Реферат:
Т-і В-лімфоцити. Рецептори, субпопуляції. Кооперація клітин в імунній відповіді
Т-і В-лімфоцити. Рецептори, субпопуляції. Кооперація клітин в імунній відповіді
До клітинам імунної системи відносять лімфоцити, макрофаги й інші антиген-представляють клітини (А-клітини, від англ. Accessory-допоміжний), а також так звану третю популяцію клітин (тобто клітин, які не мають основних поверхневих маркерів Т-і В - лімфоцитів, А-клітин).
За функціональними властивостями всі імунокомпетентні клітини поділяють на ефекторні і регуляторні. Взаємодія клітин в імунній відповіді здійснюється за допомогою гуморальних медіаторів - цитокінів. Основні клітини імунної системи-Т-і В-лімфоцити.
Лімфоцити.
В організмі лімфоцити постійно циркулює між зонами скупчення лімфоїдної тканини. Розташування лімфоцитів у лімфоїдних органах і їх міграція по кровоносних і лімфатичних руслу строго впорядковані і пов'язані з функціями різних субпопуляцій.
Лімфоцити мають загальну морфологічну характеристику, однак їхні функції, поверхневі CD (від claster differenciation) маркери, індивідуальне (клональне) походження, різні.
За наявності поверхневих CD маркерів лімфоцити поділяють на функціонально різні популяції і субпопуляції, перш за все на Т-(тімусзавісімие, що пройшли первинну диференціювання в тимусі) лімфоцити і В - (bursa-залежні, що пройшли дозрівання в сумці Фабриціуса у птахів або його аналоги у ссавців) лімфоцити.
Т-лімфоцити.
Локалізація.
Зазвичай локалізуються в так званих Т-залежних зонах периферичних лімфоїдних органів (періартикулярно у білій пульпі селезінки і паракортикальній зонах лімфовузлів).
Опції.
Т-лімфоцити розпізнають процессірованний і представлений на поверхні антиген-представляють (А) клітин антиген. Вони відповідають за клітинний імунітет, імунні реакції клітинного типу. Окремі субпопуляції допомагають В-лімфоцитів реагувати на Т-залежні антигени виробленням антитіл.
Походження і дозрівання.
Родоначальницею всіх клітин крові, в тому числі лімфоцитів, є єдина стовбурова клітина кісткового мозку. Вона генерує два типи клітин-попередників-лімфоїдну стволову клітку і попередника клітин червоної крові, від якої походять і клітини-попередники лейкоцитів і макрофагів.
Освіта і дозрівання імунокомпетентних клітин здійснюється в центральних органах імунітету (для Т-лімфоцитів-в тимусі). Клітини-попередники Т-лімфоцитів потрапляють в тимус, де пре-Т-клітини (тимоцити) дозрівають, проліферують і проходять диференціювання на окремі субкласи в результаті взаємодії з епітеліальними і дендритними клітинами строми і впливу гормоноподібних поліпептидних факторів, секретується епітеліальними клітинами тимусу (альфа1- тимозин, тімопоетіна, тимуліну та ін.)
При диференціюванні Т-лімфоцити набувають певний набір мембранних CD - маркерів. Т-клітини поділяють на субпопуляції відповідно до їх функцією і профілем CD-маркерів.
Т-лімфоцити розпізнають антигени за допомогою двох типів мембранних глікопротеїнів-Т-клітинних рецепторів (сімейство Ig-подібних молекул) і CD 3, нековалентно пов'язаних між собою. Їх рецептори, на відміну від антитіл і рецепторів В-лімфоцитів, не розпізнають вільно циркулюють антигени. Вони розпізнають пептидні фрагменти, які подаються нею А-клітинами через комплекс чужорідних речовин з відповідним білком головної системи гістосумісності 1 і 2 класу.
Виділяють три основні групи Т-лімфоцитів-помічники (активатори), ефектори, регулятори.
Перша група-помічники (активатори), до складу яких входять Т-хелпери1, Т-хелпери2, індуктори Т-хелперів, індуктори Т-супресорів.
1. Т-хелпери1 несуть рецептори CD4 (як і Т-хелпери2) і CD44, відповідають за дозрівання Т-цитотоксичних лімфоцитів (Т-кілерів), активують Т-хелпери2 і цитотоксичну функцію макрофагів, секретують ІЛ-2, ІЛ-3 та інші цитокіни.
2. Т-хелпери2 мають загальний для хелперів CD4 і специфічний CD28 рецептори, забезпечують проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів в антітелпродуцірующіе (плазматичні) клітини, синтез антитіл, гальмують функцію Т-хелперов1, секретують ІЛ-4, ІЛ-5 та ІЛ-6.
