Міністерство охорони здоров‘я України
Національний медичний університет
імені О.О. Богомольця
Кафедра клінічної фармакології та клінічної фармації
РОБОЧИЙ ЗОШИТ
для самостійної роботи студентів
Навчальна дисципліна «Клінічна фармакологія»
Напрям 1201 «Медицина»
Спеціальність 7.12010001 “Лікувальна справа”, 7.12010002 “Педіатрія”, 7.12010003 “Медико-профілактична справа”
Київ - 2020 р.
ТЕМА 1. ПРЕДМЕТ І ЗАВДАННЯ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ. ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ ФАРМАКОКІНЕТИКИ ТА ФАРМАКОДИНАМІКИ.
ОСНОВНІ ПОНЯТТЯ ТЕМИ:
Клінічна фармакокінетика - розділ клінічної фармакології , який вивчає надходження і шляхи введення , всмоктування, абсорбцію, розподіл, перетворення , виділення лікарських засобів.
Клінічна фармакодинаміка – розподіл клінічної фармакології , що вивчає зміни в діяльності організму під впливом лікарських засобів.
Агоніст повний - здатні викликати максимальний ефект при зв’язуванні з достатньою кількістю рецепторів.
Агоніст частковий - не можуть викликати максимальної відповіді, на яку здатна тканина, навіть якщо вони зв’язуються з такою ж кількістю рецепторів, що й повні.
Оборотний і необоротний антагонізм - Оборотний зв’язок з рецептором , агоніст зможе витіснити його з рецептора, необоротній зв`язок з рецептором .
Афінність (спорідненість) – це міцність зв'язування препарату (речовини) з його біологічною мішенню (рецептором, ферментом, транспортною системою тощо).
Для фармакологічних препаратів афінність може розглядатися як частота, з якою препарат, який опинився в результаті дифузії поблизу рецептора, буде залишатися в положенні мінімальної вільної енергії в межах силового поля цього рецептора.
Внутрішня активність – це здатність речовини при взаємодії з рецептором стимулювати його і таким чином викликати певні ефекти.
Ефект лікарського засобу - це фармакологічні властивості препарату, що проявляються при його прийомі. Ефект характеризує різницю між дією досліджуваного лікарського засобу і плацебо або індиферентною речовиною.
Ефект лікарського засобу проявляється при взаємодії з біологічними структурами, наприклад, рецепторами, кальцієвими каналами або фізико-хімічним способом, при якому спостерігається біологічна відповідь, наприклад, брадикардія, зниження тиску крові, дилатація судин, кислотності шлункового соку. Ефект може проявлятись як in vitro, так in vivo.
Потенція лікарського засобу - це вид взаємодії препаратів, що є окремим випадком синергізму. У разі потенціювання ефект від одночасного застосування декількох препаратів значно більше суми ефектів кожного препарату, застосованого окремо в тій же дозі.
Терапевтичний індекс – це відношення максимальної дози лікарського засобу, яка не проявляє токсичність, до дози, що дає потрібний ефект.
Для людини: ТІ = TD50/ED50 (відношення токсичної дози в 50 % випадків (TD50) до дози, при якій ліки проявляють бажаний фармакологічний ефект (дієва доза в 50 % випадків (ED50))).
Доказова медицина – це підхід до медичної практики, який базується на використанні доказів, отриманих в результаті проведення якісних клінічних досліджень.
Фармакогенетика – це розділ медичної генетики і клінічної фармакології, який вивчає спадкові основи варіабельності ефектів лікарських засобів і дозволяє прогнозувати ефективність і безпеку (несприятливі побічні реакції) при застосуванні лікарських засобів у пацієнтівПерелік питань для підготовки до заняття:
Визначення предмету «клінічна фармакологія». Завдання клінічної фармакології, зв'язок її з іншими дисциплінами.
Клінічна фармакодинаміка – визначення. Види дії фізіологічно активних речовин лікарських засобів.
Клінічна фармакокінетика – визначення. Клінічне значення основних параметрів фармакокінетики (біодоступність, обсяг розподілу, зв’язок з білком, період напіввиведення).
Біотрансформація лікарських засобів – визначення. Клінічне значення індукції та інгібіції біотрансформації (навести приклади).
