Зміст
Ейкозаноїди
Субстрати для синтезу ейкозаноїдів
Структура, номенклатура і біосинтез ейкозаноїдів
Біосинтез
Механізми дії ейкозаноїдів, основні біологічні ефекти
Механізми дії ейкозаноїдів
Роль ейкозаноїдів у тромбоутворенні
Дія на серцево-судинну систему
Дія на водно-електролітний обмін
Дія на нервову систему
Дія на шлунково-кишковий тракт
Вплив на репродуктивну систему
Впливу на бронхи, трахею і гладкі м'язи
Запальне дію
Ефекти лейкотрієнів
Імунне дію
Впливу на шкіру
Інактивація ейкозаноїдів
Ейкозаноїди
Ейкозаноїди - це загальна група фізіологічно і фармакологічно активних сполук включає в себе простаноїди (простагландини, простоциклин, тромбоксани) і лейкотрієни. Вони мають дуже короткий Т1 / 2, тому надають ефекти як "гормони місцевої дії".
Історія відкриття
Ще на початку нашого століття було відомо, що водні та спиртові екстракти, отримані з везикулярний (парних статевих) залоз багатьох видів тварин і передміхурової залози (простати) людини, знижують кров'яний тиск у собак і кроликів. Тоді ж було зроблено припущення про існування в передміхуровій залозі "невідомого судинного гормону". До 30-х років ця речовина залишалося загадковим; правда, ніхто з дослідників і не намагався виділити його з таких екстрактів і дати йому характеристику.
У 1930 р. два американських гінеколога, Курцрок і Ліб, описали скорочення і розслаблення ізольованою смужки матки людини під дією людської сперми. Кількома роками пізніше Гольдблатт в Англії і Ульф фон Ейлер в Швеції, незалежно один від одного, повідомили про те, що сперма, а також секрети насіннєвих пухирців передміхурової залози викликають скорочення гладких м'язів.
Ульф фон Ейлер, шведський фізіолог, з чиїм ім'ям пов'язують відкриття простагландинів, виявив їх (вірніше, одна речовина) випадково в 1934 - 1936 рр.., Намагаючись вивчити відому в той час субстанцію Р - речовина білкової природи, що володіє здатністю знижувати кров'яний тиск і стимулювати скорочення стінок кишечника. Однак, всупереч сподіванням, активна речовина екстрактів передміхурової залози і насінної рідини він виявив у фракції жиророзчинних кислот, а не в білкової фракції. У. Ейлер описав деякі хімічні та фармакологічні властивості активного екстракту, назвав його простагландином (від prostate glond), і припустив, що простагландин має широке регуляторне значення в організмі. Але ні виділити речовина в чистому вигляді, ні вивчити хімічну структуру в той час не дозволяв примітивний рівень аналітичних способів дослідження.
Роботу над простагландинами продовжив учень Ейлера С. Бергстрем, перед яким стояло завдання виділити в кристалічному вигляді активний початок, тобто простагландин, з екстрактів простати і насінної рідини баранів. Спочатку С. Бергстрем вдалося зробити небагато: він з'ясував тільки, що простагландин знаходиться у фракціях разом з ненасиченими жирними оксикислотами, і змушений був перервати подальші дослідження на кілька років. Однією з головних причин, що зумовили цю перерву, були труднощі з вихідним матеріалом для виділення простагландинів - везикулярне залозами барана, найбагатшим простагландинами джерелом. Але оскільки вже на той час біохіміки та фармакологи зацікавилися простагландинами, в 1956 р. у ряді країн північної півкулі була організована спеціальна програма досліджень простагландинів, до якої увійшов і збір заморожених везикулярний залоз барана.
Вже в наступному році С. Бергстрем і Дж. Шьевалл отримали кілька міліграмів індивідуального речовини в кристалічному стані і назвали його простагландин F за його розчинність у фосфатному буфері. Отриманої кількості вистачило лише на те, щоб встановити, що простагландин F - це ненасичена жирна кислота, визначити температуру його плавлення і продемонструвати здатність у концентрації всього 5 * 10 - 9 г на 1 мл розчину давати добрий ефект зі скорочення гладкої м'язи. Потім у кристалічному ж стані було отримано ще одна речовина подібного типу - простагландин Е (позначення виникло від слова ester - ефір, яким утворювався цей простагландин). Обидва з'єднання були однакового молекулярного ваги і дуже схожого будови, але в корені розрізнялися біологічними властивостями: простагландин Е знижував кров'яний тиск, а простагландин F скорочував гладку мускулатуру.
Роботи з простагландинам розвивалися швидкими темпами, і за 1972 - 1976 роки С. Бергстрем, Б. Самуельссон і Дж. Вейн отримали в чистому вигляді ще 10 простагландинів, встановили їх структуру і визначили біологічні властивості. У 1979 р. Б. Самуельссон з колегами відкрив ще один тип з'єднань - близькі простагландинам лейкотрієни.