3. Індуктори Т-хелперів несуть CD29, відповідають за експресію антигенів HLA класу 2 на макрофагах і інших А-клітинах.
4. Індуктори Т-супресорів несуть CD45 специфічний рецептор, відповідають за секрецію ІЛ-1 макрофагами, активацію диференціювання попередників Т-супресорів.
Друга група-Т-ефектори. У неї входить тільки одна субпопуляція.
5. Т-цитотоксичні лімфоцити (Т-кілери). Мають специфічний рецептор CD8, лізують клітини-мішені, що несуть чужорідні антигени або змінені аутоантигени (трансплантат, пухлина, вірус та ін.) ЦТЛ розпізнають чужорідний епітопи вірусного або пухлинного антигену в комплексі з молекулою класу 1 HLA в плазматичної мембрани клітини-мішені.
Третя група-Т-клітини-регулятори. Представлена двома основними субпопуляціями.
6. Т-супресори мають важливе значення в регуляції імунітету, забезпечуючи придушення функцій Т-хелперів 1 і 2, В-лімфоцитів. Мають рецептори CD11, CD8. Група функціонально різнорідна. Їх активація відбувається внаслідок безпосередньої стимуляції антигеном без істотної участі головної системи гістосумісності.
7. Т-контсупрессори. Не мають CD4, CD8, мають рецептор до особливого Лейкин. Сприяють придушення функцій Т-супресорів, виробляють резистентність Т-хелперів до ефекту Т-супресорів.
В-лімфоцити.
Існує кілька підтипів В-лімфоцитів. Основна функція В-клітин-Ефекторна участь у гуморальних імунних реакціях, диференціація в результаті антигенної стимуляції у плазматичні клітини, що продукують антитіла.
Освіта В-клітин у плода відбувається в печінці, надалі-в кістковому мозку. Процес дозрівання В-клітин здійснюється у дві стадії-антиген - незалежну і антиген - залежну.
Антиген-незалежна фаза. По-лімфоцит в процесі дозрівання проходить стадію пре-В-лімфоцита-активно пролиферирующей клітини, що має цітоплазменние H-ланцюга типу C мю (тобто IgM). Наступна стадія-незрілий По-лімфоцит характеризується появою мембранного (рецепторного) IgM на поверхні. Кінцева стадія антігеннезавісімой диференціювання-освіта зрілого По-лімфоцита, який може мати два мембранних рецептора з однаковою антигенної специфічністю (ізотип) - IgM і IgD. Зрілі В-лімфоцити покидають кістковий мозок і заселяють селезінку, лімфовузли і інші скупчення лімфоїдної тканини, де їх розвиток затримується до зустрічі зі "своїм" антигеном, тобто до здійснення антиген-залежною диференціювання.
Антиген-залежна диференціювання включає активацію, проліферацію і диференціювання В-клітин в плазматичні клітини і В-клітини пам'яті. Активація здійснюється різними шляхами, що залежить від властивостей антигенів та участі інших клітин (макрофагів, Т-хелперів). Більшість антигенів, індукують синтез антитіл, для індукції імунної відповіді вимагають участі Т-клітин-тимус-залежні пнтігени. Тимус-незалежні антигени (ЛПС, високомолекулярні синтетичні полімери) здатні стимулювати синтез антитіл без допомоги Т-лімфоцитів.
По-лімфоцит з допомогою своїх іммуноглобулінових рецепторів розпізнає і пов'язує антиген. Одночасно з В-кліткою антиген за поданням макрофага розпізнається Т-хелперів (Т-хелперів 2), який активується і починає синтезувати фактори росту і диференціювання. Активоване цими факторами По-лімфоцит зазнає ряд поділок і одночасно диференціюється в плазматичні клітини, що продукують антитіла.
Шляхи активації В-клітин і кооперації клітин в імунній відповіді на різні антигени і з участю популяцій мають і не мають антиген Lyb5 популяцій В-клітин відрізняються. Активація В-лімфоцитів може здійснюватися:
- Т-залежним антигеном за участю білків МНС класу 2 Т-хелпери;
- Т-незалежним антигеном, що мають в складі мітогенний компоненти;
- Поліклональних активатором (ЛПС);
- Анти-мю імуноглобулінами;
- Т-незалежним антигеном, що не мають мітогеном компонента.
Кооперація клітин в імунній відповіді.
У формуванні імунної відповіді включаються всі ланки імунної системи-системи макрофагів, Т-і В-лімфоцитів, комплементу, інтерферонів і головна система гістосумісності.
