статистично значимо вище, ніж кларитроміцину: 91,3 і 68,4% відповідно (95% ДІ 3: 8,5 і 27,7%) [57].
При терапії моксифлоксацином ерадикація H.influenzae наступала частіше (100%), ніж при застосуванні кларитроміцину (83%), а частота ерадикації інших мікроорганізмів була однаковою [56].
Аналогічна ситуація спостерігалася і в дослідженні R. Wilson і співавт.: Ерадикація H.influenzae наступала через 14 днів після закінчення лікування у 90,9% випадків при прийомі моксифлоксацину і в 53,5% - при прийомі кларитроміцину [57].
За результатами рандомізованого відкритого дослідження, моксифлоксацин перевершував з клінічної ефективності амоксицилін / клавуланат (табл. 12) [58]. Частота одужання через 7 днів лікування моксифлоксацином була статистично значимо вище, ніж при прийомі амоксициліну / клавуланату: 96,2 та 91,6% відповідно (95% ДІ 3: 0,4 і 8,7%).
При порівнянні дії моксифлоксацину та азитроміцину клінічна ефективність обох препаратів була практично однаковою - 85 і 81% відповідно. Проте при призначенні моксифлоксацину лікування наставало швидше, ніж при лікуванні азитроміцином: до 3-го дня терапії відзначили дозвіл симптомів 40% пацієнтів, що приймали моксифлоксацин, і 27% хворих (p = 0,012), що лікувалися азитроміцином (рис.4).
До 3-го дня терапії повернулися до нормальної активності 36% хворих, що лікувалися моксифлоксацином, і 26% пацієнтів, що приймали азитроміцин [59].
У дослідженні С. DeAbate і співавт. клінічна ефективність моксифлоксацину та азитроміцину була однаковою (88%). Однак частота ерадикації H.influenzae і H.parainfluenzae при прийомі моксифлоксацину (97 і 88%) була вищою, ніж при призначенні азитроміцину (83 і 62%) [60].
Як показав метааналіз 4 багатоцентрових досліджень, в яких порівнювали ефективність лікування загострення хронічного бронхіту моксифлоксацином і кларитроміцином, при прийомі моксифлоксацину клінічне лікування наставало в залежності від переважаючого збудника в 92-100% випадків, а ерадикація мікроорганізмів - в 96-98%. Ерадикація H.influenzae при прийомі моксифлоксацину наступала у 97% випадків проти 72% при прийомі кларитроміцину [61].
На відміну від багатьох інших антибіотиків моксифлоксацин досить приймати один раз на добу понад коротким курсом, що дозволяє знизити число днів непрацездатності та витрати на лікування.
3 Довірчий інтервал.
Таблиця 12. Ефективність моксифлоксацину при лікуванні загострень хронічного бронхіту
|
Мокси - моксифлоксацин, Кларітро - кларитроміцин, Амоксил ® / клав - амоксицилін / клавуланат, Азітро - азитроміцин, КЕ - клінічна ефективність, БЕ - бактеріологічна ефективність, Р - рандомізоване дослідження, ДС - подвійне сліпе дослідження, О - відкрите дослідження. * Після закінчення лікування. ** Статистично значуще.
Рис. 4. Частота дозволу симптомів загострення хронічного бронхіту при прийомі моксифлоксацину та азитроміцину [59]
Гострий синусит
Клінічна і бактеріологічна ефективність моксифлоксацину порівнювалася з ефективністю цефуроксиму у двох рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях (табл.13). Моксифлоксацин був або дорівнює цефуроксиму [62], або перевершував його з клінічної ефективності: 96,7 і 90,7% відповідно (95% ДІ: 1,5 і 10,6%) [63]. Бактеріологічна ефективність, за даними R. Siegert і співавт., Також була статистично значимо вище при прийомі моксифлоксацину: 94,5 і 83,5% (95% ДІ: 3,6 і 19,7%) [63].