Виділення простагландинів, вивчення структури і властивостей - робота надзвичайно важка: мало того що їх концентрації в об'єктах виділення дуже низькі, речовини ці вкрай нестійкі, вони втрачають свою біологічну активність, за якою стежать за речовиною в ході його виділення, протягом 1 - 2 хв . Недарма за дослідження простагландинів С. Бергстрем, Б. Самуельссона і Дж. Вейну в 1982 р. була присуджена Нобелівська премія.
Зараз відомо вже близько 30 природних простаноїдів. Вони розділені на групи A, B, C, D, E, F, G, I. Короткий позначення простаноїдів складається з двох літер англійської prostaglandine і tromboxane чи російської написання, третя буква в цьому позначенні вказує на приналежність до тієї чи іншої групи, наприклад : PGF, ПГF - простагландин F; ТХА, ТксА - тромбоксан А.
Субстрати для синтезу ейкозаноїдів
Головний субстрат для синтезу ейкозаноїдів у людини - арахідонова кислота, тому що її вміст в організмі людини значно більше за інших поліенових кислот - попередників ейкозаноїдів.
В освіті ейкозанондов беруть участь також і інші незамінні жирні кислоти (лінолева і а-ліноленова), але тільки після елонгації на два вуглецевих атома і десатурацнн, тобто після перетворення в 20-вуглецеві тетраеновие кислоти. Арахидоновая, 8,11,14-ейкозатріеновая і 5,8,11,14,17-ейкозапентаєнова кислоти - попередники ейкозаноїдів.
Поліеновие кислоти з 18 і 20 атомами вуглецю надходять в організм людини з їжею або утворюються з незамінних (есенціальних) жирних кислот з 18 атомами вуглецю. (Рис.1)
Рис.1. Синтез поліенових жирних кислот з 20 вуглецевими атомами в організмі людини.
Поліеновие жирні кислоти, які можуть служити субстратами для синтезу ейкозаноїдів, входять до складу гліцерофосфоліпідів мембран. Під дією асоційованої з мембраною фосфоліпази А2 жирна кислота відщеплюється від гліцерофосфоліпіди і використовується для синтезу ейкозаноїдів.
Структура, номенклатура і біосинтез ейкозаноїдів
Хоча субстрати для синтезу ейкозаноїдів мають досить просту структуру (полистовой жирні кислоти), з них утворюється велика і різноманітна група речовин. Найбільш поширені в організмі людини простагландини, які вперше були виділені з передміхурової залози, звідки й одержали свою назву. Пізніше було показано, що й інші тканини організму синтезують простагландини та інші ейкозаноїди.
можно рассматривать как производные гипотетической С 2 о-кислоты, получившей тривиальное название простаноевой : Простагландини PG можна розглядати як похідні гіпотетичної З 2 про-кислоти, що отримала тривіальна назва простаноевой:
Простагландини позначають символами, наприклад PG А, де PG означає слово "простагландин", а літера А позначає заступник у пятичленной кільці в молекулі ейкозаноїдів.
1 , PGE 2 , PGE 3 ) и три - серии F ( PGF 1a , PGF 2a , PGF 3a ). Виявлено шість первинних природних простагландинів, три з них серії Е (PGE 1, PGE 2, PGE 3) і три - серії F (PGF 1a, PGF 2a, PGF 3a). Простагландини серії Е містять в положенні 9 кетогруппу, а простагландини серії F - гідроксигрупи. (Рис.2)
Рис.2 Шість головних природних простагландинів
. На додаток до вищенаведених шести первинним простагландинам є кілька вторинних простагландинів, більшість з яких є продуктами ферментативного або хімічного перетворення PGE. в кислой среде; образовавшиеся PGA затем в присутствии оснований изомеризуются в PGB , имеющие максимум поглощения при длине волны 237 нм. Характерною властивістю простагландинів серії Е є їх здатність до дегідратації в PGA в кислому середовищі; утворилися PGA потім в присутності підстав ізомеризуються в PGB, мають максимум поглинання при довжині хвилі 237 нм. в PGB часто используется для идентификации PGE . Ця послідовність реакцій перетворення PGE в PGB часто використовується для ідентифікації PGE.
не претерпевают подобного превращения в кислой среде. Простагландини серії F не зазнають подібного перетворення в кислому середовищі.
У залежності від вихідної жирної кислоти все ейкозаноїди ділять на три групи:
1) Перша група утворюється з ейкозотріеновой кислоти. Хоча у харчових продуктах цієї кислоти немає, вона здатна утворюватися в клітинах при подовженні лінолевої кислоти (С18: 3), якій багато в рослинних оліях. Для цієї групи відповідно до числа подвійних зв'язків простагландинам і тромбоксану присвоюється індекс 1: наприклад, PgE 1, PgI 1
Друга група синтезується з арахідонової кислоти (С20: 4), за тим же правилом ейкозаноїдами цієї групи присвоюється індекс 2. PgE 2, PgI 2.