У стислому вигляді можна виділити наступні етапи.
1. Поглинання і процесинг антигену макрофагом.
2. Представлення процессірованного антигену макрофагом з допомогою білка головної системи гістосумісності класу 2 Т-хелперів.
3. Пізнавання антигену Т-хелперами і їх активація.
4. Пізнавання антигену і активація В-лімфоцитів.
5. Диференціація В-лімфоцитів у плазматичні клітини, синтез антитіл.
6. Взаємодія антитіл з антигеном, активація систем комплементу і макрофагів, інтерферонів.
7. Вистава за участю білків МНС класу 1 чужорідних антигенів Т-кілерів руйнування інфікованих чужорідними антигенами клітин Т-кілерами.
8. Індукція Т-і В-клітин імунної пам'яті, здатних специфічно розпізнавати антиген і брати участь у вторинному імунній відповіді (антігенстімулірованние лімфоцити).
Клітини імунної пам'яті. Підтримання довгоживучих і метаболічно малоактивних клітин пам'яті, рециркулює в організмі, є основою тривалого збереження набутого імунітету. Стан імунної пам'яті обумовлено не тільки тривалістю життя Т-і В-клітин пам'яті, але і їх антигенною стимуляцією. Тривале збереження антигенів в організмі забезпечується дендритними клітинами (депо антигенів), що зберігають їх на своїй поверхні.
Дендритні клітини - популяції отросчатих клітин лімфоїдної тканини кістковомозкового (моноцитарного) генезу, що представляє антигенні пептиди Т-лімфоцитів і зберігає антигени на своїй поверхні. До них відносяться фолікулярні отросчатие клітини лімфовузлів і селезінки, клітини Лангерханса шкіри та дихальних шляхів, М-клітини лімфатичних фолікулів травного тракту, дендритні епітеліальні клітини тимуса.
CD антигени.
Кластерна диференціація поверхневих молекул (антигенів) клітин, перш за все лейкоцитів, крокує далеко вперед. До теперішнього часу CD антигени-не абстрактні маркери, а функціонально значущі для клітини рецептори, домени і детермінанти, в тому числі початково не є специфічними для лейкоцитів.
Найважливішими диференційовані антигенами Т-лімфоцитів людини є наступні.
1. CD2 - антиген, характерний для Т-лімфоцитів, тимоцитів, NK клітин. Він ідентичний рецептора еритроцитів барана і забезпечує утворення розеток з ними (методика визначення Т-клітин).
2. CD3 - необхідні для функціонування будь-яких Т-клітинних рецепторів (ТКР). Молекули CD3 мають всі субкласи Т-лімфоцитів. Взаємодія ТКР-CD3 (вона складається з 5 субодиниць) з представляє антиген молекулою МНС класу 1 або 2 визначає характер і реалізацію імунної відповіді.
3. CD4. Ці рецептори мають Т-хелпери 1 і 2 та Т-індуктори. Є корецептора (місцем зв'язування) детермінант білкових молекул МНС класу 2. Є специфічним рецептором для оболонкових білків вірусу імунодефіциту людини ВІЛ-1 (gp120) і ВІЛ-2.
4. CD8. Популяція CD8 + Т-лімфоцитів включає цитотоксичні та супресорної клітини. При контакті з клітиною-мішенню CD8 виступає в ролі корецептора для білків HLA класу 1.
Диференційовані рецептори В-лімфоцитів.
На поверхні В-лімфоцитів може знаходитися до 150 тисяч рецепторів, серед яких описано понад 40 типів з різними функціями. Серед них - рецептори до Fc-компоненту імуноглобулінів, до С3 компоненту комплементу, антигенспецифической Ig рецептори, рецептори до різних факторів росту і диференціювання.
Коротка характеристика методів оцінки Т-і В-лімфоцитів.
Для виявлення В-лімфоцитів використовують метод розеткоутворення з еритроцитами, обробленими антитілами і комплементом (EAC-РОК), спонтанного розеткоутворення з еритроцитами миші, метод флуоресцентних антитіл з моноклональними антитілами (МКА) до рецепторів В-клітин (CD78, CD79a, b, мембранні Ig ).
Для кількісної оцінки Т-лімфоцитів використовують метод спонтанного розеткоутворення з еритроцитами барана (Е-РОК), для виявлення субпопуляцій (наприклад, Т-хелперів і Т-супресорів) - імунофлюоресцентний метод з МКА до CD рецепторів, для визначення Т-кілерів-тести цитотоксичності .
Функціональну активність Т-і В-клітин можна оцінити в реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) на різні Т-і В-мітогени.
