Реферат
Тема: Фармакокінетичні ФАКТОРИ
У АНЕСТЕЗІОЛОГІЇ
План
Вступ
Загальна фармакокінетика
Фармакокінетичні фактори
Фармакокінетика засобів, що застосовуються в анестезіології
Список літератури
Суть фармакокінетики полягає у додатку кінетики (тобто швидкості зміни в будь-якій системі) до фармакон (грец pharmakon ліки) Іншими словами, фармакокінетика - це швидкість і характер зміні концентрації медикаментозного засобу в біологічній системі - організмі та його складових (органи, тканини, рідини).
Таким чином, фармакологія складається з двох частин - фармакодинаміки і фармакокінетики.
Якщо фармакодинаміка (нехай навіть в емпіричній формі) була керівництвом до дії, очевидно, протягом всієї історії існування людства, то фармакокінетика як розділ науки досить молода.
Залежність між дозою ліків і його терапевтичним або токсичним ефектом була відома вже з часів Парацельса (XVI ст). У 1866 р. О. Шмідеберг свою дисертацію на здобуття наукового ступеня доктора медицини присвятив аналітичного методу визначення вмісту хлороформу в крові. Але становлення фармакокінетики як науки відбулося тільки в першій половині нинішнього століття. Значною мірою її прогрес був пов'язаний із залученням математичного апарату (можливо, це зумовило її меншу в порівнянні з фармакодинамікою популярність у клініцистів). Термін "фармакокінетика" вперше запропонував Ф. Дост в 1953 р. Але тільки в 70-80-х роках з'явилися перші монографії, присвячені фармакокінетиці [Соловйов В.М. та ін, 1980; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Wagner JG, 1975; Gibaldi M., Perrier D., 1975; Stanski DR, Watkins WD, 1982; Prys-Roberts С., Hug С.С., 1983].
Коротко розглянемо ці процеси. Надходження препарату можливо кількома основними шляхами (прийом всередину, введення підшкірно, внутрішньом'язово і внутрішньовенно, інгаляційним шляхом). Враховуючи специфіку використання лікарських засобів у анестезіології, особливу увагу приділимо ін'єкційним та ингаляционному способів їх введення.
Швидкість абсорбції лікарського засобу при підшкірному введенні залежить від васкуляризації тканин: вазоконстрикція зменшує абсорбцію, вазодилатація в місці ін'єкції - збільшує. Ці умови діють також при внутрішньом'язової ін'єкції, причому абсорбція в цьому випадку більш швидка, ніж при підшкірному введенні, особливо при використанні водорозчинних препаратів. Темп абсорбції падає в разі застосування лікарських препаратів у вигляді емульсії або розчинених у маслі. Ці форми фармакологічних засобів використовують спеціально для забезпечення їх повільного поступового всмоктування і тривалого ефекту. Та частина препарату, яка потрапляє в кров, отримала назву доступною фракції. При внутрішньовенній ін'єкції препарат повністю потрапляє безпосередньо в кров.
Відмінності швидкості абсорбції препарату в крові зумовлюють неоднакові зміни його концентрації при тому чи іншому шляху введення. Після прийому всередину концентрація, повільно підвищуючись, досягає піку, а потім поступово знижується. Швидше і значніше високий пік концентрації створюється при підшкірному введенні. Слід звернути увагу на те, що висока початкова концентрація препарату в крові після внутрішньовенної ін'єкції швидко падає.
Відповідно до змін концентрації в крові змінюється і інтенсивність фармакологічної дії. Після внутрішньовенної ін'єкції ефект настає швидше, але його тривалість менше, ніж при будь-якому іншому шляху введення. Варіюючи швидкість вступу, можна змінити і дію препарату, що вводиться внутрішньовенно. При швидкої внутрішньовенної ін'єкції не встигає відбутися розведення препарату кров'ю, що призводить до вступу у тканини лікарського засобу у високій концентрації і швидкому розвитку фармакологічного ефекту. Подальше настільки ж швидке ослаблення цієї дії зумовлено головним чином падінням концентрації в крові у зв'язку зі змішуванням, а не швидким початковим перерозподілом в депо. Постійний рівень препарату в крові може бути забезпечений тривалої внутрішньовенної інфузією з певною швидкістю.
Інгаляційний шлях введення фармакологічного засобу характеризується швидкою абсорбцією через легені, що обумовлено великою поверхнею всмоктування і інтенсивним кровотоком. Ефективність інгаляційного шляху майже настільки ж велика, як і внутрішньовенної ін'єкції.
Аналізуючи особливості абсорбції лікарських препаратів при різних шляхах введення, ми вже згадували ряд факторів, які впливають на концентрацію медикаменту і його розподіл в організмі. Розподіл препарату між різними секторами організму починається фактично з моменту його надходження. На цей процес впливають швидкість кровотоку і ступінь кровопостачання органів і тканин, зв'язування препарату з білками крові, депонування в жирових та інших депо, метаболізм і розпад, виділення з організму нирками, печінкою, легенями, з калом. Обговорення цього питання почнемо з розгляду ряду процесів і понять, необхідних для розуміння кінетики фармакологічних засобів.
Після абсорбції з місця введення (а після внутрішньовенної ін'єкції безпосередньо) лікарський препарат потрапляє в кровотік, де протягом декількох кругообігів крові відбувається змішування або розчинення медикаменту в плазмі. Препарати з кислою і основною реакцією знаходяться у плазмі в іонізованій і неионизированной формах, співвідношення яких залежить від рН і визначається рівнянням Гендерсона-Хассельбальха. Так, при нормальному рН крові (7,4) тіопентал-натрій іонізований на 30%, а діазепам - тільки на 0,01%. Ця обставина має істотне практичне значення, так як тільки неіонізованих форма фармакологічного засобу проникає через ліпідні мембрани або розчиняється в жирових з'єднаннях, тому її можна вважати активної дифундує фракцією. Оскільки існує дуже чутливе, швидко відновлюване рівновагу між іонізованої і неионизированной формами, іонізація не впливає на розподіл препарату між тканинами з рівним рН, а позначається тільки на його швидкості.
Проникнення в клітини (наприклад, еритроцити) залежить від розчинності в жирах. Так, фентаніл, будучи високорозчинний в жирових субстанціях, вільно проникає в еритроцити, а погано розчинний у жирах панкуроній не проникає.
Багато препаратів в крові зв'язуються з білками, головним чином з альбумінами. Цей зв'язок носить динамічний оборотний характер. Кожна молекула білка може мати кілька точок зв'язування, аффинитет яких до одного й того ж препарату може бути різним.
Зв'язування та дисоціація відбуваються дуже швидко і практично постійно. У міру збільшення концентрації препарату може відбутися насичення зв'язків з білками, і тоді частка пов'язаного препарату по відношенню до загального його кількості починає падати. Проте зазвичай концентрація вільного препарату дуже мала в порівнянні з кількістю вакантних зв'язків, що перешкоджає суттєвого зменшення зв'язування. Наприклад, ставлення зв'язаною і вільною форм фентанілу залишається постійним у межах широких коливань концентрації. Тільки при дуже високій концентрації (після болюсної ін'єкції до досягнення повного змішування) або при конкуренції декількох препаратів за одні й ті ж вакантні зв'язку відношення зв'язування зменшується.