Третя група ейкозаноїдів відбувається з тімнодоновой кислоти (С20: 5). Ейкозаноїдами цієї групи присвоюється індекс 3. Наприклад, PgE 3, PgI 3
PG I - простацикліни. Мають 2 кільця у своїй структурі: одне пятичленной, як і інші простагландини, а інше - за участю атома кисню. Їх також поділяють залежно від кількості подвійних зв'язків в радикалів (PG I 2, PG I 3).
Тромбоксани. На відміну від простагландинів, тромбоксани синтезуються тільки в тромбоцитах, звідки й походить їхня назва, і стимулюють їх агрегацію при утворенні тромбу.
Тромбоксани мають шестичленні кільце, що включає атом кисню. Так само, як і інші ейкозаноїди, тромбоксани можуть містити різну кількість подвійних зв'язків в бокових ланцюгах і відрізняються по активності. ТХ У 2 - продукт катаболізму ТХ А 2 і активністю не володіє.
Рис.3. Структура тромбоксанов.
Біосинтез
Після відділення арахідонової кислоти від фосфолипида вона виходить у цитозоль і в різних типах клітин перетворюється в різні ейкозаноїди. У клітинах є 2 основні шляхи перетворення арахідонової кислоти: циклооксигеназний, що призводить до синтезу простагландинів, простацикліну і тромбоксанов, і ліпоксігеназний, що закінчується утворенням лейкотрієнів. (Рис.4)
Рис.4 Синтез ейкозаноїдів з арахідоновоі кислоти.
Циклооксигеназний шлях: синтез простагландинів і тромбоксанов
З 20-три-, тетра - і пентаеновая жирні кислоти, службовці попередниками простагландинів, входять до складу внутрішньоклітинних фосфогліцерідов, з яких вони вивільняються під дією фосфоліпази А 2. Активація фосфоліпаз, асоційованих з мембранами, відбувається під дією багатьох факторів: гормонів, гістаміну, цитокінів, механічного впливу. Цей процес вивільнення попередника, ймовірно, грає роль регулюючої стадії у біосинтезі простагландинів, за допомогою якої варіює кількість субстрату, що піддається наступній дії простагландінсінтази. Остання являє собою пов'язаний в мембрані мультиферментного комплекс, що міститься в мікросомальної фракції тканинних гомогенатів. Необхідно відзначити, що інгібуючий дію кортикостероїдів на біосинтез простагландинів, пов'язане з гальмуванням активності фосфоліпази А 2, може служити поясненням антизапальної дії цих стероїдних гормонів.
Фермент, що каталізує перший етап синтезу простагландинів, називається PG Н2 синтазою і має 2 каталітичних центру. Один з них називають циклооксигенази, інший - пероксидазою. Цей фермент представляє собою димер глікопротеїнів, що складається з ідентичних поліпептидних ланцюгів. Фермент має гідрофобний домен, занурений в ліпідний шар мембран ЕР, і каталітичний домен, звернений в порожнину ЕР. В активному центрі циклооксигенази знаходиться тирозин (385), в активному центрі пероксидази - простетическая група - гем. В організмі є 2 типу циклооксигеназ (PGН 2 синтази). Циклооксигеназа 1 - конститутивний фермент, що синтезується з постійною швидкістю. Синтез циклооксигенази 2 збільшується при запаленні і індукується відповідними медіаторами - цитокінами. Обидва типи циклооксигеназ каталізують включення 4 атомів кисню в арахідонову кислоту і формування п'ятичленних кільця. У результаті утвориться нестабільне гідропероксідпроізводное, зване PG G 2. Гідропероксид у 15-го атома вуглецю швидко відновлюється до гідроксильної групи пероксидазою з утворенням PG Н 2. До утворення PG Н 2 шлях синтезу різних типів простагландинів однаковий. Подальші перетворення PG Н 2 специфічні для кожного типу клітин.
Рис.5. 2 и PGF 2 a из арахидоновой кислоты. Передбачуваний механізм біосинтезу PGE 2 і PGF 2 a з арахідонової кислоти.
2 и PGF 2 a , представленный на рис.5, начинается с арахидоновой кислоты и катализируется циклооксигеназой ( М 70 000) жирных кислот, при этом образуется 15-оксиперокси-9-11-эндопероксид PGG 2 . Біосинтез PGE 2 і PGF 2 a, представлений на рис.5, починається з арахідонової кислоти і каталізується циклооксигенази (М 70 000) жирних кислот, при цьому утворюється 15-оксіпероксі-9-11-ендопероксід PGG 2. Перша стадія в цій послідовності реакцій призводить до втрати атома водню у С-13 з утворенням вільного радикала. Ця стадія лімітує швидкість всього процесу. Потім відбуваються приєднання пероксидного радикала в положення 9 і 11 і освіта 8,12 вуглець-вуглецевого зв'язку, якому передує ізомеризація 11,12-подвійного зв'язку в 12,13-подвійний зв'язок і приєднання іншого пероксидного радикала в положення 15, що приводить до ізомеризації 12, 13-подвійного зв'язку в 13,14-подвійний зв'язок. Всі ці перетворення розглядаються як процес одноелектронного переносу, позначений на малюнку вигнутими стрілками. 2 , существование которого было постулировано за несколько лет до его выделения и идентификации. PGG 2 затем превращается в PGI 2 или PGH 2 , вероятно, с помощью реакции пероксидазного типа. PGH 2 является предшественником PGE 2 и PGF 2 a в семенных пузырьках и других органах, а также тромбоксана А 2 в тромбоцитах и легких. Перший продукт цієї послідовності реакцій - це 15-оксіпероксі-9 ,11-ендопероксід PGG 2, існування якого було постульовано за кілька років до його виділення та ідентифікації. PGG 2 потім перетворюється на PGI 2 або PGH 2, ймовірно, за допомогою реакції пероксидазного типу . PGH 2 є попередником PGE 2 і PGF 2 a в насінних бульбашках та інших органах, а також тромбоксану А 2 у тромбоцитах і легенів.
