Д.м.н. В.П. Лупанів
Інститут клінічної кардіології ім. А.Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва
Рефрактерна стенокардія характеризується наступними ознаками:
- Наявність об'єктивних показників ішемії міокарда;
- Важкі клінічні симптоми;
- Всі відомі (і загальноприйняті) терапевтичні засоби лікування хворих в максимально переносимих дозах повинні бути вичерпані [1].
Хворий з рефрактерною стенокардією має виражене обмеження звичайної фізичної активності або не здатний її виконувати без дискомфорту (ФК за Канадської класифікації III-IV). У хворих є об'єктивні докази ішемії міокарда (проба з фізичним навантаженням, стрес-ехокардіографія, сцинтиграфія міокарда з 201-Tl та ін) Симптоми тяжкої стенокардії зберігаються, незважаючи на максимально стерпну «агресивну» антиангінальну терапію (деякі хворі не здатні переносити традиційну антіангіальную терапію через появу побічних ефектів препаратів).
Рефрактерна стенокардія буває двох видів: гостра і хронічна. Відомо, що атеросклероз не є лінійним процесом, це, швидше захворювання, що має фази стабільності та нестабільності. Раптові та непередбачувані зміни симптоматики є наслідком різного ступеня деструкції бляшки.
Патогенез гострої рефрактерної стенокардії у багатьох випадках пов'язаний з неокклюзірующім просвіт судини тромбом на поверхні зруйнованої або ерозованих атеросклеротичної бляшки, тому на перше місце в лікуванні в цих випадках виходять антикоагулянти (наприклад, низькомолекулярний гепарин). Слід відрізняти рефрактерної стенокардію від гострого коронарного синдрому, який включає в себе нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда. Причиною гострого коронарного синдрому вважають розрив атеросклеротичної бляшки і утворення тромбу в місці розвинувся дефекту і дистальну оклюзію ураженого коронарної судини. Причому найбільш важливими детермінантами розвитку обумовлених тромбозом гострих коронарних синдромів є склад і схильність до розриву бляшки, а не її об'єм і відповідна тяжкість стенозу.
Стратегія лікування гострої форми рефрактерної стенокардії повинна базуватися на патогенезі, тяжкості симптомів, ступеня вираженості міокардіальної ішемії, вираженості ураження коронарних артерій, а також на оцінці функції лівого шлуночка, наявність або відсутність супутніх захворювань.
У хворих з рефрактерною стенокардією найбільш ймовірна наявність многососудістого ураження коронарних артерій (можливо, поразка основного стовбура лівої коронарної артерії), частіше визначається дисфункція лівого шлуночка. Деяким хворим з рефрактерною стенокардією раніше була проведена коронарна ангіопластика (зі стентуванням), яка ускладнилася рестеноз, або хворі перенесли попереднє коронарне шунтування, яке в даний час ускладнилося оклюзією або неспроможністю шунтів (причому ці пацієнти не є кандидатами для повторних процедур), що і викликало поява рефрактерних симптомів.
У хворих з рефрактерною стенокардією методи реваскуляризації міокарда (аорто-коронарне шунтування, транслюмінальна балонна коронарна ангіопластика, коронарне стентування), як правило, неможливі. А спроби максимальної терапії та змін життєвого статусу хворого, включаючи раціональну комбінацію антиангінальних препаратів, виключення можливої толерантності до нітратів, припинення паління та лікувальних динамічних «навантажувальних» програм, не призводять до позитивного результату [2,3].