Метааналіз 4 багатоцентрових досліджень, в яких порівнювали ефективність моксифлоксацину і цефуроксиму, показав, що при прийомі фторхінолону лікування наставало в 79-95% випадків (в середньому - у 91%), а ерадикація мікроорганізмів - у 89-100% (у середньому - в 96%). При прийомі цефуроксиму лікування наставало в 90% випадків, а ерадикація мікроорганізмів - у 93% [64].
Таблиця 13. Ефективність моксифлоксацину при лікуванні гострого синуситу
|
Мокси - моксифлоксацин, Цефур - цефуроксим аксетил, Р - рандомізоване дослідження, ДС - подвійне сліпе дослідження. * Після закінчення лікування. ** Статистично значуще.
Інфекції шкіри і м'яких тканин
Для лікування неускладнених інфекцій шкіри і м'яких тканин моксифлоксацин застосовували по 400мг 1 раз на добу протягом 7 днів. За результатами 3 рандомізованих подвійних сліпих досліджень, моксифлоксацин не поступався з клінічної та бактеріологічної ефективності цефалексину і комбінації цефалексину з метронідазолом (табл.14) [65,66,67].
Зменшення дози моксифлоксацину до 200мг істотно не впливало на клінічну ефективність: 95,2% при прийомі 200мг і 100% при прийомі 400мг [66].
Таблиця 14. Ефективність моксифлоксацину при лікуванні інфекцій шкіри і м'яких тканин
|
Мокси - моксифлоксацин, Цефал - цефалексин, Метро - метронідазол, Р - рандомізоване дослідження, ДС - подвійне сліпе дослідження.
Гінекологічні інфекції
Запальні захворювання органів малого тазу викликаються різноманітними мікроорганізмами. Серед них переважають збудники, що передаються статевим шляхом (N.gonorrhoeae, C.trachomatis), а також аероби сімейства Enterobacteriaceae, стрептококи і анаероби, що входять до складу нормальної мікрофлори піхви - Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., G.vaginalis та ін Тому препарати для терапії цих інфекцій повинні володіти високою активністю у відношенні даних мікроорганізмів. Завдяки широкому спектру активності моксифлоксацину, що включає більшість збудників гінекологічних інфекцій, він може бути хорошою альтернативою традиційним 2-3-компонентним схемами лікування.
При терапії неускладнених запальних захворювань органів малого тазу у жінок моксифлоксацин (400мг 1 раз на добу, 14 днів) був порівняний з клінічної ефективності (96,6 і 98,0%) з комбінацією ципрофлоксацину (500мг одноразово), доксицикліну (100мг 2 рази на добу) і метронідазолу (500 мг 3 рази на добу) протягом 14 днів [68].
Бактеріологічна ефективність моксифлоксацину була вище 4, ніж у групі порівняння (92,5 і 88,2% відповідно).
4 Даних про статистичної значущості відмінностей немає.
Переносимість і небажані реакції
За даними метааналізу 26 клінічних досліджень, що включали 6178 пацієнтів, які приймали моксифлоксацин (400мг), частота небажаних реакцій склала 26% і була порівнянної (23%) з препаратами вибору при лікуванні цих захворювань [69].
Найбільш частими небажаними реакціями (табл.15) були нудота, діарея (14%) і запаморочення (3%).
Таблиця 15. Частота небажаних реакцій при прийомі моксифлоксацину та інших препаратів [70]
|
* Офлоксацин, доксициклін + метронідазол.
Метааналіз 20 клінічних досліджень 5, що включали 4926 пацієнтів, показав, що при прийомі моксифлоксацину (556 пацієнтів - по 200мг, 4370 - по 400мг) більшість небажаних реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості, проходили без лікування і не вимагали відміни препарату. Найбільш частими були нудота (7,8%) і діарея (5,9%) [70].