2 блокируется ингибиторами циклооксигеназы жирных кислот. Перетворення арахідонової кислоти в PGG 2 блокується інгібіторами циклооксигенази жирних кислот. Найбільш відомим серед цих інгібіторів є аспірин (ацетилсаліцилова кислота) та ряд інших протизапальних ліків (Рис.6). Гальмування аспірином обумовлене переносом ацетільного залишку від молекули аспірину до активного центру ферменту з інактивацією останнього; такого роду механізм був запропонований як пояснення деяких відомих фармакологічних ефектів аспірину.
Рис.6. Молекулярний механізм інгібування циклооксигенази ацетилсаліциловою кислотою.
Аспірин - препарат, що пригнічує основні ознаки запалення. Механізм протизапальної дії аспірину став зрозумілий, коли виявили, що він інгібує циклооксигеназу. Отже, він зменшує синтез медіаторів запалення і, таким чином, зменшує запальну реакцію. Циклооксигеназа необоротно інгібує шляхом ацетилювання серину в положенні 530 в активному центрі (Рис.6). Однак ефект дії аспірину не дуже тривалий, тому що експресія гена цього ферменту не порушується і продукуються нові молекули ферменту. Інші нестероїдні протизапальні препарати (наприклад, ібупрофен і ацетамінофен) діють за конкурентним механізмом, зв'язуючись в активному центрі ферменту, і також знижують синтез простагландинів.
Стероїдні препарати мають набагато більш сильну протизапальну дію, ніж препарати нестероїдного ряду. Механізм їх дії полягає в індукції синтезу білків - ліпокортинів (або Макрокортин), які інгібують активність фосфоліпази А2 і зменшують синтез всіх типів ейкозаноїдів, так
як перешкоджають звільненню субстрату для синтезу ейкозаноїдів - арахідонової кислоти (або її аналога).
Використання стероїдних протизапальних препаратів особливо важливо для хворих, що страждають на бронхіальну астму. Розвиток симптомів цього захворювання (бронхоспазм і ексудація слизу в просвіт бронхів) обумовлено, зокрема, надлишковою продукцією лейкотрієнів огрядними клітинами, лейкоцитами і клітинами епітелію бронхів. Прийом аспірину у хворих, що мають ізоформу ліпоксигенази з високою активністю, може викликати напад бронхіальної астми. Причина "аспірінової" бронхіальної астми полягає в тому, що аспірин та інші нестероїдні протизапальні препарати інгібують тільки циклооксигеназний шлях перетворень арахідонової кислоти і, таким чином, збільшують доступність субстрату для дії ліпоксигенази і, відповідно, синтезу лейкотрієнів. Стероїдні препарати інгібують використання арахідонової кислоти і по ліпоксігеназному і по циклооксигеназного шляху, тому вони не можуть викликати бронхоспазму.
Структура і синтез лейкотрієнів
Наявність 3 зв'язаних подвійних зв'язків обумовлює назву "лейкотрієн". Лейкотрієни також утворюються з ейкозаноевих кислот, однак у їх структурі відсутні цикли, як у простагландинів, і вони мають 3 зв'язані подвійні зв'язки, хоча загальна кількість подвійних зв'язків у молекулі більше (рис.7). Лейкотрієни З 4, D 4 і Е 4 мають заступники у вигляді тріпептідов глутатіону, дипептиду гліцілцістеіна або цистеїну, відповідно.
Рис.7. Ліпоксігеназний шлях синтезу еікозаноідов.
Синтез лейкотрієнів йде по шляху, відмінному від шляху синтезу простагландинів, і починається з освіти гідроксіпероксідов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЕТЕ). Ці речовини або відновлюються з утворенням гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЕТЕ) або перетворюються в лейкотрієни. ГЕТЕ відрізняються по положенню гідроксильної групи у 5-го, 12-го або 15-го атома вуглецю, наприклад: 5-ГЕТЕ, 12-ГЕТЕ.