Наслідки минущої ішемії при рефрактерної стенокардії відображають неадекватну оксигенацію міокарда та локальне накопичення продуктів метаболізму. Під час ішемії міоцити перемикаються з аеробного на анаеробний шлях метаболізму. Знижена продукція АТФ порушує взаємодію між скоротливі білками і призводить до транзиторне зниження як систолічної скоротливості, так і діастолічної релаксації лівого шлуночка. До того ж відбувається місцеве накопичення продуктів анаеробного метаболізму (наприклад, лактату, серотоніну, аденозину). Вважається, що одна або декілька з цих субстанцій активують периферичні больові рецептори сегментів С7-Th4 і викликають стенокардію. Під час больового синдрому, що супроводжує гострий напад ішемії, генералізована симпатична і парасимпатична стимуляція може викликати тахікардію, пітливість, нудоту. Оскільки ішемія призводить до раптового порушення діастолічного розслаблення міокарда, транзиторно підвищується жорсткість лівого шлуночка і росте внутрішньошлуночковий діастолічний тиск. Підвищений тиск передається на легеневе судинне русло і може викликати задишку і набряк легенів. Крім того, минущі порушення транспорту іонів в кардіоміоцитах і локальне накопичення метаболітів можуть викликати небезпечні шлуночкові порушення ритму. Після дозволу гострого ішемічного епізоду (тобто після відновлення балансу між доставкою кисню і потребою в ньому) симптоми стенокардії повністю зникають, а в разі короткочасності ішемії, стійкі пошкодження міокарда відсутні.
Алгоритм лікування рефрактерної стенокардії включає (табл. 1): 1) використання максимальної медикаментозної терапії (табл. 2): -блокатори, нітрати (частіше внутрішньовенні інфузії нітрогліцерину), антитромбоцитарні (ацетилсаліцилова кислота), антикоагулянти (низькомолекулярні гепарини, нефракціонований гепарин), статини.
Лікування рефрактерної стенокардії слід починати з виключення вторинних причин стенокардії. При цьому необхідно виключити ті вторинні причини (екстракардіальні фактори), які можуть викликати стенокардію, незважаючи на «агресивну» медикаментозну терапію: неконтрольовану гіпертензію, тахікардію, анемію, гіпоксію внаслідок хронічних легеневих захворювань, тиреотоксикоз, інфекції з лихоманкою та інші системні захворювання, які можуть збільшувати потребу міокарда в кисні.
Антиангінальні та антиішемічні препарати. При рефрактерної стенокардії застосовуються три основні класи антиангінальних препаратів, і частіше їх призначають в комбінаціях. Однак слід з обережністю поєднувати -блокатор з недігідропірідінових антагоністом кальцію (верапамілом та дилтіаземом), оскільки сумація їх негативних хронотропний ефектів може призвести до надмірної брадикардії, а сумація отріцальних інотропних ефектів - до застійної серцевої недостатності. З метою відновлення балансу між доставкою кисню до міокарду і потребою в ньому призначаються -блокатори та нітрати (часто внутрішньовенно). У пацієнтів, які раніше не отримували -блокатори, їх призначення зменшує ймовірність рефрактерної стенокардії та запобігає розвитку інфаркту міокарда. Застосування -блокаторів, особливо бісопрололу (Бісогамма) не тільки зменшує вираженість симптоматики, але і покращують прогноз. Результати останніх досліджень бісопрололу показали, що у хворих на стенокардію кількість і тривалість минущих епізодів ішемії можуть бути значно зменшені, лікування супроводжується зниженням таких показників, як летальність і захворюваність, а також поліпшенням загального стану хворих. Також Бісогамма зменшує серцево-судинну летальність і ризик розвитку фатального інфаркту міокарда у хворих високого ризику, що піддаються кардіохірургічного втручань.
Бісогамма сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження більшою мірою, ніж при застосуванні атенололу і метопрололу, викликає значне підвищення фізичного навантаження і дозозалежне дію на переносимість цього навантаження.
Також бісопролол в значно більшою мірою, ніж атенолол і метопролол покращує якість життя і знижує тривожність, стомлення. Міжнародні дослідження свідчать, що бісопролол більшою мірою підвищує якість життя.