У клінічних дослідженнях частота небажаних реакцій при прийомі моксифлоксацину була аналогічна частоті при прийомі препаратів порівняння - кларитроміцину [52, 53, 56, 57] і амоксициліну [54]. Тільки за даними T. Burke і співавт., При прийомі моксифлоксацину частота нападів нудоти була статистично значимо вище, ніж при прийомі цефуроксим аксетил (11 і 4% відповідно, p = 0,003) [62]. Частота виникнення інших небажаних реакцій виявилося аналогічною в групах порівняння.
5 Даних про статистичної значущості відмінностей немає.
Зміна лабораторних показників
Метааналіз 20 клінічних досліджень показав, що у 1,2% пацієнтів, що приймали моксифлоксацин, змінювалися лабораторні показники функцій печінки [70]. Подібні результати отримані в групах порівняння (1,2-1,8%).
Фототокcічность
У дослідженнях invitro [71], на тварин [71] і людину [72,73] моксифлоксацин не викликав фототоксичних реакцій. Це особливо очевидно при порівнянні моксифлоксацину з ломефлоксацину, при застосуванні якого значно (в 3-4 рази) підвищується чутливість шкіри до світлового випромінювання [72]. За результатами метааналізу, у 6178 пацієнтів, що приймали моксифлоксацин, не відзначено реакцій фототоксичності [69].
Вплив на серцево-судинну систему
Як показав метааналіз, з 2650 пацієнтів, що приймали моксифлоксацин по 400мг, подовження інтервалу QT спостерігалося у 2,8%, що схоже з препаратами порівняння (2,2%) і нижче, ніж при використанні кларитроміцину (3,7%) [69] . З понад 1,2 млн осіб, які брали моксифлоксацин, тільки у 22 відзначені клінічно значимі зміни функції серцево-судинної системи, 15 з яких оцінені як важкі [69].
Описано також випадок тахікардії (120 ударів на хвилину), що продовжувався 45 хвилин після прийому 400мг моксифлоксацину. Повторний прийом препарату не викликав тахікардії [74].
При порівнянні дії моксифлоксацину (400мг) з плацебо у здорових добровольців подовження інтервалу QT склало 6,9 мс для препарату і 3,5 мс - для плацебо [75]. Одночасний прийом моксифлоксацину і препаратів, які подовжують інтервал QT, не приводив до додаткового його подовженню [76].
Вплив на кістково-суглобову систему
За даними R. Kubin і C. Reiter, в понад 1,2 млн. осіб, які брали моксифлоксацин, не виявлено випадків артритів і тендинітів. Проте вважається, що необхідно продовжувати спостереження для оцінки ризику артротоксічності [69].
Вплив на центральну нервову систему (ЦНС)
Найбільш частими реакціями ЦНС є запаморочення (3%) [69,70] і головний біль (2%) [70]. Втома і безсоння зустрічаються значно рідше.
Вплив на мікрофлору носоглотки і кишечника
Моксифлоксацин істотно не впливає на мікрофлору носоглотки і кишечника: після закінчення прийому препарату за короткий період її складу нормалізується [77,78].
Лікарські взаємодії
Одночасний прийом їжі, включаючи молочні продукти, і кальційвмісних препаратів не впливає на всмоктування моксифлоксацину [42, 43, 79]. Залізовмісні препарати, антациди «Маалокс» (алюмінію гідроксид + магнію гідроксид), сукральфат (1г одноразово) при одночасному прийомі з моксифлоксацином призводять до зменшення його всмоктування [80,81,82]. У зв'язку з цим моксифлоксацин, як і інші фторхінолони, не слід приймати одночасно з антацидами, препаратами заліза та іншими лікарськими засобами, що містять катіони алюмінію, магнію, цинку, а також з мультимінеральних добавками.
При необхідності прийому катіонсодержащіх препаратів слід дотримуватися 2-годинний інтервал до прийому моксифлоксацину і 4-годинний після прийому.