Сенсибілізовані Т-лімфоцити, що беруть участь в реакціях гіперчутливості сповільненого типу (ГСТ) можна визначити по виділенню одного з цитокінів - MIF (міграцію інгібуючого фактора) в реакції гальмування міграції лейкоцитів (лімфоцитів) - РГМЛ. Докладніше про методи оцінки імунної системи-в лекціях з клінічної імунології.
Однією з особливостей імунокомпетентних клітин, особливо Т-лімфоцитів, є здатність продукувати велику кількість розчинних речовин - цитокінів (інтерлейкінів), що здійснюють регуляторні функції. Вони забезпечують узгоджену роботу всіх систем і факторів імунної системи, завдяки прямим і зворотним зв'язкам між різними системами і субпопуляціями клітин забезпечують стійку саморегуляцію імунної системи. Їх визначення дає додаткове уявлення про стан імунної системи.
У цілому гомеостаз організму забезпечується узгодженої роботою (взаємодією) імунної, ендокринної та нервової систем.
Алергія. ГНТ, ГСТ. Особливості розвитку, методи діагностики. Імунологічна толерантність
Алергічні захворювання широко поширені, що пов'язано з рядом обтяжливих факторів - погіршенням екологічної обстановки і широким поширенням алергенів, посиленням антигенного тиску на організм (у тому числі-вакцинація), штучним вигодовуванням, спадковою схильністю.
Алергія (allos + ergon, в перекладі-яка інша дія) - стан патологічно підвищеної чутливості організму до повторного введення антигену. Антигени, що викликають алергічні стани, називають алергенами. Алергічними властивостями володіють різні чужорідні рослинні і тваринні білки, а також гаптени в комплексі з білковим носієм.
Алергічні реакції - імунопатологічні реакції, пов'язані з високою активністю клітинних і гуморальних факторів імунної системи (імунологічної гіперреактивністю). Імунні механізми, що забезпечують захист організму, можуть призводити до пошкодження тканин, реалізуючись у вигляді реакцій гіперчутливості.
Класифікація Джеллі і Кумбса виділяє 4 основних типу гіперчутливості в залежності від переважаючих механізмів, що беруть участь в їх реалізації.
За швидкістю прояву та механізму алергічні реакції можна розділити на дві групи - алергічні реакції (або гіперчутливість) негайного типу (ГНТ) та уповільненого типу (ГСТ).
Алергічні реакції гуморального (негайного) типу обумовлені головним чином функцією антитіл класів IgG і особливо IgE (реагинов). У них беруть участь огрядні клітини, еозинофіли, базофіли, тромбоцити. ГНТ ділять на три типи. За класифікацією Джеллі і Кумбса до ГНТ відносяться реакції гіперчутливості 1, 2 і 3 типів, тобто анафілактична (атопічна), цитотоксична імунних комплексів.
ГНТ характеризується швидким розвитком після контакту з алергеном (хвилини), в ній беруть участь антитіла.
Тип 1. Анафілактичні реакції - негайного типу, атопические, реагінових. Вони викликаються взаємодією надходять ззовні алергенів з антитілами класу IgE, фіксованими на поверхні тучних клітин і базофілів. Реакція супроводжується активацією і дегрануляції клітин-мішеней з вивільненням медіаторів алергії (головним чином гістаміну). Приклади реакцій типу 1 - анафілактичний шок, атопічна бронхіальна астма, поліноз.
Тип 2. Цитотоксичні реакції. У них беруть участь цитотоксичні антитіла (IgM і IgG), які пов'язують антиген на поверхні клітин, активують систему комплементу і фагоцитоз, призводять до розвитку антитіло-залежної клітинно-опосередкованого цитолізу та пошкодження тканин. Приклад-аутоімунна гемолітична анемія.
Тип 3. Реакції імунних комплексів. Комплекси антиген-антитіла відкладаються в тканинах (фіксовані імунні комплекси), активують систему комплементу, залучають до місця фіксації імунних комплексів поліморфноядерні лейкоцити, призводять до розвитку запальної реакції. Приклади-гострий гломерулонефрит, феномен Артюса.
Гіперчутливість сповільненого типу (ГСТ) - клітинно-опосередкована гіперчутливість або гіперчутливість типу 4, пов'язана з наявністю сенсибілізованих лімфоцитів. Ефекторними клітинами є Т-клітини ГЗТ, що мають CD4 рецептори на відміну від CD8 + цитотоксичних лімфоцитів. Сенсибілізацію Т-клітин ГЗТ можуть викликати агенти контактної алергії (гаптени), антигени бактерій, вірусів, грибів, найпростіших. Близькі механізми в організмі викликають антигени пухлин у протипухлинному імунітет, генетично чужорідні антигени донора-прі трансплантаційний імунітет.