Дозу -блокатора необхідно підбирати таким чином, щоб ЧСС знизилася до 50-60 на хвилину. Навпаки, на антагоністи кальцію перевагу в лікуванні не поширюється, оскільки вони практично не запобігають розвитку інфарктів і не знижують смертність при нестабільній стенокардії. Тому антагоністи кальцію при гострій рефрактерної стенокардії, як і при нестабільній стенокардії, використовувати не слід, віддаючи перевагу препаратам тривалої дії, як засобам другого ряду для купірування болю у пацієнтів, що не відповідають на -блокатори та нітрати.
Триметазидин показаний хворим як додаткового засобу в тих випадках, коли не вдається досягти ефекту при лікуванні традиційними антиангінальними засобами, а також при наявності побічних ефектів препаратів гемодинамічної дії. Триметазидин застосовують при рефрактерної стенокардії з дифузною ішемією міокарда внаслідок важкого атеросклеротичного ураження коронарних артерій. У деяких хворих на ІХС виявляються циркадні ритми мінливою частоти виникнення та тривалості епізодів ішемії міокарда (наприклад, в ранні ранкові години), на які може впливати триметазидин.
Інгібітори АПФ додатково рекомендується призначати пацієнтам з дисфункцією лівого шлуночка, перенесеним в анамнезі інфаркт міокарда, при серцевій недостатності, при супутньому цукровому діабеті, але під час відсутності гіпотензії.
Статини. Незважаючи на контроль симптомів стенокардії, жоден з класів антиангінальних препаратів не дозволяє уповільнити або звернути атеросклеротичний процес, що лежить в основі хронічної коронарної хвороби. Однак є свідчення, що ця мета досягається медикаментозним зниженням холестерину ЛПНЩ за допомогою статинів (симвастатин, аторвастатин та ін.) Тривала терапія статинами призводить до стабілізації і «зміцненню» атеросклеротичної бляшки, зменшення ризику її розриву і відповідно - ризику нестабільності стану.
Антиагрегантная терапія ацетилсаліциловою кислотою є стандартним доповненням до схеми лікування хворих коронарною хворобою серця (КБС). Агрегація тромбоцитів і тромбоз задіяні в патогенезі інфаркту міокарда і нестабільної стенокардії. Ацетилсаліцилова кислота інгібує агрегацію тромбоцитів (відповідно зменшує наступне вивільнення з них прокоагулянтов і вазоконстрикторів) і володіє доведеним зниженням ризику інфаркту міокарда у хворих з нестабільною стенокардією. За відсутності протипоказань (алергії, патології шлунка) ацетилсаліцилова кислота призначається хворим з підтвердженою КБС довічно, особливо після перенесеного інфаркту міокарда. З огляду на ключову роль агрегації тромбоцитів і тромбозу в патогенезі коронарних синдромів, розроблені нові й більш потужні антитромбоцитарні агенти - тіенопірідіновие похідні (тиклопідин, клопідогрель).
При збереженні ішемії міокарда у хворих з рефрактерною стенокардією додатково призначають антагоністи кальцію (верапаміл, дилтіазем), блокатори глікопротеїнових II -IIIa рецепторів тромбоцитів, клопідогрел (часто в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою). Оскільки агрегація тромбоцитів і формування тромбу грають центральну роль у патофізіології стенокардії, стандартом лікування є антиагрегантная (ацетилсаліцилова кислота) та антикоагулянтна (внутрішньовенний гепарин та ін) терапія. При комбінації або у вигляді монотерапії ацетилсаліцилова кислота та гепарин істотно зменшують прогресування нестабільної стенокардії, виникнення інфаркту міокарда. Навпаки, тромболітичні агенти, які ефективні при гострому інфаркті міокарда, не показали здатності зменшувати при нестабільній стенокардії смертність або число ускладнень і не повинні застосовуватися в цій ситуації [4]. Якщо пацієнт не відповідає досить швидко на лікування ацетилсаліциловою кислотою, гепарином, -блокаторами і нітратами, слід провести екстрену коронароангіографії, за якою часто слід реваскуляризація міокарда.