Не виявлено клінічно значущої взаємодії при одночасному прийомі з пероральними контрацептивами (етілестрадіол - 0,03 мг і левоноргестрел - 0,15 мг) [83], ранітидином (300мг/сут [81], дигоксином (0,25 мг / добу) [84], теофіліном (800мг/сут) [85], варфарином (25мг/сут протягом 17 днів до прийому першої дози моксифлоксацину) [86].
Дози та застосування
Моксифлоксацин призначається дорослим пацієнтам (у віці 18 років і старше) за 400мг 1 раз на добу. Рекомендована тривалість його прийому при позалікарняної пневмонії - 10 днів, при загостренні хронічного бронхіту - 5, при гострому синуситі - 7, при інфекціях шкіри та м'яких тканин - 7.
Таблетки слід приймати, не розжовуючи і запиваючи невеликою кількістю води. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату. Немає необхідності в корекції дози при призначенні пацієнтам з легкої нирковою недостатністю - кліренс креатиніну вище 30 мл / (хв · 1,73 м2).
Як і всі інші фторхінолони, моксифлоксацин не рекомендується приймати дітям та підліткам, вагітним і жінкам, що годують груддю.
Висновок
Моксифлоксацин - новий фторхінолон IV покоління, що володіє високою активністю щодо грампозитивних коків, включаючи полірезистентні пневмококи, грамнегативні бактерії, атипові збудники і анаероби. Завдяки оптимальній фармакокінетиці його можна приймати 1 раз на добу. Препарат добре переноситься хворими, високоефективний при лікуванні інфекцій дихальних шляхів (гострий синусит, загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія), інфекцій шкіри, м'яких тканин, органів малого тазу. Перспективно застосування моксифлоксацину при інтраабдомінальних інфекціях.
Відсутність істотних відмінностей між фармакокінетичними параметрами моксифлоксацину при внутрішньовенному та пероральному введеннях в недалекому майбутньому дозволить застосовувати його в ступеневої терапії з раннім переходом на прийом всередину.
Фторхінолони III-IV поколінь відкрили новий шлях терапії інфекцій дихальних шляхів. Тому в сучасних посібниках з лікування позалікарняної пневмонії поряд з b-лактамами і макролідами рекомендуються й нові фторхінолони, особливо в регіонах, де з'явилися полірезистентні пневмококи [87].
При поліетіологічним інфекціях (у гінекології, абдомінальній хірургії та ін) застосування моксифлоксацину дозволить забезпечити більш зручну і безпечну монотерапію і, ймовірно, скоротити витрати на лікування.
Список літератури
Quintiliani R., Owens R.Jr., Grant E. Clinical role of fluoroquinolones in patients with respiratory tract infections. Infect Dis Clin Pract 1999; 8 (Suppl 1): S28-41.
Stass H., Dalhoff A., Kubitza D., Schuhly U. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ascending single doses of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, administered to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:2060-5.
Appelbaum P., Hunter P. The fluoroquinolone antibacterials: past, divsent and future perspectives. Int J Antimicrob Agents 2000; 16:5-15.
Ricci V., Piddock L. Characterization of the QRDR of gyrA of Bacteroides fragilis and role in fluoroquinolone resistance. Proceedings of the 38th ICAAC6; 1998 Sep 24-27; San Diego, USA. p. 121.
Hooper D. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resistance Updates 1999; 2:38-55.
Janoir C., Zeller V., Kitzis MD, Moreau NJ, Gutmann L. High-level fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae requires mutations in parC and gyrA. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40: 2760-4.
Schmitz F.-J., Fluit A., Scheuring S., et al. Analysis of mechanisms conferring quinolone resistance in Staphylococcus aureus. Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3): 102.
Schedletzky H., Wiedemann B., Heisig P. The effect of moxifloxacin on its target topoisomerases from Escherichia coli and Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B) :31-7.
Jones M., Staple A., Critchley I., et al. Benchmarking the in vitro activities of moxifloxacin and comparator agents against resent respiratory isolates from 377 medical centers throughout the United States. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2645-52.