Пов'язана з білком форма препарату не здатна дифундувати в тканини і, отже, давати фармакологічний ефект. Це може відбутися тільки після дисоціації у вільну форму. Ставлення зв'язування може надавати виражений вплив на швидкість перерозподілу препарату, тому що проникнення останнього через мембрану майже завжди пропорційно концентрації вільної форми. Наприклад, лідокаїн (30% вільної форми) проникає через мембрану незрівнянно легше, ніж діазепам (3% вільної форми).
Зв'язування препарату призводить до зниження його концентрації у водній фазі плазми, що може полегшити абсорбцію. Ступінь зв'язування значно впливає також на швидкість метаболізму препарату або його елімінацію. Так, зв'язування тубокурарину з білками плазми уповільнює розподіл препарату в позаклітинній рідині і затримує його екскрецію з сечею і жовчю.
Велика розчинність летючих анестетиків в плазмі і цільної крові, ніж це можна було б пояснити їх розчинністю у воді і жирах, обумовлена зв'язуванням цих препаратів. Передбачається також, що зв'язування анестетиків білками грає важливу роль у механізмі загальної анестезії на молекулярному рівні. Зв'язування фармакологічних препаратів може відбуватися не тільки в плазмі, але і в інших тканинах: жировий, сполучної, кісткової, еритроцитах.
Для того щоб настав фармакологічний ефект, лікарський засіб повинен потрапити в тканину або орган в достатній концентрації. У даному випадку мова йде про концентрацію в так званої біофази, тобто концентрації медикаменту в безпосередній близькості від рецептора. У більшості випадків препарат вводять в області, дуже віддалені від місця дії, до якого він повинен бути доставлений кров'ю, а потім через міжклітинний простір. На цьому шляху лікарський засіб повинен пройти через безліч бар'єрів, більшість з яких складають мембрани.
Практично всі мембрани в організмі мають загальну будову. Вони складаються з біомолекулярної шару ліпідів, покритого з обох сторін одномолекулярним шаром білків.
Мембрани не утворюють повністю безперервного шару: у них є безліч пір радіусом близько 9,4 нм.
Існують чотири основних механізми транспорту лікарського засобу через мембрани:
жирова дифузія, при якій фармакологічний препарат розчиняється в жировому шарі мембрани і дифундує у відповідності з градієнтом концентрації у водну фазу по іншу сторону мембрани;
водна дифузія, при якій жиророзчинні гідрофільні речовини можуть проходити через пори мембрани, чому сприяє різниця гідростатичного і осмотичного тиску по обидві сторони мембрани, що забезпечує струм води, яка і "протягує" лікарський препарат через пори. Цей вид транспорту обмежено розмірами молекули препарату (у більшості лікарських засобів радіус молекули значно перевищує 0,4 нм). Клітини капілярного ендотелію мають канали радіусом до 4 нм, які здатні пропускати з плазми в міжклітинну рідину або гломерулярний фільтрат навіть молекули альбуміну;
активний транспорт, що забезпечує рух речовини проти концентраційного або електрохімічного градієнта (прикладом активного транспорту є широко поширена в організмі "натрієва помпа");
фагоцитоз і пиноцитоз, які можуть забезпечити транспорт лікарських речовин (з високою молекулярною масою або існують у формі молекулярних агрегатів) у вигляді поглинених клітинами невеликих крапельок.
На транспорт лікарських препаратів впливає низка чинників. Зазначимо основні з них. Щоб проникнути через мембрану, медикамент повинен перш за все розчинитися у воді і у вигляді водного розчину увійти в контакт з мембраною. Отже, швидкість абсорбції препарату залежить від його розчинності у воді. Вступаючи в контакт з мембраною, багато препаратів розчиняються в жировій складової мембрани. Жирова дифузія залежить від розділового коефіцієнта розчинності препарату між водної та жирової фазами мембрани. Чим вищий цей коефіцієнт, тим швидше абсорбується речовина.
Більшість фармакологічних засобів є слабкими електролітами і містять кислі або основні групи (або обидва різновиди). У водному розчині вони утворюють іони. Ступінь іонізації залежить від константи дисоціації. Оскільки клітинна мембрана майже непроникна для іонізованої форми будь-якого лікарського з'єднання, стає зрозумілою залежність фармакологічного ефекту від зтого показника, про що ми вже говорили. Ступінь іонізації впливає не тільки на абсорбцію, але і на екскрецію нирками.
Заслуговує згадки проходження лікарського препарату через мембрани, що володіють особливими властивостями. Мембрани мозкових капілярів нагадують ліпідні мембрани клітин і значно менше проникні, ніж у звичайних капілярів. Цим і пояснюється існування гематоенцефалічного бар'єру. Проникнення лікарського препарату через бар'єр залежить від ступеня іонізації, розчинності в жирах, зв'язування по обидві сторони бар'єру. Такі високоіонізоване препарати, як тубокурарин та гексаметоній, взагалі не можуть перетнути цю межу. Природне з'єднання - фізостигмін за хімічною будовою є третинним аміном і легко проникає в мозок. Прозерин, близький за дією до фазостигміну, будучи четвертинним аміном і високоіонізоване при нормальному рН плазми з'єднанням, не надає дії на ЦНС.
Проникнення в мозок неіонізованих молекул залежить від розчинності в жирах. Тіопентал-натрій, значна частина якого знаходиться в плазмі в неіонізованій формі, будучи добре розчинною в жирах, легко проникає в мозок. Інший барбитурат етамінал-натрій (нембутал) через низьку розчинності в жирі проникає в мозок повільно.
Інший приклад особливих властивостей - плацента, яку можна розглядати як своєрідну ліпідну мембрану. Проходження медикаментів через неї залежить головним чином від розчинності в жирах. Крім розчинності в жирах і ступеня іонізації, на подолання плацентарного бар'єру впливають ступінь зв'язування лікарського з'єднання з білками плазми і інтенсивність плацентарного кровотоку. Такі високоіонізоване препарати, які мають при цьому низькою розчинністю в жирі, як тубокурарин та дитилін, проходять через плаценту вкрай повільно. Для інгаляційних анестетиків і тіопентал-натрію швидко встановлюється рівновага між кров'ю матері та плоду. Морфін і інші наркотичні анальгетики також легко потрапляють в кров плоду, що має важливе значення для розуміння шляхів профілактики депресії новонароджених безпосередньо після пологів.
Реакція (або процес) першого порядку характеризує швидкість зміни вмісту препарату, пропорційну його концентрації. Це означає, що чим вище концентрація лікарського засобу в даному секторі, тим більша його кількість покидає сектор за одиницю часу, і навпаки. Так поводиться більшість медикаментів у звичайній терапевтичній концентрації (наприклад, морфін, тіопентал-натрій).
Реакція (або процес) нульового порядку відбувається з постійною швидкістю незалежно від концентрації препарату, що забезпечує елімінацію з сектора (або організму) постійної кількості фармакологічного засобу за одиницю часу (прикладом може служити алкоголь). У деяких випадках при введенні дуже високих доз препарату можливий перехід від процесу першого порядку до нульового. При цьому елімінація сповільнюється і при продовженні надходження таких доз може бути досягнутий токсичний рівень.
Проникнення препаратів через біологічні мембрани може відбуватися у вигляді процесу як першого, так і нульового порядку, хоча частіше діє перший механізм.
Стійкий стан являє собою динамічну рівновагу, при якому надходження лікарського препарату одно його виділенню та утримання в секторі (чи організмі) залишається постійним.
Час "напівжиття" (період, або час, напіввиведення - Т 1 / 2) - час, потрібний для зниження концентрації лікарського препарату в плазмі на 50% після завершення періоду абсорбції. Цей показник має значення тільки для фармакологічних засобів, для яких характерний кінетичний процес першого порядку, оскільки при процесі нульового порядку елімінація постійної кількості медикаменту відбувається незалежно від концентрації.