Ліпоксигенази діють у 5-й, 12-й або 15-й позиції арахідонової кислоти в залежності від типу тканини. Наприклад, у тромбоцитах - 12-ліпоксигенази, в еозинофіли - 15-ліпоксигенази.
Глюкокортикоїди пригнічують синтез всіх типів ейкозаноїдів, так як інгібують фосфоліпазу А2, і таким чином зменшують кількість субстрату для їх синтезу. Аспірин і інші протизапальні препарати нестероїдного дії інгібують тільки циклооксигеназний шлях.
Інші типи лейкотрієнів утворюються з LTА 4, LTВ 4 утворюється під дією епоксідгідролази в лейкоцитах і клітинах епітелію судин. Інший шлях приводить до утворення групи лейкотрієнів: LTC 4, LTD 4, LTE 4. Їх синтез починається з приєднання тріпептідов глутатіону до 6-го атома вуглецю з утворенням LTС 4 в реакції, що каталізується глутатіон-8-трансферази. У наступній реакції видаляється глутамат, і LTD 4 містить дипептид гліцілцістеін. На останній стадії відщеплюється гліцин, і LTЕ 4 містить тільки цистеїн.
Механізми дії ейкозаноїдів, основні біологічні ефекти
Ейкозаноїди - гормони місцевої дії по ряду ознак:
утворюються в різних тканинах і органах, а не тільки в ендокринних залозах;
діють за аутокринно або паракрінной механізмів;
концентрація ейкозаноїдів в крові менше, ніж необхідно, щоб викликати відповідь у клітинах-мішенях.
Варіабельність картини дії різних простагландинів, описана вище, дозволяє вважати, що в тканинах-мішенях є не один-єдиний рецептор, а декілька. 1 и PGE 2 , а также PG серий Е и F свидетельствуют о том, что небольшие структурные изменения могут иметь большое значение и обусловливать силу и характер ответной реакции. Більш того, відмінності в характері дії PGE 1 і PGE 2, а також PG серій Е і F свідчать про те, що невеликі структурні зміни можуть мати велике значення і обумовлювати силу і характер відповідної реакції. в механизме действия простагландинов. Дія окремих простагландинів на скорочення матки і шлунково-кишкової мускулатури, секрецію, транспорт іонів і різні метаболічні процеси привернули увагу до ролі Са 2 + та циклічного AMP у механізмі дії простагландинів. Однак спостерігаються протилежні ефекти простагландинів на рівень сАМР в тканинах, що залежать від виду досліджуваної тканини, і на пару інтенсивності потоку Са 2 + із стимуляцією аденілатциклази в даний час дають можливість тільки для спекулятивних міркувань з питання про молекулярної основі дії простагландинів.
1 и PGE 2 заметно ускоряют мобилизацию Са 2+ из костей. PGE 1 і PGE 2 помітно прискорюють мобілізацію Са 2 + з кісток. Цей ефект викликається прямою дією простагландинів, незалежних від гормону паращитовидних залоз, і заснований на стимуляції функцій остеокластів (клітин, розсмоктуючих кістка). У присутності антизапальних, негормональних ліків, які гальмують простагландинсинтетази, значно зменшується кількість цих клітин, тоді як простагландпни збільшують їх кількість й активність. Надлишковим утворенням простагландинів у злоякісної тканини частково може пояснюватися гіперкальцемія і остеоліз, які спостерігаються у хворих деякими видами раку.
Механізми дії ейкозаноїдів
Один і той же тип ейкозаноїди може діяти за паракрінной і по аутокринно механізму. Наприклад, ТХА 2, продукується тромбоцитами при їх активації, діє на самі тромбоцити, збільшуючи їх здатність до агрегації, і в той же час діє на навколишні ГМК кровоносних судин, сприяючи їх скорочення. Таким чином створюються умови для утворення тромбу і запобігання кровотечі в області пошкодження судин.
Ейкозаноїди діють на клітини через спеціальні рецептори. Деякі рецептори ейкозаноїдів пов'язані з аденілатціклазной системою і протеінкіназою А - це рецептори PGE, PGD, PCI. PGF 2α, ТХА 2 ендоперекісі (ГПЕТЕ) і лейкотрієни діють через механізми, які збільшують рівень кальцію в цитозолі клітин-мішеней. У багатьох клітинах ейкозаноїди впливають на ступінь активації аденілатціклазной системи у відповідь на дію інших факторів, наприклад гормонів. У цих випадках ейкозаноїди впливають на конформацію G-білків в плазматичній мембрані клітин. Якщо ейкозаноїди зв'язується зі стимулюючими Gs-білками, то ефект основного стимулюючого агента збільшується; якщо з Gi-інгібують - ефект знижується. Ейкозаноїди діють на клітини майже всіх тканин організму. Надлишкова продукція ейкозаноїдів спостерігається при багатьох захворюваннях.