Blondeau J., Laskowski R., Vaughan D. In vitro activity of BAY 12-8039, a novel fluoroquinolone antimicrobial agent. Proceedings of the 37th ICAAC6, 1997. Poster F155.
Losa E., Morosini M., Almaraz F., Negri M., Baquero F. Comparative in vitro activity of moxifloxacin against respiratory tract pathogens. Proceedings of the 38th ICAAC6; 1998 Sep 24-27; San Diego, USA. p.229.
Buxbaum A., Straschil U., Moser C., Graninger W., Georgopoulos A. Comparative susceptibility to penicillin and quinolones of 1385 Streptococcus pneumoniae isolates. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B) :13-8.
Sidorenko S., Grudinina S., Kotosova L. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from respiratory tract infections (RTI) of inpatients in Moscow. Proceedings of the 40th ICAAC6; 2000 Sep 17-20; Toronto, Canada. p. 109.
Johnson A., Livermore D., Warner M., James D., George R. Activity of moxifloxacin against invasive and multiresistant pneumococci from England and Wales. Proceedings of the 39th ICAAC6; 1999 Sep 26-29; San Francisco, USA. p.255.
Milatovic D., Schmitz F., Brisse S., Verhoef J., Fluit A. In vitro activities of sitafloxacin (DU-6859a) and six other fluoroquinolones against 8,796 clinical bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1102-7.
Souli M., Weneersten C., Eliopoulos G. In vitro activity of BAY 12-8039, a novel 8-methoxyquinolone, against species redivsentative of respiratory tract infections. Proceedings of the 37th ICAAC6, 1997. Poster F126.
Blondeau J., Church D., Laskowski R., Borsos S. Comparative activity of moxifloxacin and other quinolones against macrolide sensitive and resistant Streptococcus pyogenes. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 131.
Jones M., Visser M., Klootwijk M., Heisig P., Verhoef J., Schmitz F. Comparative activities of clinafloxacin, grepafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, and trovafloxacin and nonquinolones linozelid, quinupristin-dalfopristin, gentamicin, and vancomycin against clinical isolates of ciprofloxacin-resistant and-susceptible Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:421-3.
Kretchikov VA, Dekhnich AV, Pylayeva SI, Kochetkov GA, Kozlov RS Activity of old and new fluoroquinolones against nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus from a trauma hospital. Int J Antimicrob Agents 2001; 17 (Suppl 1): S147.
Fass R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new 8-meth-oxyquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1818-24.
Woodcock J., Andrews J., Boswell F., Brenwald N., Wise R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:101-6.
Кречик В., Ейдельштейна І. Активність левофлоксацину і моксифлоксацину щодо ципрофлоксациннечувствительных нозокоміальних штамів, продуцентів b-лактамаз розширеного спектру (ESBL). Клин Микробиол антімікроб хіміотер 2001; 3 (Прил 1): 23.
Roblin P., Kutlin A., Reznik T., Hammerschlag M. Activity of grepafloxacin and other fluoroquinones and newer macrolides against recent clinical isolates of Chlamydia pneumoniae. Int J Antimicrob Agents 1999; 12:181-4.
Donati M., Rodriguez Fermepin M., Olmo A., D'Apote L., Cevenini R. Comparative in vitro activity of moxifloxacin, minocycline and azithromycin against Chlamydia spp. J Antimicrob Chemother 1999; 43:825-7.
Roblin P., Hammerschlag M. In vitro activity of a new 8-methoxyquinolone, BAY 12-8039, against Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:951-2.
Samra Z., Rosenberg S., Soffer Y., Dan M. In vitro susceptibility of recent clinical isolates of Chlamydia trachomatis to macrolides and tetracyclines. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 39:177-9.