Концентрація в крові препаратів, що вводяться внутрішньовенно болюсно і підкоряються реакції першого порядку, спочатку падає дуже швидко. Це розподільна фаза, або а-фаза (Т 1 / 2 а), яка має значення тільки для невеликого числа препаратів. Тим не менше вона становить інтерес для анестезіологів, часто виробляють внутрішньовенні болюсної ін'єкції (наприклад, барбітуратів). Потім концентрація препарату падає більш повільно. Це фаза елімінації - бета-фаза (Т 1 / 2 бета), в якій препарат остаточно виводиться з організму. Деякі автори саме цю фазу визначають як "напівжиття" фармакологічного засобу. Слід мати на увазі, що період напіввиведення аж ніяк не ідентичний припиненню на 50% фармакологічної дії медикаменту, хоча в цілому тривалість ефекту, безумовно, знаходиться в прямій залежності від періоду напіввиведення.
Умовний ("здається") обсяг розподілу (Уо) характеризує залежність між кількістю препарату в організмі та його концентрацією в плазмі після абсорбції та розподілу: V D = Xp / C, де X D - доза препарату; С - концентрація в плазмі після повного розподілу препарату в організмі та досягнення рівноваги.
Слід підкреслити, що це повністю умовна гіпотетична величина, що припускає рівномірність розподілу лікарського з'єднання по всіх секторах організму і відбиває реальний анатомічний обсяг. V D залежить головним чином від властивостей медикаменту, а не від дійсної величини тіла і може варіювати в широких межах. Великий обсяг V d свідчить про широкий розподіл препарату або споживанні його тканинами. Умовний характер цього показника і численні припущення призводять до того, що для деяких препаратів V D може перевищувати справжній обсяг тіла, вказуючи на те, що в деяких тканинах концентрація значно вище, ніж у крові. Навпаки, дуже низький V d означає, що значна частина препарату залишилася в крові, а споживання його тканинами невелика.
Елімінація (процес видалення лікарського препарату з організму) являє собою суму двох складових - метаболічних перетворень і екскреції з'єднання. Превалювання того чи іншого компонента або їх одночасне поєднання залежить від хімічних властивостей сполук. Частина препаратів виділяється з організму незміненими, інші повинні піддатися процесу метаболізму до утворення проміжних продуктів, які потім виділяються з організму.
На перший погляд, клініцисту байдуже, яким шляхом і як швидко піддається метаболічним перетворенням фармакологічне з'єднання. Однак це не так. Розуміння механізму та наслідків метаболічної трансформації лікарських засобів важливо не тільки з точки зору фармакокінетики, а й з позицій фармакодинаміки:
утворюються в процесі метаболізму проміжні продукти можуть мати фармакологічну активність (наприклад, що утворюється при розпаді дитилина сукцінілмонохолін здатний викликати релаксацію);
метаболіти можуть давати токсичний ефект (зокрема, продукти метаболізму метоксифлуран здатні викликати ураження нирок);
шляхом гальмування метаболізму лікарського препарату можна продовжити його дію (так, застосування антихолінестеразних засобів збільшує тривалість дії дитилина);
інтенсифікація метаболізму медикаменту вкорочує тривалість його дії (наприклад, барбітурати здатні зменшувати тривалість ефекту непрямих антикоагулянтів). Два останні приклади ілюструють практичне значення не тільки метаболізму медикаментів, а й взаємодії лікарських препаратів, до чого ми ще повернемося.
Слід зазначити, що одним з головних шляхів зкскреціі лікарських засобів є їх виділення нирками. Розчинні у жирах речовини легко проходять клубочковий апарат і надходять у канальці, де настільки ж легко реабсорбуються через ліпідні мембрани тубулярних клітин. Створюється замкнутий цикл, вихід з якого полягає в метаболічних перетвореннях у водорозчинні (і менш ліпофільні) з'єднання.
У процесі метаболізму лікарські засоби піддаються реакціям двох видів - так званим функціоналізації і сполученню (кон'югації). "Функціоналізація" полягає у введенні, розкритті або модифікації специфічних хімічних груп і здійснюється за допомогою окислення, відновлення або гідролізу. "Парні" має на увазі з'єднання самого лікарського препарату або його головного метаболіту, що утворюється при "функціоналізації", з такими ендогенними сполуками, як оцтова, гліціновая, сірчиста або глюкуронова кислоти. Отримувані при цьому речовини зазвичай (хоча й не завжди) мають вираженої розчинністю у воді.
Метаболічні перетворення відбуваються головним чином в печінці, хоча можуть протікати практично у всіх тканинах і клітинах, особливо в легенях, кишечнику, крові. Ферменти, що здійснюють окислення, відновлення, гідроліз або освіту сполук з кислотами, розташовуються в ендоплазматичної мережі, що пронизує клітини і що належить до мікросомального апарату. Для метаболічних перетворень деяких лікарських засобів потрібен один з цих процесів, однак більшість потребує щонайменше у двох.
Мікросомальних ферментна система окислення фармакологічних засобів неспецифічна і багатофункціональна, що створює умови для біотрансформації практично всіх лікарських препаратів. Її каталітичні компоненти включають флавопротєїновим редуктази, фосфоліпіди та гемопротеїни з NADPH та молекулярним киснем в якості кофакторів. Цитохром бета-450 служить термінальної оксидазой в складному ланцюгу реакцій і бере безпосередню участь у зв'язуванні медикаменту з мікросомах.
Інші реакції - відновлення, від'єднання радикала (наприклад, диметилування, деамінірованіе та ін), руйнування кільця ароматичного сполуки - здійснюються також за допомогою мікросомальних ферментів, хоча і рідше, ніж окислення. Досить частою реакцією є гідроліз ефірних зв'язків (прикладом служить гідроліз, що викликається холінестеразою). У гідролізі беруть участь також мікросомальні ферменти.
Нарешті, велику групу реакцій складає "спряження", при якому лікарський препарат або продукти його метаболізму з'єднуються з ендогенними речовинами (до їх числа входять похідні обміну вуглеводів і амінокислоти). Зазначимо найбільш важливі реакції "парування": метилювання, при якому донором метилу служить метіонін (наприклад, метилювання катехоламінів), ацетилювання (зокрема, сульфаніламідів), утворення похідних глюкуронової кислоти (досить поширена реакція, що бере участь у метаболізмі таких препаратів, як морфін, стероїдні гормони та ін), з'єднання з гліцином, амінокіслот та ін
Активність метаболічних перетворень лікарських препаратів в організмі залежить від безлічі факторів. Серед них найбільш важливими є особливості метаболізму, генетично притаманні цій особі, вік хворого, ефект зовнішніх впливів (оперативне втручання, анестезія), дію різних захворювань, особливо хвороб печінки і нирок, і багато інших.
Друга складова елімінації - екскреція, яка відбувається через нирки, легені, кишечник. Лікарські препарати можуть виділятися в незміненому вигляді або після метаболічних перетворень.