Роль ейкозаноїдів у тромбоутворенні
Згортання крові можна розглядати як процес, який підтримується в стані рівноваги протидіють системами: згортання і протизгортання. В умовах патології або при дії фармакологічних засобів ця рівновага може зміщуватися в ту або іншу сторону. У нормі клітини ендотелію судин продукують простациклін I2, який перешкоджає агрегації тромбоцитів і звуження судин. При руйнуванні клітин ендотелію (наприклад, в результаті утворення атеросклеротичної бляшки) синтез PGI 2 знижується. Тромбоцити контактують з пошкодженою стінкою посудини, у результаті чого активується фосфоліпаза А 2. Це призводить до збільшення секреції ТХ А2, стимулюючого агрегацію тромбоцитів і утворення тромбу в області пошкодження судини, що часто призводить до розвитку інфаркту.
У нормі клітини ендотелію продукують PG I 2, який викликає релаксацію ГМК та інгібує агрегацію тромбоцитів. Тромбоцити в неактивному стані не продукують тромбоксани. В області пошкодження стінки судини переважає дію TXА 2, стимулюючого агрегацію тромбоцитів і скорочення стінок посудини. У результаті на пошкодженій ділянці утворюється тромб, відбувається різке звуження просвіту судини. У міокарді це може призвести до розвитку інфаркту міокарда.
2 является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, и было показано, что он синтезируется микросомальной фракцией гомогенатов кровеносных сосудов. PGI 2 є потужним інгібітором агрегації тромбоцитів, і було показано, що він синтезується мікросомальної фракцією гомогенатов кровоносних судин.
2 обладает двумя важными фармакологическими свойствами, которые обусловливают противодействие PGI 2 тромбоксану А 2 ; дело в том, что PGI 2 является наиболее мощным из всех известных в настоящее время ингибиторов агрегации тромбоцитов и, кроме того, расширяет сосуды. PGI 2 володіє двома важливими фармакологічними властивостями, що обумовлюють протидія PGI 2 тромбоксану А 2; справа в тому, що PGI 2 є найбільш потужним з усіх відомих у даний час інгібіторів агрегації тромбоцитів і, крім того, розширює судини. 2 , субстрата для образования PGI 2 ; действие этого механизма способствует предотвращению агрегации тромбоцитов и сужению кровеносных сосудов. Передбачається, що в результаті зіткнення тромбоцитів з ендотелієм нормальних кровоносних судин відбувається вивільнення PGG 2, субстрату для утворення PGI 2; дію цього механізму сприяє запобіганню агрегації тромбоцитів і звуження кровоносних судин. 2 , количество последнего снижается; при этом агрегирующее действие тромбоксана А 2 , который синтезируется из эндопероксида, должно превалировать над антиагрегирующим действием PGI 2 , что приводит к тромбозу и местному спазму сосудов. Якщо ж тромбоцити вступають в зіткнення з ендотелієм кровоносних судин, який має розриви або пошкодження внаслідок патологічних змін, то через недостатню концентрації ферменту, що каталізує утворення простацнкліна PGI 2, кількість останнього знижується, при цьому агрегують дію тромбоксану А 2, який синтезується з ендопероксіда , має превалювати над антіагрегірующім дією PGI 2, що призводить до тромбозу і місцевим спазму судин.
Дія на серцево-судинну систему
1 или PGE 2 увеличивает кровоток путем общего расширения сосудов с уменьшением периферического сопротивления. Внутрішньовенне введення PGE 1 або PGE 2 збільшує кровотік шляхом загального розширення судин із зменшенням периферичного опору. Ці зміни знаходять відображення у збільшенні серцевого викиду, що супроводжується зменшенням артеріального кров'яного тиску.
При вивченні факторів ризику інфаркту міокарда було показано, що люди, які споживають велику кількість риб'ячого жиру, значно менше схильні до цього захворювання, тому що у них рідше утворюються тромби в судинах серця. Виявилося, що на сімейства ейкозаіоідов, синтезованих в організмі, впливає склад жирних кислот їжі. Якщо з їжею надходить більше ейкозапентаеновой кислоти (20: 5, ω-3), у великій кількості міститься в риб'ячому жирі, то ця кислота включається переважно у фосфоліпіди мембран (замість арахідонової) і після дії фосфодіпази А 2 служить основним субстратом для синтезу ейкозаноїдів. Це має суттєвий вплив на згортання крові. При звичайній дієті з переважанням арахідонової кислоти (20: 4, ω-6) над ейкозапентаеновой дію ТХА 2 урівноважене дією PG I2 та іншими простагландинами. У разі дієти з переважанням ω-3 кислот у клітинах ендотелію утворюються більш сильні інгібітори тромбоутворення (PGI 3, PGE 3, PGD 3), що знижує ризик утворення тромбу і розвитку інфаркту міокарда.
Дія на водно-електролітний обмін
Всі вивчені простагландини посилюють іонний потік через епітеліальні мембрани. 1 или PGA 1 в почечную артерию собак увеличивает объем мочи и Введення PGE 1 або PGA 1 в ниркову артерію собак збільшує об'єм сечі і + , K + и С l - . виділення Na +, K + і С l -. 2 в почке подавляет выведение Na +. Навпаки, повідомлялося, що місцеве освіта PGE 2 в нирці пригнічує виведення Na +.