Завдання для самостійного опрацювання теми:
| Етапи фармакокінетики | Механізми абсорбції |
| а. надходження ЛЗ б. вивільнення ліків з лікарської форми в. абсорбція лікарського засобу г.розподіл лікарського засобу д.біотрансформація та виведення ЛЗ | а. пасивна дифузія б.полегшена дифузія в.фільтрація г.активний транспорт д.піноцитоз |
| Фази біотрансформації | Механізми елімінації ЛЗ в нирках |
| а.метаболічної трансформації. Кон’югації | а. пасивна клубочкова фільтрація б.канальцева секреція в.реабсорбція |
Параметри фармакокінетики
| Параметр | Назва | Клінічне значення |
| Т1/2 | Період напіввиведення | Для визначення проміжку часу необхідного для досягнення Css (4-5 Т1/2), а також оцінки елімінації (менш точний ніж кліренс) |
| Vd | Об'єм розподілу препарату | Характеризує ступінь захоплення лікарської речовини тканинами з плазми крові і виражається формулою Vd=D/Co – це умовний об’єм рідини, потрібний для рівномірного розподілу введеної дози лікарської речовини до концентрації, що визначається у крові в момент дослідження. |
| Cl | Загальний кліренс препарату | Це умовний об’єм крові чи її плазми, що очищається від ЛР за одиницю часу. Він характеризує швидкість елімінації лікарського препарату з організму. Виражають кліренс у л/год чи мл/хв. і розраховують за формулою: Cl = D/AUG, де Сl – загальний кліренс; D – доза введеного препарату; AUC – площа під фармакокінетичною кривою. Слугує для підбору підтримуючої дози,що дозволяє досягти рівноважної концентрації в крові |
| Css | Рівноважна концентрація | Концентрація препарату, що встановлюється в плазмі крові при надходженні препарату в організм із постійною швидкістю. При переривчастому введенні препарату через однакові проміжки часу в однакових дозах виділяють максимальну (Сmax) і мінімальну (Сmin) рівноважні концентрації. |
| Тmax | Час досягнення максимальної концентрації речовини в плазмі крові | Слугує для прогнозування часу, через який розвивається максимальний фармакологічний ефект ЛЗ |
| F | Біодоступність | Слугує для підбору дозування ЛЗ для перорального прийому |
| AUC | Площа під фармакокінетичною кривою "концентрація - час" | Площа фігури, обмежена фармакологічною кривою і вісями координат (АUC = Co/Kel). Площа під кривою залежить від об’єму розподілу і загального кліренсу лікарського засобу. |
6. Який основний механізм абсорбції ліпофільних лікарських засобів у ШКТ:
A. фільтрація
B. пасивна дифузія
C. активний транспорт
D. піноцитоз
E. всі види
7. Які фактори впливають на кишкову абсорбцію:
A. рН шлункового соку
B. васкуляризація
C. моторика
D. стан мікрофлори кишечника
E всі перераховані
8. Величина біодоступності ЛЗ найбільше залежить від:
A. шляху введення
B. кратності прийому
C. швидкості виведення
D. ефективності препарату
E. тривалості лікування
9. Вкажіть білкову фракцію, з якою найчастіше зв’язуються ЛЗ в плазмі крові?
A. альбумін
B. альфа-глобулін
C. бета-глобулін
D. гамма-глобулін
E. α1-глікопротеїн
10. Пацієнт 68 років, протягом 2 місяців безперервно отримує нітрогліцерин, але останнім часом відмічає поступове зниження клінічного ефекту. Лікар пояснив, що таке явище має назву:
А. Кумуляція
B. Синдром відміни
C. Толерантність
D. Ідіосинкразія
E. Тахіфілаксія
ТЕМА 2. НЕСПРИЯТЛИВІ ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ НА ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ. ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ. КУРАЦІЯ
Завдання для самостійного опрацювання теми:
1.Класифікація побічних ефектів (5 типів)
Тип А - прогнозовані ефекти. Сюди відносять 1. Надлишковий терапевтичний ефект або його посилення. 2. Другорядні фармакологічні побічні ефекти. 3. Токсичні побічні ефекти або токсичність, що пов'язана із лікарськими взаємодіями. 4. Вторинні побічні ефекти
Тип В -непередбачуваними реакціями, та які зустрічаються лише у чутливих людей. Сюди відносять: 1. Імуноалергічні реакції або імуноалергічна гіперчутливість. 2. Псевдоалергічні реакції або неімунологічна гіперчутливість. 3. Лікарська непереносимість .4. Ідіосинкразія.
Тип С - Побічні реакції, зумовлені тривалою фармакотерапією. Сюди відносять: 1. Синдром відміни або рикошету. 2. Лікарська залежність або абстинентний синдром.3. Толерантність до препарату. 4. Ефекти пригнічення вироблення гормонів. 5. Кумулятивні ефекти
Тип D - Відстрочені побічні реакції. Сюди відносять: 1. Мутагенність. 2. Тератогенність. 3. Канцерогенність.
Тип Е – end of effect Реакція відміни лікарських препаратів.
Тип F – failure of effect (відсутність дії лікарського засобу)
2.Класифікація ЛЗ за ризиком виникнення тератогенних реакцій
А- Не існує ризику в контрольованих дослідженнях людини. Адекватні та добре контрольовані дослідження людини не показали ризику для плоду в першому триместрі вагітності (і немає жодних доказів ризику в наступних триместрах).