Виділення лікарського засобу з сечею визначається трьома факторами - гломерулярної фільтрацією, тубулярної реабсорбцией та тубулярної секрецією. Гломерулярная фільтрація залежить від молекулярної маси і концентрації вільного препарату в плазмі. Через гломерулярні капіляри можуть проходити практично всі розчини. Однак медикаменти, пов'язані з білками плазми, залишаються в крові. У цілому екскреція препаратів через нирки залежить від розчинності в жирах, причому з'єднання з великим коефіцієнтом жир / вода і в неіонізованій формі легко реабсорбуються із гломерулярного фільтрату через тубулярний епітелій. Іони не здатні переходити через цей кордон. Лікарські засоби виділяються також в проксимальних канальцях. Тут протікає активний транспорт органічних кислот і підстав у вигляді іонізованих молекул. Фармакологічні препарати можуть потрапляти в сечу і шляхом пасивної дифузії через тубулярний епітелій.
Фізико-хімічні фактори, що впливають на абсорбцію ліків з шлунково-кишкового тракту (розчинність у воді, коефіцієнт жир / вода), впливають також на елімінацію цих сполук або їх метаболітів в кишечник і подальше видалення з калом. Крім того, в якості спеціалізованого транспортного механізму екскреції лікарських препаратів через шлунково-кишковий тракт діє жовчна система. Цим шляхом виділяються головним чином препарати з високою молекулярною масою, що піддаються метаболічним перетворенням у печінці. Існує також механізм активного транспорту кислот і основ з крові в жовч, який нагадує механізми, що діють в нирках.
Оскільки елімінацію можна розглядати як очищення, найважливішою її кількісної характеристикою служить кліренс плазми - швидкість, з якою відбувається елімінація лікарського засобу на одиницю його концентрації в плазмі. Кліренс служить також мірою ефективності елімінації і вимірюється в літрах на годину або в мілілітрах на хвилину. Кліренс обернено пропорційний Т1 / 2 (чим менше Т1 / 2, тим вище кліренс, і навпаки) і прямо пропорційний V d (при будь-якому Т1 / 2, чим більший об'єм розподілу, тим більше кліренс).
Якщо лікарський з'єднання не реабсорбується (або не секретується) в канальцях, його кліренс дорівнює швидкості гломерулярної фільтрації (130 мл / хв). Ліпофільні препарати - слабкі кислоти й підстави - мало іонізовані і піддаються інтенсивної реабсорбції. У таких випадках нирковий кліренс завжди менше швидкості гломерулярної фільтрації. Якщо препарат виділяється шляхом активного транспорту (секреції) через канальці, то кліренс відповідає нирковому плазмоток незалежно від гломерулярної фільтрації. Найчастіше (за винятком препаратів, секретується в канальцях) нирковий кліренс відбувається за типом реакції першого порядку.
Печінковий кліренс - це обсяг крові, що протікає через печінку за одиницю часу, з якого повністю видаляється лікарський засіб. Таким чином, печінковий кліренс є похідним печінкового кровотоку і здатності печінки екстрагувати і метаболізувати лікарський препарат.
Залежність печінкового кліренсу від печінкового кровотоку, ступеня екстракції та метаболічної активності печінки ілюструють такі приклади. Якщо печінковий кровоток зменшується без будь-яких змін метаболічної активності, то препарат з дуже високим печінковим кліренсом віддаляється набагато повільніше, а видалення препарату з малим печінковим кліренсом майже не змінюється. Навпаки, якщо здатність печінки метаболізувати медикамент різко зростає, то збільшення кліренсу більш виражене по відношенню до ліків з початково низьким метаболізмом, ніж до препаратів, які початково піддаються інтенсивної печінкової екскреції.
Говорячи про печінковому кліренсі, слід згадати про так званий ефект першого пасажу. Це поняття характеризує споживання і елімінацію препарату в печінці під час першого надходження його (пасажу) у кровотік при прийомі всередину, введення інтраперітонеально або в судини системи портальної вени. У результаті першого пасажу значна частина прийнятої дози препарату не досягає загального кровотоку. Цей ефект має для анестезіології та реаніматології менше значення, ніж загальна концепція печінкового кліренсу, оскільки в анестезіологічної практиці згадані шляху введення використовують порівняно мало.
Завершуючи розгляд питань загальної фармакокінетики, потрібно відзначити, що для характеристики і вивчення в цілому поведінки лікарських препаратів в організмі запропоновані різні моделі, що піддаються графічному і математичному опису. Вони варіюють по складності. Найбільш проста, односекторною модель передбачає, що лікарський препарат розподіляється миттєво і рівномірно у всіх рідинах і тканинах організму. Залучаючи простотою, ця модель не здатна точно відобразити справжнє поведінка фармакологічного засобу в організмі в часі. Двухсекторной модель має на увазі, що медикамент розподіляється між центральними і периферичними секторами. Цю модель використовують частіше, і вона багато в чому задовільно "описує" кінетичну долю препарату. Однак для деяких лікарських сполук потрібно більше складний аналіз, що змушує використовувати трисекторна і навіть багатосекторні моделі.
Під центральними секторами звичайно розуміють кров і ті органи, які отримують більшу частину серцевого викиду (мозок, серце, печінка, нирки) Однак ці сектори є абстракцією і не "описують" істинної кінетики процесу в певному органі. Периферичні сектори зазвичай позначають тканини з обмеженим обсягом перфузії крові (м'язи, скелет, жирова і сполучна тканина).
Застосовувані у фармакокінетиці моделі багато клініцистів розглядають як екзотичні математичні ігри, нічого, або мало що дають практичній медицині. Це, звичайно, не так. Більш того, використовувані моделі відкривають шлях до розуміння, а в деяких випадках і до передбачення залежності ефекту препарату від його кінетики. Тим не менш, як і взагалі в математичному моделюванні, фармакокінетичні моделі мають обмеження. У зв'язку з цим за останні роки намітилася тенденція до розвитку так званої фізіологічної фармакокінетики, яку відрізняє від класичної використання не абстрактних, а конкретних величин, таких як розміри органа, обсяг кровотоку в ньому і т.д.
2. Соловйов В.М., фарсом А.А., Фішман В. М. Фармакокінетика. - М.: Медицина, 1980.
3. Холодов Л.Е., Яковлев В. П. Клінічна фармакокінетика: Керівництво. - М.: Медицина, 1985.
4. Gibaldi М., Levy G. Pharmacokinetics in clinical practice, a. Applications / / JAMA - 1976. - Vol.235, N 18. - P. 1987-1992.
5. Hug С. С. Pharmacokinetics and dynamics of narcotic analgesics / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, С.С. Hug. - Oxford, 1983. - P.187-234.
6. Hull CJ General principles of pharmacokinetics / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.1-24.
Тема: Фармакокінетичні ФАКТОРИ
У АНЕСТЕЗІОЛОГІЇ
План
Вступ
Загальна фармакокінетика
Фармакокінетичні фактори
Фармакокінетика засобів, що застосовуються в анестезіології
Список літератури
Вступ
Завжди і в будь-яких ситуаціях анестезіолог діє перш за все як клінічний патофізіолог і клінічний фармаколог. Клінічної фізіології та патофізіології присвячено багато розділів посібників. У цій роботі особливу увагу приділено клінічної фармакокінетики, яка займає незаслужено мале місце у підручниках і посібниках з анестезіології та реаніматології.Загальна фармакокінетика
Грамотне застосування медикаментозних засобів, вибір їх дози, часу, шляхи і способи введення для отримання потрібного ефекту вимагає від анестезіолога-реаніматолога знання і розуміння перш за все основоположних принципів фармакології. Суто прагматичний підхід призводить до того, що на перший план виступає інтерес до кінцевого результату - специфічного фармакологічній дії препарату, що обумовлено його властивостями і створенням в організмі (у крові, органах і тканинах) певної його концентрації. Ця залежність між концентрацією лікарського засобу і викликуваним їм ефектом служить предметом фармакодинаміки. Але для створення ефективної концентрації необхідно, щоб в організм надійшла певна доза препарату Залежність між дозою і концентрацією лікарського засобу в крові та інших рідинах організму є об'єктом фармакокінетики.Суть фармакокінетики полягає у додатку кінетики (тобто швидкості зміни в будь-якій системі) до фармакон (грец pharmakon ліки) Іншими словами, фармакокінетика - це швидкість і характер зміні концентрації медикаментозного засобу в біологічній системі - організмі та його складових (органи, тканини, рідини).