Дія на нервову систему
Простагландини присутні в нервовій тканині і звільняються при подразненні периферичних нервів. Введені простагландини підвищують температуру тіла, справляютьседативну і транквилизирующее дію і є антагоністами протисудомних препаратів. Простагландини модулюють дію адренергіческнх факторів, наприклад норадреналіну, і є антагоністами деяких ефектів цих катехоламінів.
Дія на шлунково-кишковий тракт
Простагландини гальмують шлункову секрецію, але стимулюють секрецію підшлункової залози і секрецію слизу в кишечнику, а також помітно посилюють моторику кишечника. + в клетки слизистой оболочки, что сопровождается увеличением секреции С l - . Стимулюючи кишкову аденілатциклазу, простагландини можуть інгібувати надходження Na + у клітини слизової оболонки, що супроводжується збільшенням секреції З l -. Ці ефекти в поєднанні зі збільшенням секреції Н 2 О і кишкової моторики є підставою для розвитку викликається простагландинами діареї.
Вплив на репродуктивну систему
2 a , стимулируют активность матки в период беременности; это нашло практическое применение при вызывании аборта, а именно изгнании плода и плаценты. Простагландини, особливо PGF 2 a, стимулюють активність матки в період вагітності; це знайшло практичне застосування при викликанні аборту, а саме вигнанні плода і плаценти. Що б викликати аборт, потрібні дуже маленькі кількості простагландинів, введених внутрішньовенно або безпосередньо в порожнину матки. , так и in vivo PGF 2 a вызывают рассасывание функционирующего желтого тела и могут таким образом облегчать прерывание беременности, снижая уровень прогестерона в плазме крови. Як in vitro, так і in vivo PGF 2 a викликають розсмоктування функціонуючого жовтого тіла і можуть таким чином полегшувати переривання вагітності, знижуючи рівень прогестерону в плазмі крові.
Впливу на бронхи, трахею і гладкі м'язи
вызывают сокращение, а простагландины серии Е раслабление мышц бронхов и трахеи у животных различных видов, в том числе у человека. Простагландини серії F викликають скорочення, а простагландини серії Е розслаблення м'язів бронхів і трахеї у тварин різних видів, у тому числі у людини. 1 так и PGE 2 являются сильными бронходилятаторами (средствами, расширяющими просвет бронхов и бронхиол) при применении их в аэрозолях как людьми, так и животными, страдающими бронхоспазмами. Як PGE 1 так і PGE 2 є сильними бронходілятатори (засобами, що розширюють просвіт бронхів і бронхіол) при застосуванні їх в аерозолях як людьми, так і тваринами, що страждають бронхоспазмом. 2 a вызывает интенсивное сокращение бронхов и бронхоспазм. На противагу цьому PGF 2 a викликає інтенсивне скорочення бронхів і бронхоспазм.
2 a на гладкие мышцы матки было описано выше. Вплив PGF 2 a на гладкі м'язи матки було описано вище. ( RCS )), выделяется при анафилаксии в легких сенсибилизированных морских свинок. Протягом ряду років було відомо, що специфічний модулятор, названий речовиною, скорочують аорту кролика (rabbit aorta contracting substance (RCS)), виділяється при анафілаксії в легенях сенсибілізованих морських свинок. 2 , PGH 2 и тромбоксана А 2 , причем большая часть RCS -активности связана именно с тромбоксаном А 2 . Нещодавно встановили, що ця речовина є сумішшю PGG 2, PGH 2 і тромбоксану А 2, причому більша частина RCS-активності пов'язана саме з тромбоксану А 2. контролируется декапептидом, который стимулирует образование эндопероксидов PG и тромбоксана А 2 путем ускорения освобождения арахидоновой кислоты из легочной ткани. Згідно існуючій думці, виділення RCS контролюється декапептид, який стимулює утворення ендопероксідов PG і тромбоксану А 2 шляхом прискорення звільнення арахідонової кислоти з легеневої тканини. Стероїдні протизапальні засоби блокують це звільняє дію і таким чином запобігають утворенню ендопероксідов і тромбоксану А 2 у протилежність аспірину і близьким до нього негормональні антизапальною ліків, які безпосередньо інгібують активність циклооксигенази.
Запальне дію
Основні джерела простагландинів у вогнищі запалення: тромбоцити, активовані лейкоцити, клітини ендотелію, гладкі клітини.
Простагландини беруть участь у формуванні всіх компонентів і багатьох проявів запалення. Найбільш виражено їх вплив на: тонус стінок мікросудин (артеріол, прекапілярів, капілярів, венул); адгезивної-агрегаційні властивості тромбоцитів, лейкоцитів і еритроцитів (тому важлива роль простагландинів у регуляції кровопостачання тканин при запаленні, еміграції у вогнище запалення лейкоцитів і фагоцитозу); освіта інших медіаторів запалення; стан системи гемостазу; проникність стінок мікроциркуляторного русла; розвиток лихоманки.