Duffy L., Kempf M., Crabb D., Wall W., Herrington J. In vitro activity of moxifloxacin and six other new antimicrobials against Mycoplasma pneumoniae. Proceedings of the 39th ICAAC6; 1999 Sep 26-29; San Francisco, USA. p.252.
Bebear CM, Renaudin H., Boudjadja A., Bebear C. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone against mycoplasmas. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:703-4.
Takahata M., Shimakura M., Hori R., et al. In vitro and in vivo efficacies of T-3811ME (BMS-284756) against Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:312-5.
Ullmann U., Schubert S., Krausse R. Comparative in vitro activity of levofloxacin, other fluoroquinolones, doxycycline and erythromycin against Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl C) :33-6.
Schulin T., Wennersten C., Ferraro M., Moellering R. Jr., Eliopoulos G. Susceptibilities of Legionella spp. to newer antimicrobials in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1520-3.
Gomez-Lus R., Adrian F., del Campo R., et al. Comparative in vitro bacteriostatic and bactericidal activity of trovafloxacin, levofloxacin and moxifloxacin against clinical and environmental isolates of Legionella spp. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:49-54.
Gillespie S., Billington O. Activity of BAY 12-8039 against mycobacteria. Proceedings of the 8th ICID9; +1998 May 15-18; Boston, USA. p.176.
Rivera-Martнnez E., Pйrez-Gonzбlez E., Garcнa M., Orrantia-Gradнn R., Hernбndez-Oliva G., Torres-Gutierrez Rubro A. Determination of the in vitro susceptibility of different strains of M.tuberculosis to BAY 12-8039 and other antituberculosis agents. Proceedings of the 8th ICID7; +1998 May 15-18; Boston, USA. p.173-4.
Nord C., Edlund C. Susceptibility of anaerobic bacteria to BAY 12-8039, a new methoxyquinolone. Clin Microb Infection 1997; 3 (Suppl 2): 285.
MacGowan A., Bowker K., Holt H., Wootton M., Reeves D. BAY 12-8039, a new 8-methoxyquinolone: comparative in vitro activity with nine other antimicrobials against anaerobic bacteria. J Antimicrob Chemother 1997; 40:503-9.
Boswell F., Andrews J., Wise R., Dalhoff A. Bactericidal properties of moxifloxacin and post-antibiotic effect. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B) :43-9.
Stass H., Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin after oral and intravenous administration in man. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B) :83-90.
Ballow C., Lettieri J., Agarwal V., Liu P., Stass H., Sullivan J. Absolute bioavailability of moxifloxacin. Clin. Ther 1999; 21:513-22.
Wise R., Andrews J., Marshall G., Hartman G. Pharmacokinetics and inflammatory-fluid penetration of moxifloxacin following oral or intravenous administration. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1508-10.
Lubasch A., Keller I., Borner K., Koeppe P., Lode H. Comparative pharmacokinetics of ciprofloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin, levofloxacin, trovafloxacin and moxifloxacin after single oral administration in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2600-3.
Lettieri J., Vargas R., Agarwal V., Liu P. Effect of food on the pharmacokinetics of a single oral dose of moxifloxacin 400 mg in healthy male volunteers. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (Suppl 1) :19-25.
Stass H., Kubitza D. Effects of dairy products on the oral bioavailability of moxifloxacin, a novel 8-methoxyfluoroquinolone, in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (Suppl 1) :33-8.
Gehanno P., Stass H., Arvis P. Penetration of moxifloxacin (MXF) into sinus tissues following multiple oral dosing. Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3): 138.
Soman A., Honeybourne D., Andrews J., Jevons G., Wise R. Concentrations of moxifloxacin in cerum and pulmonary compartments following a single 400 mg oral dose in patients undergoing fibre-optic bronchoscopy. J Antimicrob Chemother 1999; 44:835-8.
Sullivan J., Lettieri J., Liu P., Heller A. The influence of age and gender on the pharmacokinetics of moxifloxacin. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (Suppl 1) :11-8.