Таким чином, фармакологія складається з двох частин - фармакодинаміки і фармакокінетики.
Якщо фармакодинаміка (нехай навіть в емпіричній формі) була керівництвом до дії, очевидно, протягом всієї історії існування людства, то фармакокінетика як розділ науки досить молода.
Залежність між дозою ліків і його терапевтичним або токсичним ефектом була відома вже з часів Парацельса (XVI ст). У 1866 р. О. Шмідеберг свою дисертацію на здобуття наукового ступеня доктора медицини присвятив аналітичного методу визначення вмісту хлороформу в крові. Але становлення фармакокінетики як науки відбулося тільки в першій половині нинішнього століття. Значною мірою її прогрес був пов'язаний із залученням математичного апарату (можливо, це зумовило її меншу в порівнянні з фармакодинамікою популярність у клініцистів). Термін "фармакокінетика" вперше запропонував Ф. Дост в 1953 р. Але тільки в 70-80-х роках з'явилися перші монографії, присвячені фармакокінетиці [Соловйов В.М. та ін, 1980; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Wagner JG, 1975; Gibaldi M., Perrier D., 1975; Stanski DR, Watkins WD, 1982; Prys-Roberts С., Hug С.С., 1983].
Фармакокінетичні фактори
Фармакокінетичні фактори визначають швидкість зміни концентрації лікарського з'єднання під час або після його застосування і, отже, детермінують наступ, інтенсивність і тривалість ефекту препарату. Ці чинники включають всі процеси, які можуть вплинути на фармакологічний препарат: абсорбцію в кров в області введення, розподіл по органах і тканинах, елімінацію шляхом метаболізму або екскреції. Інакше кажучи, фармакокінетика вивчає долю лікарського препарату, його шлях від моменту введення (або прийому) до повного виділення або розпаду.Коротко розглянемо ці процеси. Надходження препарату можливо кількома основними шляхами (прийом всередину, введення підшкірно, внутрішньом'язово і внутрішньовенно, інгаляційним шляхом). Враховуючи специфіку використання лікарських засобів у анестезіології, особливу увагу приділимо ін'єкційним та ингаляционному способів їх введення.
Швидкість абсорбції лікарського засобу при підшкірному введенні залежить від васкуляризації тканин: вазоконстрикція зменшує абсорбцію, вазодилатація в місці ін'єкції - збільшує. Ці умови діють також при внутрішньом'язової ін'єкції, причому абсорбція в цьому випадку більш швидка, ніж при підшкірному введенні, особливо при використанні водорозчинних препаратів. Темп абсорбції падає в разі застосування лікарських препаратів у вигляді емульсії або розчинених у маслі. Ці форми фармакологічних засобів використовують спеціально для забезпечення їх повільного поступового всмоктування і тривалого ефекту. Та частина препарату, яка потрапляє в кров, отримала назву доступною фракції. При внутрішньовенній ін'єкції препарат повністю потрапляє безпосередньо в кров.
Відмінності швидкості абсорбції препарату в крові зумовлюють неоднакові зміни його концентрації при тому чи іншому шляху введення. Після прийому всередину концентрація, повільно підвищуючись, досягає піку, а потім поступово знижується. Швидше і значніше високий пік концентрації створюється при підшкірному введенні. Слід звернути увагу на те, що висока початкова концентрація препарату в крові після внутрішньовенної ін'єкції швидко падає.
Відповідно до змін концентрації в крові змінюється і інтенсивність фармакологічної дії. Після внутрішньовенної ін'єкції ефект настає швидше, але його тривалість менше, ніж при будь-якому іншому шляху введення. Варіюючи швидкість вступу, можна змінити і дію препарату, що вводиться внутрішньовенно. При швидкої внутрішньовенної ін'єкції не встигає відбутися розведення препарату кров'ю, що призводить до вступу у тканини лікарського засобу у високій концентрації і швидкому розвитку фармакологічного ефекту. Подальше настільки ж швидке ослаблення цієї дії зумовлено головним чином падінням концентрації в крові у зв'язку зі змішуванням, а не швидким початковим перерозподілом в депо. Постійний рівень препарату в крові може бути забезпечений тривалої внутрішньовенної інфузією з певною швидкістю.
Інгаляційний шлях введення фармакологічного засобу характеризується швидкою абсорбцією через легені, що обумовлено великою поверхнею всмоктування і інтенсивним кровотоком. Ефективність інгаляційного шляху майже настільки ж велика, як і внутрішньовенної ін'єкції.
Аналізуючи особливості абсорбції лікарських препаратів при різних шляхах введення, ми вже згадували ряд факторів, які впливають на концентрацію медикаменту і його розподіл в організмі. Розподіл препарату між різними секторами організму починається фактично з моменту його надходження. На цей процес впливають швидкість кровотоку і ступінь кровопостачання органів і тканин, зв'язування препарату з білками крові, депонування в жирових та інших депо, метаболізм і розпад, виділення з організму нирками, печінкою, легенями, з калом. Обговорення цього питання почнемо з розгляду ряду процесів і понять, необхідних для розуміння кінетики фармакологічних засобів.
Після абсорбції з місця введення (а після внутрішньовенної ін'єкції безпосередньо) лікарський препарат потрапляє в кровотік, де протягом декількох кругообігів крові відбувається змішування або розчинення медикаменту в плазмі. Препарати з кислою і основною реакцією знаходяться у плазмі в іонізованій і неионизированной формах, співвідношення яких залежить від рН і визначається рівнянням Гендерсона-Хассельбальха. Так, при нормальному рН крові (7,4) тіопентал-натрій іонізований на 30%, а діазепам - тільки на 0,01%. Ця обставина має істотне практичне значення, так як тільки неіонізованих форма фармакологічного засобу проникає через ліпідні мембрани або розчиняється в жирових з'єднаннях, тому її можна вважати активної дифундує фракцією. Оскільки існує дуже чутливе, швидко відновлюване рівновагу між іонізованої і неионизированной формами, іонізація не впливає на розподіл препарату між тканинами з рівним рН, а позначається тільки на його швидкості.
Проникнення в клітини (наприклад, еритроцити) залежить від розчинності в жирах. Так, фентаніл, будучи високорозчинний в жирових субстанціях, вільно проникає в еритроцити, а погано розчинний у жирах панкуроній не проникає.
Багато препаратів в крові зв'язуються з білками, головним чином з альбумінами. Цей зв'язок носить динамічний оборотний характер. Кожна молекула білка може мати кілька точок зв'язування, аффинитет яких до одного й того ж препарату може бути різним.