B- Не існує ризику в інших дослідженнях. Дослідження в галузі розмноження тварин не показали ризику для плоду, а також не було проведено адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок. АБО дослідження на тваринах виявили несприятливий ефект, але адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не продемонстрували ризику для плоду в будь-якому триместрі.
C-Ризик не виключений. Дослідження в галузі розмноження тварин продемонстрували несприятливий вплив на плід, а також відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження у людей, але потенційні переваги можуть вимагати застосування препарату у вагітних жінок, попри потенційні ризики.
D-Позитивні докази ризику. Існує позитивне свідчення про ризик для розвитку плоду людини на основі даних про побічні реакції, отримані внаслідок дослідницького або маркетингового досвіду або досліджень у людей, але потенційні переваги можуть вимагати застосування препарату у вагітних жінок, попри потенційні ризики.
X-Протипоказання під час вагітності. Дослідження з тваринами чи людьми продемонстрували аномалію плоду та / або існують позитивні дані про ризик розвитку плоду, ґрунтовані на основі даних про побічні реакції, отримані внаслідок дослідницького або маркетингового досвіду, і ризики, пов'язані з використанням препарату у вагітних, явно переважають потенціал вигоди.
N-FDA ще не класифікувала препарат у певну категорію за ризиком для вагітності.
3. Ізоформи цитохрому Р450, їх субстрати, інгібітори та індукто
| Cyp450 | Субстрати | Індуктори | Інгібітори | Генетичний поліморфізм |
| 1А2 | Теофілін Кофеїн Клозапін Ацетамінофен | Куріння Брокколі Їжа смажена на грілі | Фторхінолони Макроліди Циметидин Аміодарон Флувоксамин | Ні |
| 2С9 | S-варфарин, диклофенак, ібупрофен, гексобарбітал, тамоксифен | Антибіотики (рифампіцин), фенобарбітал | Аміодарон, ізоніазид, дисульфідам, флуконазол, триметопрам | Так |
| 2С19 | Антидепресанти (амітриптилін), діазепам, ІПП (омепразол, пантопразол) | Антибіотики (рифампіцин), карбамазепін, гормони | Фелбамат, ІПП, кетоконазол, флуоксетин, тиклопідин | Так |
| 2D6 | Трамадол, лідокаїн, амітриптилін, галоперидол, бета-адреноблокатори | Рифампіцин, дексаметазон | Флуоксетин, блокатори Н1-рецепторів, блокатори Н2-рецепторів, целекоксиб | Так |
| 2E1 | Парацетамол, галотен | Абак, етанол | дисульфірам | Так |
| 3А4 | Диклофенка, азитроміцин,коризон, галоперидол | Токоферол, дексаметазон, рифампіцин, карбамазепін | Кетоконазол, імідазол, індинаівр, метронідазол | Так |
4. Вкажіть, який із наведений нижче антибактеріальних лікарських засобів є індуктором ферментів метаболізму?
А. Хлорамфенікол
B. Рифампіцин
C. Кларитроміцин
D. Амоксицилін
E. Азітроміцин
5. У пацієнта із виразковою хворобою був призначений омепразол у звичайній дозі. Через 2 тижні стан пацієнта порушився. З’явились закрепи, нудота, сильна пітливість. Лікар запідозрив побічну реакцію. Дослідження показало мутації в обох алелях гену CYP2C19. Вкажіть, який тип побічної реакції можливий у даного пацієнта?
A. прогнозована
B. не прогнозована
C. тривалого застосування
D. відстрочена
E. відміни
6. Провізор порадив пацієнту, який придбав офлоксацин, утриматись на час його прийому від вживання їжі, що містить багато кальцію (молоко, сир, яйця). Це пов’язано з:
А. Утворенням хелатних комплексів
В. Змінами розподілу офлоксацину
С. Прискоренням біотрансформації
D. Підсиленням реабсорбції
Е. Посиленням елімінації
7. У пацієнта, який протягом трьох тижнів приймає проносний засіб відвар кори крушини виникло зниження клінічного ефекту. Провізор пояснив, що таке явище має назву:
А. Звикання
B. Кумуляція
C. Синдром відміни
D. Сенсибілізація
E. Ідіосинкразія
8.У 20-річного пацієнта, який приймав цефадокс для лікування гострого середнього отиту, на четвертий день прийому препарату відмічено появу діареї. Було діагностовано антибіотикасоційовану діарею
Вкажіть, який тип побічної реакції у даного пацієнта?
Вкажіть засоби профілактики даного ускладнення.
Тип А – прогнозований ефект, вторинні побічні ефекти. Прийом пробіотиків, пребіотиків.