Ефекти лейкотрієнів
Спазмогенний дію (на ГМК стінок судин, а також бронхіол і кишечника) не викликає тахіфілаксії, у зв'язку з чим тривалість ефекту лей-котріенов вельми велика. Спазм мікросудин, особливо артеріол, у вогнищі запалення призводить до розвитку ішемії.
Позитивний хемотоксичний ефект по відношенню до фагоцитами.
Підвищення проникності мембран.
Введення простагландинів піддослідним тваринам збільшує запальну реакцію, викликану, наприклад, гістаміном. Простагландини, утворені в місцях, пов'язаних з пошкодженням, опіками або шкідливими впливами, ведуть себе як медіатори запальної реакції. Здатність таких агентів, як аспірин або інші ліки, гальмувати запальну реакцію, пов'язана з їх дію на простагландінсінтазу.
Імунне дію
1 . Інгібуючу дію простагландинів на імунну відповідь пояснюється тим, що активація антигенами Т-лімфоцитів, що має значення в імунологічному відповіді, інгібується PGE 1. 1 усиливает иммуногенность (способность антигена вызывать иммунный ответ) клеток селезенки как in vivo , так и in vitro . На противагу цьому повідомлялося, що PGE 1 посилює імуногенність (здатність антигену викликати імунну відповідь) клітин селезінки як in vivo, так і in vitro. Крім того, макрофаги, які в імунологічних реації функціонують у тісній взаємодії з лімфоцитами, змінюючи їх активність, також продукують і секретують простагландини типу Е. Вивченню ролі простагландинів у модуляції імунних реакцій надається все більшого значення. Припускають, що продукція простагландинів злоякісними клітинами може мати негативні наслідки для імунної системи організму господаря і, таким чином, може утруднити іммуннотерапевтіческіе підходи до лікування новоутворень у людини.
Впливу на шкіру
Запальні впливу простагландинів, описані вище, частково є результатом їх здатності викликати місцеве збільшення секреції гістаміну. У шкірі піддослідних тварин спостерігається збільшення проникності капілярів, а в людини відмічена стійка еритема судин шкіри (сильне почервоніння шкіри, викликане розширенням капілярів), супроводжувана появою пухирів і набряку. Це запальне дію простагландинів можна запобігти антизапальними агентами, в тому числі аспірином.
Таблиця 8-8. Характеристика біологічної дії основних типів ейкозаноїдів
Ейкозаноїди | Основне місце синтезу | Основне біологічну дію |
PG E 2 | Більшість тканин, особливо нирки | Розслаблює гладку мускулатуру, розширює судини, ініціює родову активність, пригнічує міграцію лімфоцитів, проліферацію Т-клітин. |
PG F 2 α | Більшість тканин | Скорочує гладку мускулатуру, звужує судини, бронхи, стимулює скорочення матки. |
PG D 3 | Клітини гладкої мускулатури | Викликає розширення судин, знижує агрегацію тромбоцитів і лейкоцитів. |
PG I 2 | Серце, клітини ендотелію судин | Зменшує агрегацію тромбоцитів, розширює судини. У клітинах-мішенях збільшує утворення цАМФ |
TX A 2 | Тромбоцити | Стимулює агрегацію тромбоцитів, звужує судини і бронхи, в клітинах зменшує утворення цАМФ. |
TX A 3 | Тромбоцити | Володіє функціями, однаковими з ТХ А 2, але значно менш ефективний. |
LT B 4 | Лейкоцити, клітини епітелію | Стимулює хемотаксис і агрегацію лейкоцитів, звільнення лізосомальних ферментів лейкоцитів. Збільшує проникність судин. |
Група лейкотрієнів | Лейкоцити, альвеолярні макрофаги | Стимулюють розширення судин, збільшують їх проникність. |
Використання похідних ейкозаноїдів в якості ліків
Хоча дія всіх типів ейкозаноїдів до кінця не вивчено, є приклади успішного використання ліків - аналогів ейкозаноїдів для лікування різних захворювань. Наприклад, аналоги PGЕ 1 і PGЕ 2 пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку, блокуючи гістамінові рецептори II типу в клітинах слизової оболонки шлунка. Ці ліки, відомі як Н 2-блокатори, прискорюють загоєння виразок шлунка і дванадцятипалої кишки. Здатність PGЕ 2 і PGF 2 α стимулювати скорочення мускулатури матки використовують для стимуляції родової діяльності.
Інактивація ейкозаноїдів
Всі типи ейкозаноїдів швидко інактивуються. Т1 / 2 ейкозаноїдів становить від кількох секунд до кількох хвилин. Простагландини інактивуються шляхом окислення гідроксильної групи в положенні 15, найважливішої для їх активності, до кетогрупи. Подвійний зв'язок в положенні 13 відновлюється. Потім відбувається β-окислення бокового ланцюга, а після нього - ω-окислення. Кінцеві продукти (дикарбонові кислоти) виділяються з сечею. Активний ТХA 2