Зв'язування та дисоціація відбуваються дуже швидко і практично постійно. У міру збільшення концентрації препарату може відбутися насичення зв'язків з білками, і тоді частка пов'язаного препарату по відношенню до загального його кількості починає падати. Проте зазвичай концентрація вільного препарату дуже мала в порівнянні з кількістю вакантних зв'язків, що перешкоджає суттєвого зменшення зв'язування. Наприклад, ставлення зв'язаною і вільною форм фентанілу залишається постійним у межах широких коливань концентрації. Тільки при дуже високій концентрації (після болюсної ін'єкції до досягнення повного змішування) або при конкуренції декількох препаратів за одні й ті ж вакантні зв'язку відношення зв'язування зменшується.
Пов'язана з білком форма препарату не здатна дифундувати в тканини і, отже, давати фармакологічний ефект. Це може відбутися тільки після дисоціації у вільну форму. Ставлення зв'язування може надавати виражений вплив на швидкість перерозподілу препарату, тому що проникнення останнього через мембрану майже завжди пропорційно концентрації вільної форми. Наприклад, лідокаїн (30% вільної форми) проникає через мембрану незрівнянно легше, ніж діазепам (3% вільної форми).
Зв'язування препарату призводить до зниження його концентрації у водній фазі плазми, що може полегшити абсорбцію. Ступінь зв'язування значно впливає також на швидкість метаболізму препарату або його елімінацію. Так, зв'язування тубокурарину з білками плазми уповільнює розподіл препарату в позаклітинній рідині і затримує його екскрецію з сечею і жовчю.
Велика розчинність летючих анестетиків в плазмі і цільної крові, ніж це можна було б пояснити їх розчинністю у воді і жирах, обумовлена зв'язуванням цих препаратів. Передбачається також, що зв'язування анестетиків білками грає важливу роль у механізмі загальної анестезії на молекулярному рівні. Зв'язування фармакологічних препаратів може відбуватися не тільки в плазмі, але і в інших тканинах: жировий, сполучної, кісткової, еритроцитах.
Для того щоб настав фармакологічний ефект, лікарський засіб повинен потрапити в тканину або орган в достатній концентрації. У даному випадку мова йде про концентрацію в так званої біофази, тобто концентрації медикаменту в безпосередній близькості від рецептора. У більшості випадків препарат вводять в області, дуже віддалені від місця дії, до якого він повинен бути доставлений кров'ю, а потім через міжклітинний простір. На цьому шляху лікарський засіб повинен пройти через безліч бар'єрів, більшість з яких складають мембрани.
Практично всі мембрани в організмі мають загальну будову. Вони складаються з біомолекулярної шару ліпідів, покритого з обох сторін одномолекулярним шаром білків.
Мембрани не утворюють повністю безперервного шару: у них є безліч пір радіусом близько 9,4 нм.
Існують чотири основних механізми транспорту лікарського засобу через мембрани:
жирова дифузія, при якій фармакологічний препарат розчиняється в жировому шарі мембрани і дифундує у відповідності з градієнтом концентрації у водну фазу по іншу сторону мембрани;
водна дифузія, при якій жиророзчинні гідрофільні речовини можуть проходити через пори мембрани, чому сприяє різниця гідростатичного і осмотичного тиску по обидві сторони мембрани, що забезпечує струм води, яка і "протягує" лікарський препарат через пори. Цей вид транспорту обмежено розмірами молекули препарату (у більшості лікарських засобів радіус молекули значно перевищує 0,4 нм). Клітини капілярного ендотелію мають канали радіусом до 4 нм, які здатні пропускати з плазми в міжклітинну рідину або гломерулярний фільтрат навіть молекули альбуміну;
активний транспорт, що забезпечує рух речовини проти концентраційного або електрохімічного градієнта (прикладом активного транспорту є широко поширена в організмі "натрієва помпа");
фагоцитоз і пиноцитоз, які можуть забезпечити транспорт лікарських речовин (з високою молекулярною масою або існують у формі молекулярних агрегатів) у вигляді поглинених клітинами невеликих крапельок.
На транспорт лікарських препаратів впливає низка чинників. Зазначимо основні з них. Щоб проникнути через мембрану, медикамент повинен перш за все розчинитися у воді і у вигляді водного розчину увійти в контакт з мембраною. Отже, швидкість абсорбції препарату залежить від його розчинності у воді. Вступаючи в контакт з мембраною, багато препаратів розчиняються в жировій складової мембрани. Жирова дифузія залежить від розділового коефіцієнта розчинності препарату між водної та жирової фазами мембрани. Чим вищий цей коефіцієнт, тим швидше абсорбується речовина.
Більшість фармакологічних засобів є слабкими електролітами і містять кислі або основні групи (або обидва різновиди). У водному розчині вони утворюють іони. Ступінь іонізації залежить від константи дисоціації. Оскільки клітинна мембрана майже непроникна для іонізованої форми будь-якого лікарського з'єднання, стає зрозумілою залежність фармакологічного ефекту від зтого показника, про що ми вже говорили. Ступінь іонізації впливає не тільки на абсорбцію, але і на екскрецію нирками.
Заслуговує згадки проходження лікарського препарату через мембрани, що володіють особливими властивостями. Мембрани мозкових капілярів нагадують ліпідні мембрани клітин і значно менше проникні, ніж у звичайних капілярів. Цим і пояснюється існування гематоенцефалічного бар'єру. Проникнення лікарського препарату через бар'єр залежить від ступеня іонізації, розчинності в жирах, зв'язування по обидві сторони бар'єру. Такі високоіонізоване препарати, як тубокурарин та гексаметоній, взагалі не можуть перетнути цю межу. Природне з'єднання - фізостигмін за хімічною будовою є третинним аміном і легко проникає в мозок. Прозерин, близький за дією до фазостигміну, будучи четвертинним аміном і високоіонізоване при нормальному рН плазми з'єднанням, не надає дії на ЦНС.
Проникнення в мозок неіонізованих молекул залежить від розчинності в жирах. Тіопентал-натрій, значна частина якого знаходиться в плазмі в неіонізованій формі, будучи добре розчинною в жирах, легко проникає в мозок. Інший барбитурат етамінал-натрій (нембутал) через низьку розчинності в жирі проникає в мозок повільно.
Інший приклад особливих властивостей - плацента, яку можна розглядати як своєрідну ліпідну мембрану. Проходження медикаментів через неї залежить головним чином від розчинності в жирах. Крім розчинності в жирах і ступеня іонізації, на подолання плацентарного бар'єру впливають ступінь зв'язування лікарського з'єднання з білками плазми і інтенсивність плацентарного кровотоку. Такі високоіонізоване препарати, які мають при цьому низькою розчинністю в жирі, як тубокурарин та дитилін, проходять через плаценту вкрай повільно. Для інгаляційних анестетиків і тіопентал-натрію швидко встановлюється рівновага між кров'ю матері та плоду. Морфін і інші наркотичні анальгетики також легко потрапляють в кров плоду, що має важливе значення для розуміння шляхів профілактики депресії новонароджених безпосередньо після пологів.
Фармакокінетика засобів, що застосовуються в анестезіології
Крім перерахованих факторів, що впливають на розподіл і транспорт фармакологічних засобів, розглянемо ряд понять, що використовуються при оцінці кінетики лікарських препаратів.Реакція (або процес) першого порядку характеризує швидкість зміни вмісту препарату, пропорційну його концентрації. Це означає, що чим вище концентрація лікарського засобу в даному секторі, тим більша його кількість покидає сектор за одиницю часу, і навпаки. Так поводиться більшість медикаментів у звичайній терапевтичній концентрації (наприклад, морфін, тіопентал-натрій).