У більшості пацієнтів з рефрактерною стенокардією є поширене атеросклеротичнеураження, ускладнене формуванням тромбоцитарного тромбу, який частково оклюзуючих коронарну артерію і / або супроводжується додатковою вазоконстрикція. Ефективна антиангінальна терапія якраз спрямована проти цих факторів.
Пацієнт з симптомами гострої рефрактерної (або нестабільної) стенокардії може бути госпіталізований в кардіологічне відділення, він повинен дотримуватися постільного режиму (для зниження потреби міокарда в кисні).
З метою диференціації рефрактерної стенокардії від незворотного некрозу, тобто інфаркту міокарда, необхідно проводити серійну реєстрацію ЕКГ і визначати сироваткові маркери ушкодження міокарда, включаючи ізоформи КФК-МВ та кардіальний тропонин (I або T). Хворим з рецидивуючим больовим синдромом, вираженим зниженням фізичної активності або різко позитивними результатами стрес-тесту при адекватній медикаментозної терапії слід проводити коронарографію для визначення показань до інвазивного лікування.
Якщо пацієнт є кандидатом для транслюмінальної балонної коронароангіопластікі (ТБКА) або аорто-коронарного шунтування (АКШ), проводиться коронарна реваскуляризація. Деяким хворим показано мінімальне інвазивне пряме шунтування коронарних артерій (MIDCAB) на працюючому серці після невеликої торакотомії або стернотоміі з малим розрізом. При цьому методі коронарні артерії шунтируют через невеликий розріз за допомогою ендоскопа. Істотним недоліком малоінвазивної хірургії є неможливість реваскуляризації коронарних гілок другого порядку та ризик закриття шунта внаслідок розвитку тромбозу і гіперплазії інтими.
Якщо пацієнт не є кандидатом для зазначеної вище стратегії лікування рефрактерної стенокардії, то може застосовуватися:
- Трансміокардіальная лазерна реваскуляризація;
- Стимуляція спинного мозку (spinal cord stimulation);
- Посилена зовнішня контрапульсації (enchanced exernal counterpulsation);
- Стимуляція ангіогенезу - введення в область ішемії ангіогенних факторів або їх генів (кДНК) для стимуляції розвитку судин і поліпшення кровотоку в тканинах.
Трансміокардіальная лазерна реваскуляризація (ТМЛР) проводиться при торакотомії як одночасно з аортокоронарного шунтування, так і в якості самостійної процедури. Метод ТМЛР досить ефективний і сучасний, він знижує ФК стенокардії, покращує перфузію, функцію та метаболізм міокарда лівого шлуночка. Причому поліпшення перфузії відзначається тільки в зонах лазерного впливу при наявності життєздатного міокарда. Результати 5-річного спостереження 80 хворих з тяжкою рефрактерної стенокардією показали, що у 20% після ТМЛВ з використанням високоенергетичного СО2-лазера стенокардія повністю зникає, а приблизно у 90% хворих на ІХС функціональний стан хворого поліпшується (зменшується, принаймні, на один клас згідно Канадської классіфакаціі) [5]. Однак пов'язана з операцією смертність складає 5-10%, а додаткова смертність протягом 1 року - ще 10%. Високий ризик смертності хворих у зв'язку з цією операцією дозволяє її проведення за обмеженим показаннями: хворим стенокардією III-IV ФК, яким неможливе проведення інших методів хірургічної реваскуляризації (тобто з анатомічної неможливістю виконання прямих методів реваскуляризації міокарда за даними коронарографії з-за поширеності і тяжкості ураження коронарних артерій, дифузного ураження коронарних артерій, ураження дистального русла, дрібних (нешунтабельних) артерій). При плануванні процедури ТМЛР у цієї категорії хворих слід підтвердити наявність життєздатності міокарда за допомогою методів ядерної медицини (планарна сцинтиграфія з 201-Tl, однофотонна емісійна комп'ютерна томографія, позитронна емісійна томографія) [6].