Stass H., Halabi A., Delesen H. No dose adjustment needed for patients with renal impairment receiving oral BAY 12-8039 (M). Proceedings of the 38th ICAAC8; 1998 Sep 24-27; San Diego, USA. p.5.
Stass H., Kubitza D. No dose adjustment is needed for moxifloxacin (MOX) in subjects suffering from hepatic impairment (HI). Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3): 291.
Zhanel G., Walters M., Karlowsky J., Laing N., Hoban D. Activity of free (unbound) fluoroquinolone serum concentrations versus multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae using an in vitro pharmacodynamic model. Proceedings of the 40th ICAAC6; 2000 Sept 17-20; Toronto, Canada. p.7.
Wright D., Brown G., Peterson M., Rotschafer J. Application of fluoroquinolones pharmacodynamics. J Antimicrob Chemother 2000; 46:669-83.
Murray B. The growing threat of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Infect Dis Clin Pract 1997; 6: S21-S27.
Fogarty C., Grossman C., Williams J., Haverstock D., Church D. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. Infect Med 1999; 16:748-63.
Hoffken G., Meyer H., Sdivnger K., Verhoef L. Efficacy and safety of moxifloxacin (MXF) vs clarithromycin (Clarithro) for the treatment of community-acquired pneumonia (CAP). J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 127.
Petidivtz P., Arvis P., Marel M., et al. Oral moxifloxacin versus high-dosage amoxycillin in the treatment of mild-to-moderate, community-acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Chest 2001; 119:185-95.
Krasemann C., Meyer J., Springsklee M. Moxifloxacin (MXF) in community-acquired pneumonia (CAP) - a bacteriologic and clinical meta-analisis. Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3): 139.
Chodosh S., DeAvate C., Haverstock D., Aneiro L., Church D. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Resp Med 2000; 94:18-27.
Wilson R., Kubin R., Ballin I., et al. Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44:501-13.
Schaberg T. Comparative effect of moxifloxacin and co-amoxiclav in the treatment of AECB. Clin Microb Infection 2000: 6 (Suppl 1): 135.
Kreis S., Herrera N., Golzar N., et al. A comparison of moxifloxacin and azithromycin in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Clin Outcomes Management 2000; 7: 33-7.
DeAbate C., Mathew C., Warner J., Heyd A., Church D. The safety and efficacy of short course (5-day) moxifloxacin vs azithromycin in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Respir Med 2000; 94: 1029-37.
Krasemann C., Meyer J., Springsklee M. Moxifloxacin (MXF) in acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB) - a bacteriologic and clinical meta-analisis. Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3): 139.
Burke T., Villanueva C., Mariano H. Jr., Et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Clin Ther 1999; 21:1664-77.
Siegert R., Gehanno P., Nikolaidis P., et al. A comparison of the safety and efficacy of moxifloxacin (BAY 12-8039) and cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. Respir Med 2000; 94:337-44.
Krasemann C., Meyer J., Springsklee M. Moxifloxacin (MXF) in acute sinusitis (AS) - a bacteriologic and clinical meta-analisis. Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3): 139.
Parish L., Heyd A., Haverstock D., Church D. Efficacy and safety of moxifloxacin versus cephalexin in the treatment of mild to moderate acute uncomplicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 137.
Leal del Rosal P., Martinez R., Fabian G., et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and soft tissue infections (uSSSI). J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 148.
Leal del Rosal P., Fabian G., Vick-Fragoso R. Efficacy and safety of moxifloxacin vs cephalexin (with or without metronidazole) in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and skin structures infections (uSSSI). Proceedings of the 39th ICAAC6; 1999 Sep 26-29; San Francisco, USA. p.716.
Heystek M., Tellarini M., Schmitz H., Krasemann C. Efficacy and safety of moxifloxacin (Мокси) vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease (PID). J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 143.
Kubin R., Reiter C. Safety update of moxifloxacin: a current review of clinical trials and post-marketing observational studies. Proceedings of the 40th ICAAC6; 2000 Sep 17-20; Toronto, Canada. p.477.