Реакція (або процес) нульового порядку відбувається з постійною швидкістю незалежно від концентрації препарату, що забезпечує елімінацію з сектора (або організму) постійної кількості фармакологічного засобу за одиницю часу (прикладом може служити алкоголь). У деяких випадках при введенні дуже високих доз препарату можливий перехід від процесу першого порядку до нульового. При цьому елімінація сповільнюється і при продовженні надходження таких доз може бути досягнутий токсичний рівень.
Проникнення препаратів через біологічні мембрани може відбуватися у вигляді процесу як першого, так і нульового порядку, хоча частіше діє перший механізм.
Стійкий стан являє собою динамічну рівновагу, при якому надходження лікарського препарату одно його виділенню та утримання в секторі (чи організмі) залишається постійним.
Час "напівжиття" (період, або час, напіввиведення - Т 1 / 2) - час, потрібний для зниження концентрації лікарського препарату в плазмі на 50% після завершення періоду абсорбції. Цей показник має значення тільки для фармакологічних засобів, для яких характерний кінетичний процес першого порядку, оскільки при процесі нульового порядку елімінація постійної кількості медикаменту відбувається незалежно від концентрації.
Концентрація в крові препаратів, що вводяться внутрішньовенно болюсно і підкоряються реакції першого порядку, спочатку падає дуже швидко. Це розподільна фаза, або а-фаза (Т 1 / 2 а), яка має значення тільки для невеликого числа препаратів. Тим не менше вона становить інтерес для анестезіологів, часто виробляють внутрішньовенні болюсної ін'єкції (наприклад, барбітуратів). Потім концентрація препарату падає більш повільно. Це фаза елімінації - бета-фаза (Т 1 / 2 бета), в якій препарат остаточно виводиться з організму. Деякі автори саме цю фазу визначають як "напівжиття" фармакологічного засобу. Слід мати на увазі, що період напіввиведення аж ніяк не ідентичний припиненню на 50% фармакологічної дії медикаменту, хоча в цілому тривалість ефекту, безумовно, знаходиться в прямій залежності від періоду напіввиведення.
Умовний ("здається") обсяг розподілу (Уо) характеризує залежність між кількістю препарату в організмі та його концентрацією в плазмі після абсорбції та розподілу: V D = Xp / C, де X D - доза препарату; С - концентрація в плазмі після повного розподілу препарату в організмі та досягнення рівноваги.
Слід підкреслити, що це повністю умовна гіпотетична величина, що припускає рівномірність розподілу лікарського з'єднання по всіх секторах організму і відбиває реальний анатомічний обсяг. V D залежить головним чином від властивостей медикаменту, а не від дійсної величини тіла і може варіювати в широких межах. Великий обсяг V d свідчить про широкий розподіл препарату або споживанні його тканинами. Умовний характер цього показника і численні припущення призводять до того, що для деяких препаратів V D може перевищувати справжній обсяг тіла, вказуючи на те, що в деяких тканинах концентрація значно вище, ніж у крові. Навпаки, дуже низький V d означає, що значна частина препарату залишилася в крові, а споживання його тканинами невелика.
Елімінація (процес видалення лікарського препарату з організму) являє собою суму двох складових - метаболічних перетворень і екскреції з'єднання. Превалювання того чи іншого компонента або їх одночасне поєднання залежить від хімічних властивостей сполук. Частина препаратів виділяється з організму незміненими, інші повинні піддатися процесу метаболізму до утворення проміжних продуктів, які потім виділяються з організму.
На перший погляд, клініцисту байдуже, яким шляхом і як швидко піддається метаболічним перетворенням фармакологічне з'єднання. Однак це не так. Розуміння механізму та наслідків метаболічної трансформації лікарських засобів важливо не тільки з точки зору фармакокінетики, а й з позицій фармакодинаміки:
утворюються в процесі метаболізму проміжні продукти можуть мати фармакологічну активність (наприклад, що утворюється при розпаді дитилина сукцінілмонохолін здатний викликати релаксацію);
метаболіти можуть давати токсичний ефект (зокрема, продукти метаболізму метоксифлуран здатні викликати ураження нирок);
шляхом гальмування метаболізму лікарського препарату можна продовжити його дію (так, застосування антихолінестеразних засобів збільшує тривалість дії дитилина);
інтенсифікація метаболізму медикаменту вкорочує тривалість його дії (наприклад, барбітурати здатні зменшувати тривалість ефекту непрямих антикоагулянтів). Два останні приклади ілюструють практичне значення не тільки метаболізму медикаментів, а й взаємодії лікарських препаратів, до чого ми ще повернемося.
Слід зазначити, що одним з головних шляхів зкскреціі лікарських засобів є їх виділення нирками. Розчинні у жирах речовини легко проходять клубочковий апарат і надходять у канальці, де настільки ж легко реабсорбуються через ліпідні мембрани тубулярних клітин. Створюється замкнутий цикл, вихід з якого полягає в метаболічних перетвореннях у водорозчинні (і менш ліпофільні) з'єднання.
У процесі метаболізму лікарські засоби піддаються реакціям двох видів - так званим функціоналізації і сполученню (кон'югації). "Функціоналізація" полягає у введенні, розкритті або модифікації специфічних хімічних груп і здійснюється за допомогою окислення, відновлення або гідролізу. "Парні" має на увазі з'єднання самого лікарського препарату або його головного метаболіту, що утворюється при "функціоналізації", з такими ендогенними сполуками, як оцтова, гліціновая, сірчиста або глюкуронова кислоти. Отримувані при цьому речовини зазвичай (хоча й не завжди) мають вираженої розчинністю у воді.
Метаболічні перетворення відбуваються головним чином в печінці, хоча можуть протікати практично у всіх тканинах і клітинах, особливо в легенях, кишечнику, крові. Ферменти, що здійснюють окислення, відновлення, гідроліз або освіту сполук з кислотами, розташовуються в ендоплазматичної мережі, що пронизує клітини і що належить до мікросомального апарату. Для метаболічних перетворень деяких лікарських засобів потрібен один з цих процесів, однак більшість потребує щонайменше у двох.
Мікросомальних ферментна система окислення фармакологічних засобів неспецифічна і багатофункціональна, що створює умови для біотрансформації практично всіх лікарських препаратів. Її каталітичні компоненти включають флавопротєїновим редуктази, фосфоліпіди та гемопротеїни з NADPH та молекулярним киснем в якості кофакторів. Цитохром бета-450 служить термінальної оксидазой в складному ланцюгу реакцій і бере безпосередню участь у зв'язуванні медикаменту з мікросомах.
Інші реакції - відновлення, від'єднання радикала (наприклад, диметилування, деамінірованіе та ін), руйнування кільця ароматичного сполуки - здійснюються також за допомогою мікросомальних ферментів, хоча і рідше, ніж окислення. Досить частою реакцією є гідроліз ефірних зв'язків (прикладом служить гідроліз, що викликається холінестеразою). У гідролізі беруть участь також мікросомальні ферменти.
Нарешті, велику групу реакцій складає "спряження", при якому лікарський препарат або продукти його метаболізму з'єднуються з ендогенними речовинами (до їх числа входять похідні обміну вуглеводів і амінокислоти). Зазначимо найбільш важливі реакції "парування": метилювання, при якому донором метилу служить метіонін (наприклад, метилювання катехоламінів), ацетилювання (зокрема, сульфаніламідів), утворення похідних глюкуронової кислоти (досить поширена реакція, що бере участь у метаболізмі таких препаратів, як морфін, стероїдні гормони та ін), з'єднання з гліцином, амінокіслот та ін
Активність метаболічних перетворень лікарських препаратів в організмі залежить від безлічі факторів. Серед них найбільш важливими є особливості метаболізму, генетично притаманні цій особі, вік хворого, ефект зовнішніх впливів (оперативне втручання, анестезія), дію різних захворювань, особливо хвороб печінки і нирок, і багато інших.