Черезшкірна лазерна реваскуляризація міокарда - мінімальному ступені інвазивна процедура реваскуляризації, однак її ефективність трохи нижче, ніж ТМЛР.
Посилена зовнішня контрапульсації (EECP) - допоміжний метод лікування рефрактерної стенокардії, полягає в послідовному нагнітанні повітря в манжети, накладені на нижні кінцівки. Весь процес синхронізований з ЕКГ. Під час діастоли манжети послідовно і швидко роздуваються від гомілок до стегон і сідниць. Це призводить до збільшення діастолічного тиску і, отже, до збільшення коронарного перфузійного тиску і посилення кровопостачання міокарда. Також відбувається збільшення венозного повернення до правого серця. Миттєве відкачування повітря з манжет на початку скорочення шлуночків (систоли) знижує судинний опір і, отже, розвантажує роботу серця (знижує постнавантаження). Відстроченими ефектами процедур є збільшення доставки кисню і зниження потреби міокарда в кисні, а кінцевим результатом є збільшення перфузійного коронарного тиску і колатерального кровотоку, можливо, збільшення ангіогенезу і теоретично - зменшення стенокардії.
У рандомізованому плацебо-контрольованому мультицентровому дослідженні у 139 хворих з рефрактерною стенокардією і позитивним навантажувальним тестом зовнішня (зовнішня) контрапульсації в групі активного лікування (75 чол., Тиск у манжеті - 300 мм рт.ст.) в загальній складності протягом 35 годин ( від 4 до 7 годин на тиждень) у порівнянні з групою плацебо (67 чол., той же 35-годинний курс лікування, тиск у манжеті - 75 мм рт.ст.) знижувала частоту нападів стенокардії, збільшувала час навантаження до появи стенокардії [7 ]. У нещодавно проведеному міжнародному дослідженні у 978 хворих з рефрактерною стенокардією III-IV ФК при використанні цієї методики поліпшення стану, принаймні, на I ФК було отримано у 81% хворих, крім того, якість життя хворих суттєво поліпшувалося [8]. Клінічні ефекти курсу процедур EECP включали: урежение нападів стенокардії, підвищення толерантності до фізичного навантаження, поліпшення кровопостачання ішемізованої ділянки міокарда за даними радіонуклідної сцинтиграфії міокарда з талієм.
При гемодинамічної нестабільності, а також при вираженості клінічних проявів використовуються системи механічної підтримки міокарда, такі як внутрішньоаортальної балонний контрапульсатор [9]. Внутрішньоаортальної балонна контрапульсації підвищує тиск у висхідній аорті в момент діастоли, тим самим збільшує перфузионное тиск в коронарних артеріях. У період систоли лівого шлуночка балон різко спадає, що полегшує викид крові з ЛШ в аорту за рахунок зменшення гідравлічного опору крові. Методика застосовується у спеціалізованих установах при важкій і часто рецидивуючої ішемії та неефективності медікаметозной терапії, при гемодинамічної нестабільності пацієнтів (гострої лівошлуночкової недостатності, кардіогенному шоці). Однак зазначені методики контрапульсації вимагають спеціального обладнання, доступні тільки великим медичним центрам, мають свої протипоказання (застійна серцева недостатність, важкі ураження легеневих судин), не завжди добре переносяться хворими.
Нейростімуляція. Стимуляція спинного мозку (spinal cord stimulation) призводить до зниження больової чутливості, симпатичних впливів, а також до перерозподілу міокардіального кровотоку до ішемічних областям [10]. Високочастотна стимуляція знижує активацію центральних больових рецепторів. Однак інвазивний характер нейростімуляціі може викликати серйозні побічні ефекти, що обмежує її застосування в клініці.