Springsklee M., Reiter C., Meyer J. Safety and Tolerability Profile of Moxifloxacin (MXF). Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3): 140.
Vohr H., Wasinka-Kempka G., Ahr H. Studies on the Phototoxic Potential of a new 8-Methoxyquinolone: BAY 12-8039. Proceedings of the 36th ICAAC6, 1996 Sep 15-18; New Orleans, USA. p.103.
Man I., Murphy J., Fergeson J. Fluoroquinolone phototoxicity: a comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl B) :77-82.
Ferguson J., Alajmi H., Kubin R., Dagget S., Saggu P. A double-blind, placebo-and lomefloxacin-controlled human volunteer phototest study to determine the photosensitising potential of oral moxifloxacin (BAY 12-8039). Proceedings of the 8th ICID7; +1998 May 15-18; Boston, USA. p.197.
Siepmann M., Kirch W. Tachycardia associated with moxifloxacin. BMJ 2001; 322:23.
Kubitza D., Delesen H. Influence of oral moxifloxacin on the QTs interval of healthy volunteers. Proceedings of the 40th ICAAC6; 2000 Sep 17-20; Toronto, Canada. p.475.
Hollister A., Haverstock D., Choudhri S. Moxifloxacin has a favorable cardiovascular safety profile in patients taking concominant QTs prolonging drugs. Proceedings of the 40th ICAAC6; 2000 Sep 17-20; Toronto, Canada. p.476.
Beyer G., Hiemer-Bau M., Ziege S., Edlund C., Lode H., Nord C. Impact of moxifloxacin versus clarithromycin on normal oropharyngeal microflora. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:548-50.
Edlund C., Beyer G., Hiemer-Bau M., Ziege S., Lode H., Nord C. Comparative effects of moxifloxacin and clarithromycin on normal intestinal microflora. Scand J Infect Dis 2000; 32:81-5.
Stass H., Ochmann K. No significant interaction between oral moxifloxacin (MOX) and calcium supplements (CAS) in healthy volunteers (HV). J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 132.
Stass H., Kubitza D. Effects of iron supplements on the oral bioavailability of moxifloxacin, a novel 8-methoxyfluoroquinolone, in humans. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (Suppl 1) :57-62.
Stass H., Boettcher M., Ochmann K. Evaluation of the influence of antacids and H2 antagonists on the absorption of moxifloxacin after oral administration of a 400 mg dose to healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (Suppl 1) :39-48.
Stass H., Schuhly U., Wandel C., et al. Study to evaluate the interaction between oral moxifloxacin and sucralfate in healthy volunteers. Proceedings of the 39th ICAAC6. 1999 Sep 26-29. San Francisco. USA. p.2.
Sachse R., Stass H., Delesen H., et al. Lack of interaction between moxifloxacin and combined oral contraceptive steroids. Clin Microb Infection 1999; 5 (Suppl 3): 141.
Stass H., Frey R., Kubitza D., Moller J.-G., Zuhlsdorf M. Influence of orally administered moxifloxacin (MOX) on the steady pharmacokinetics (PK) of digoxin (D) in healthy mail volunteers. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl A): 134.
Stass H., Kubitza D. Lack of pharmacokinetic interaction between moxifloxacin, a novel 8-methoxyfluoroquinolone, and theophylline. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (Suppl 1) :63-70.
Muller F., Hundt H., Muir A., et al. Study of the influence of once-daily 400 mg BAY 12-8039 (M) given once daily to healthy volunteers on PK and PD of warfarin (W). Proceedings of the 38th ICAAC6; 1998 Sep 24-27; San Diego, USA. p.4.
Сінопальніков А., Страчунскій Л. Нові рекомендації по веденню дорослих пацієнтів з позалікарняної пневмонією. Клин Микробиол антімікроб хіміотер 2001; 3 (1): 54-68.