Друга складова елімінації - екскреція, яка відбувається через нирки, легені, кишечник. Лікарські препарати можуть виділятися в незміненому вигляді або після метаболічних перетворень.
Виділення лікарського засобу з сечею визначається трьома факторами - гломерулярної фільтрацією, тубулярної реабсорбцией та тубулярної секрецією. Гломерулярная фільтрація залежить від молекулярної маси і концентрації вільного препарату в плазмі. Через гломерулярні капіляри можуть проходити практично всі розчини. Однак медикаменти, пов'язані з білками плазми, залишаються в крові. У цілому екскреція препаратів через нирки залежить від розчинності в жирах, причому з'єднання з великим коефіцієнтом жир / вода і в неіонізованій формі легко реабсорбуються із гломерулярного фільтрату через тубулярний епітелій. Іони не здатні переходити через цей кордон. Лікарські засоби виділяються також в проксимальних канальцях. Тут протікає активний транспорт органічних кислот і підстав у вигляді іонізованих молекул. Фармакологічні препарати можуть потрапляти в сечу і шляхом пасивної дифузії через тубулярний епітелій.
Фізико-хімічні фактори, що впливають на абсорбцію ліків з шлунково-кишкового тракту (розчинність у воді, коефіцієнт жир / вода), впливають також на елімінацію цих сполук або їх метаболітів в кишечник і подальше видалення з калом. Крім того, в якості спеціалізованого транспортного механізму екскреції лікарських препаратів через шлунково-кишковий тракт діє жовчна система. Цим шляхом виділяються головним чином препарати з високою молекулярною масою, що піддаються метаболічним перетворенням у печінці. Існує також механізм активного транспорту кислот і основ з крові в жовч, який нагадує механізми, що діють в нирках.
Оскільки елімінацію можна розглядати як очищення, найважливішою її кількісної характеристикою служить кліренс плазми - швидкість, з якою відбувається елімінація лікарського засобу на одиницю його концентрації в плазмі. Кліренс служить також мірою ефективності елімінації і вимірюється в літрах на годину або в мілілітрах на хвилину. Кліренс обернено пропорційний Т1 / 2 (чим менше Т1 / 2, тим вище кліренс, і навпаки) і прямо пропорційний V d (при будь-якому Т1 / 2, чим більший об'єм розподілу, тим більше кліренс).
Якщо лікарський з'єднання не реабсорбується (або не секретується) в канальцях, його кліренс дорівнює швидкості гломерулярної фільтрації (130 мл / хв). Ліпофільні препарати - слабкі кислоти й підстави - мало іонізовані і піддаються інтенсивної реабсорбції. У таких випадках нирковий кліренс завжди менше швидкості гломерулярної фільтрації. Якщо препарат виділяється шляхом активного транспорту (секреції) через канальці, то кліренс відповідає нирковому плазмоток незалежно від гломерулярної фільтрації. Найчастіше (за винятком препаратів, секретується в канальцях) нирковий кліренс відбувається за типом реакції першого порядку.
Печінковий кліренс - це обсяг крові, що протікає через печінку за одиницю часу, з якого повністю видаляється лікарський засіб. Таким чином, печінковий кліренс є похідним печінкового кровотоку і здатності печінки екстрагувати і метаболізувати лікарський препарат.
Залежність печінкового кліренсу від печінкового кровотоку, ступеня екстракції та метаболічної активності печінки ілюструють такі приклади. Якщо печінковий кровоток зменшується без будь-яких змін метаболічної активності, то препарат з дуже високим печінковим кліренсом віддаляється набагато повільніше, а видалення препарату з малим печінковим кліренсом майже не змінюється. Навпаки, якщо здатність печінки метаболізувати медикамент різко зростає, то збільшення кліренсу більш виражене по відношенню до ліків з початково низьким метаболізмом, ніж до препаратів, які початково піддаються інтенсивної печінкової екскреції.
Говорячи про печінковому кліренсі, слід згадати про так званий ефект першого пасажу. Це поняття характеризує споживання і елімінацію препарату в печінці під час першого надходження його (пасажу) у кровотік при прийомі всередину, введення інтраперітонеально або в судини системи портальної вени. У результаті першого пасажу значна частина прийнятої дози препарату не досягає загального кровотоку. Цей ефект має для анестезіології та реаніматології менше значення, ніж загальна концепція печінкового кліренсу, оскільки в анестезіологічної практиці згадані шляху введення використовують порівняно мало.
Завершуючи розгляд питань загальної фармакокінетики, потрібно відзначити, що для характеристики і вивчення в цілому поведінки лікарських препаратів в організмі запропоновані різні моделі, що піддаються графічному і математичному опису. Вони варіюють по складності. Найбільш проста, односекторною модель передбачає, що лікарський препарат розподіляється миттєво і рівномірно у всіх рідинах і тканинах організму. Залучаючи простотою, ця модель не здатна точно відобразити справжнє поведінка фармакологічного засобу в організмі в часі. Двухсекторной модель має на увазі, що медикамент розподіляється між центральними і периферичними секторами. Цю модель використовують частіше, і вона багато в чому задовільно "описує" кінетичну долю препарату. Однак для деяких лікарських сполук потрібно більше складний аналіз, що змушує використовувати трисекторна і навіть багатосекторні моделі.
Під центральними секторами звичайно розуміють кров і ті органи, які отримують більшу частину серцевого викиду (мозок, серце, печінка, нирки) Однак ці сектори є абстракцією і не "описують" істинної кінетики процесу в певному органі. Периферичні сектори зазвичай позначають тканини з обмеженим обсягом перфузії крові (м'язи, скелет, жирова і сполучна тканина).
Застосовувані у фармакокінетиці моделі багато клініцистів розглядають як екзотичні математичні ігри, нічого, або мало що дають практичній медицині. Це, звичайно, не так. Більш того, використовувані моделі відкривають шлях до розуміння, а в деяких випадках і до передбачення залежності ефекту препарату від його кінетики. Тим не менш, як і взагалі в математичному моделюванні, фармакокінетичні моделі мають обмеження. У зв'язку з цим за останні роки намітилася тенденція до розвитку так званої фізіологічної фармакокінетики, яку відрізняє від класичної використання не абстрактних, а конкретних величин, таких як розміри органа, обсяг кровотоку в ньому і т.д.
Список літератури
1. Закусов В.В., Комісарів І.В., Синюхин В. Н. Загальна фармакологія / / Клінічна фармакологія / Под ред. В.В. Закусова. - М., 1978. - С.22-63.2. Соловйов В.М., фарсом А.А., Фішман В. М. Фармакокінетика. - М.: Медицина, 1980.
3. Холодов Л.Е., Яковлев В. П. Клінічна фармакокінетика: Керівництво. - М.: Медицина, 1985.
4. Gibaldi М., Levy G. Pharmacokinetics in clinical practice, a. Applications / / JAMA - 1976. - Vol.235, N 18. - P. 1987-1992.
5. Hug С. С. Pharmacokinetics and dynamics of narcotic analgesics / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, С.С. Hug. - Oxford, 1983. - P.187-234.
6. Hull CJ General principles of pharmacokinetics / / Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, CC Hug. - Oxford, 1983. - P.1-24.