Після смерті в 1431 р. митрополита грека Фотія, який відстоював единодержавие московського великого князя, російські церковні ієрархи, враховуючи побажання Василя II, "нарекли" в митрополити рязанського єпископа Іону. Однак константинопольський патріарх не затвердив його кандидатуру, бо ще до його прибуття в Константинополь поставив на руську митрополію смоленського єпископа Герасима. Восени 1433 Герасим повернувся з Константинополя до Смоленська, належав Великому князівству Литовському, а до Москви не поїхав, "зане князь руський воюють і січеться про князювання великого на Руської землі".
У 1435 р. Герасим, звинувачений у зраді, загинув у Смоленську. А Йона вдруге вирушив до Константинополя на поставлення в митрополити. Але знову запізнився: ще до його прибуття патріархія затвердила митрополитом грека Ісидора, видного церковного діяча, широко освіченої людини. У квітні 1437 новий митрополит прибув до Москви.
Призначення Ісидора своєю метою ставило забезпечити прийняття російською церквою визначеної православно-католицької унії. У цей момент Візантії загрожувала смертельна небезпека з боку Османської імперії. Намагаючись врятувати залишки своєї держави, візантійський імператор вступив в переговори з римським папою про з'єднання церков, щоб потім отримати підтримку європейських держав у боротьбі з турками. Папа Євгеній IV, у свою чергу, охоче відгукнувся на пропозицію Візантії, розраховуючи зміцнити унією престиж папської влади.
Митрополит Ісидор взяв діяльну участь в укладенні унії, яка була підписана у Флоренції в 1439 р. Папська курія і Константинопольська патріархія підписали акт про прийняття православною церквою католицьких догматів і визнання римського папи головою церкви при збереженні православних обрядів у богослужінні.
По дорозі з Флоренції до Москви Ісидор розіслав пастирське послання про унію в польські, литовські та російські землі. Однак терпиме ставлення до унії Ісидор зустрів лише в Києві і Смоленську. Навесні 1441 митрополит прибув до Москви з грамотою від тата Василю Темному. Але великий князь відмовився визнати акт про з'єднання церков і оголосив Ісидора єретиком. Той був заарештований і ув'язнений в Чудов монастир. Звідти митрополит біг спочатку у Твер, потім до Литви і, нарешті, до Риму.
Вигнання поставленого Константинополем митрополита і неприйняття церковної унії 1439 р. мало важливі наслідки. З одного боку, в церковних колах складалося переконання, що греки зрадили православну віру заради своїх корисливих цілей, а з іншого боку, особистість великого князя все більше асоціювалася з образом справжнього захисника віри, опори православ'я.
У 1448 р. собор вищого духовенства в Москві затвердив на митрополичому престолі ставленика Василя II Йону без санкції константинопольського патріарха. Цей акт ознаменував кінець залежності руської церкви від Візантії (автокефалію). Разом з тим московська митрополія з цього моменту виявилася у прямій залежності від великокнязівської влади.
Церква і єресі в другій половині XV століття
До кінця XV століття становище російської православної церкви виявилося досить складним. Після падіння Константинополя в 1453 р. російська церква остаточно стала самостійною і на її відносини зі світською владою ззовні ніхто вже не міг впливати. Найбільш далекоглядні ієрархи православної церкви прагнули до зміцнення великокнязівської влади і централізації держави як оплоту самодержавства.
Разом з тим всередині країни авторитет церкви був значно похитнулася через загострення соціальних суперечностей. Протест соціальних низів суспільства найчастіше висловлювався в релігійній формі. У найбільш великих російських містах у XV ст. з'явилися так звані єретики, діяльність яких була особливо небезпечна для церкви.
Новий підйом єретичного руху стався в кінці XV ст. у Новгороді і був пов'язаний з діяльністю приїхав з Литви в 1471 р. єврея СКАР (звідси назва - єресь жидівство, через схожість з іудаїзмом). Ця єресь отримала широке розповсюдження серед нижчого новгородського духівництва. Найбільш наполегливими гонителями єретиків стали архієпископ Новгорода Геннадій і видатний церковний діяч, ігумен і засновник Іосифо-Волоколамського монастиря Йосип Волоцький (Іван Санін). На ім'я останнього стало називатися цілий напрямок релігійної думки.
Московський гурток єретиків становили дяки і купці, очолювані наближеним Івана III думним дяком Іваном Куріцин. Вони виступали за посилення великокнязівської влади та обмеження церковного землеволодіння, наполягали на тому, що кожна людина без посередництва церкви може спілкуватися з Богом. У 1490 р. на церковному соборі єретики були засуджені і прокляті. Прихильники єресі жидівство були вислані з Москви, а в Новгороді їх піддали принизливої розправі.
У церковному середовищі не було повної єдності по відношенню до єретиків. Так, опонентами іосіфлян виступали так звані нестяжателі на чолі зі старцем Кирило-Білозерського монастиря Нілом Сорским. Нестяжателі, наприклад, вважали, що з єретиками слід полемізувати, а не розправлятися, і що справжнє служіння церкви треба виконувати через аскетичний спосіб життя, "здобувається" земних багатств і володінь. Деякий час Іван III схильний був підтримувати нестяжателей.
Але на церковному соборі 1503 войовничі иосифляне надали завзяте опір в питанні про відмову церкви від землеволодіння. А вже на наступний рік новий церковний собор засудив єретиків до смертної кари. Московський гурток Куріцин був знищений. Так почав складатися союз світської влади з найбільш ортодоксальної частиною церковників на чолі з Йосипом Волоцький, який проголошував "священство вище царства", а підвалини православ'я - умовою існування самодержавства.