Генна терапія. Терапія, заснована на використанні переносників різних генів, запропонована для лікування хворих з рестенозів після ТБКА або АКШ і при рефрактерної стенокардії. У стадії розробки знаходяться методи стимуляції ангіогенезу або зростання нових колатеральних кровоносних судин, які можуть обмежити зону ішемії і поліпшити віддалений прогноз при ІХС. Терапевтичний ангіогенез - це посилення природних процесів організму з розвитку колатеральних судин в ішемізованих тканинах [11]. В одній з робіт стимуляція ангіогенезу, при якій необхідно підвищити кровопостачання тканин, досягалася за допомогою введення інтраміокардіальна (після торакотомії) судинного ендотеліального фактора росту (plasmid VEGF), що дозволило у 5 хворих зменшити ішемію через 1-2 міс., Збільшити колатеральний кровотік [ 12]. В іншій роботі при рефрактерної стенокардії у 59 хворих внутрікоронарного (45 чол.) Або внутрішньовенно (14 чол.) Вводили інший ендотеліальний фактор росту - рекомбінантний базисний фактор росту фібробластів (bFGF). Через 3 міс. у хворих відзначали збільшення міокардіальної перфузії при сцинтиграфії міокарда (SPECT) як у спокої, так і при навантаженні [13]. Тривають дослідження щодо введення хворим спеціальних факторів, що стимулюють ангіогенез, що, у свою чергу, покращує кровопостачання міокарда, сприяє появі ділянок скорочення в зоні некрозу і розширює можливості лікування хворих на ІХС [14].
Список літератури
1. Conti CR The management of refractory angina. Eur Heart J 2000; 21: 1909-1910.
2. Conti RC Refractory angina: current options. ACC Current J Review 2001; jul / aug: 10-14.
3. Kim MC, Kini A., Sharma SK Refractory angina pectoris. Mechanism and therapeutic options. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 923-934.
4. Граціанскій Н.А. Лікування та попередження загострень ішемічної хвороби серця (гострих коронарнизх синдромів). Міжн. журнал мед. практики 2000; № 11: 44-55.
5. Horvath KA, Conh LH, Cooley DA et al. Transmyocardial laser revascularization may relieve angina and improve myocardial perfusion among patients with angina refractory to medical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113: 645-653.
6. Айткожін Г.К., Ісраїлова В.К. Трансміокардіальная реваскуляризація міокарда - новий метод хірургічного лікування ішемічної хвороби серця. Кардіологія 2002; № 1: 103-108.
7. Arora R., Chou T., Jain D. et al. The Multicenter Study of Enhanced External CounterPulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exercise induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1833-1840.
8. Barsness G., Feldman AM, Holmes DR et al. The International EECP Patient Registry (IEPR): disign, methods, baseline characteristics, and acute results. Clin Cardiol 2001; 24: 435-442.
9. Чернов В.А., Міронков А.Б. Хірургічні аспекти лікування гострого коронарного синдрому без стійких підйомів сегменту ST на ЕКГ. Серце 2003; том 2, № 2: 91-94.
10. Latif OA, Nedeljkovic SS, Stevenson LW Spinal cord stimulation for chronic intractable angina pectoris: a unified theory on its mechanism. Clin Cardiol 2001; 24: 533-541.
11. Бузіашвілі Ю.І., Picano E., Амбатьелло С.Г., МАЦКЕПЛИШВІЛІ С.Т. Ангиогенез як антиішемічний механізм. Кардіологія 2000: 12; 82-86.
12. Isner JM, Pieczek A., Schainfeld R. et al. Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of ph VEGF 165 in patients with ischaemic limb. Lancet 1996; 348: 370-374.
13. Udelson JE, Dilsizian J., Laham RJ et al. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 improves stress and rest myocardial perfusion abnormalities in patients with severe symptomatic chronic coronary artery disease. Circulation 2000; 102: 1605-1610.
14. Беленков Ю. М. Шляхи розвитку вітчизняної кардіології: підсумки, плани, надії. Атмосфера. Кардіологія 2002; № 4; 2-4.