Т-клітини ГЗТ розпізнають чужорідні антигени і секретують гамма-інтерферон і різні лімфокіни, стимулюючи цитотоксичність макрофагів, посилюючи Т-і В-імунну відповідь, викликаючи виникнення запального процесу.
Історично ГЗТ виявлялася в шкірних алергічних пробах (з туберкуліном-туберкулінова проба), що виявляються через 24 - 48 годин після внутрішньошкірного введення антигену. Розвитком ГЗТ на запроваджуваний антиген відповідають тільки організми з попередньою сенсибілізацією цим антигеном.
Класичний приклад інфекційної ГЗТ - освіта інфекційної гранульоми (при бруцельозі, туберкульозі, черевному тифі та ін.) Гістологічно ГЗТ характеризується інфільтрацією вогнища спочатку нейтрофілами, потім лімфоцитами і макрофагами. Сенсибілізовані Т-клітини ГЗТ розпізнають гомологічні епітопи, представлені на мембрані дендритних клітин, а також секретують медіатори, активують макрофаги і привертають у вогнище інші клітини запалення. Активовані макрофаги і інші що у ГЗТ клітини виділяють ряд біологічно активних речовин, що викликають запалення і знищують бактерії, пухлинні й інші чужорідні клітини - цитокіни (ІЛ-1, ІЛ-6, альфа-фактор некрозу пухлин), активні метаболіти кисню, протеази, лізоцим і лактоферин.
Методи лабораторної діагностики алергії: виявлення рівня сироваткових IgE, фіксованих на базофілах і тучних клітинах антитіл класу Е (реагинов), циркулюючих і фіксованих (тканинних) імунних комплесах, провокаційні і шкірні проби з передбачуваними алергенами, виявлення сенсибілізованих клітин тестами in vitro - реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ), реакція гальмування міграції лейкоцитів (РГМЛ), цитотоксичні тести.
Імунологічна толерантність.
Імунологічна толерантність - специфічний придушення імунної відповіді, викликане попереднім введенням антигену. Імунологічна толерантність як форма імунної відповіді специфічна.
Толерантність може виявлятися в пригніченні синтезу антитіл та гіперчутливості уповільненого типу (специфічного гуморального та клітинного відповіді) або окремих видів і типів імунної відповіді. Толерантність може бути повною (немає імунної відповіді) або частковою (істотне зниження відповіді).
Якщо на введення антигену організм відповідає придушенням тільки окремих компонентів імунної відповіді, то це - імунологічне відхилення (розщеплена толерантність). Найбільш часто виявляється специфічна ареактівность Т-клітин (зазвичай Т-хелперів) при збереженні функціональної активності В-клітин.
Природна імунологічна толерантність - імунологічна ареактівность до власних антигенів (аутоімунна толерантність) виникає в ембріональному періоді. Вона запобігає вироблення антитіл і Т-лімфоцитів, здатних руйнувати власні тканини.
Придбана імунологічна толерантність - відсутність специфічної імунної реакції до чужорідного антигену.
Імунологічна толерантність представляє особливу форму імунної відповіді, що характеризується забороною, що накладаються Т-і В-супрессорами на освіту клітин-ефекторів проти цього, в тому числі власного, антигену (А. І. Коротяєв, С. А. Бабічев, 1998).
В основі індукованої імунологічної толерантності лежать різні механізми, серед яких прийнято виділяти центральні і периферичні.
Центральні механізми пов'язані з безпосереднім впливом на імунокомпетентні клітини. Основні механізми:
- Елімінація антигеном імунокомпетентних клітин в тимусі і кістковому мозку (Т-і В-клітин відповідно);
- Підвищення активності супресорних Т-і В-клітин, недостатність контрсупрессоров;
- Блокада ефекторних клітин;
- Дефектність презентації антигенів, дисбаланс процесів проліферації та диференціації, кооперації клітин в імунній відповіді.
Периферичні механізми пов'язані з перевантаженням (виснаженням) імунної системи антигеном, пасивним введенням високоаффінних антитіл, дією антіідіотіпіческіе антитіл, блокадою рецепторів антигеном, комплексом "антиген-антитіла", антіідіопатіческімі антитілами.
Історично імунологічну толерантність розглядають як захист проти аутоімунних захворювань. При порушенні толерантності до власних антигенів можуть розвиватися аутоімунні реакції, у тому числі виникати такі аутоімунні захворювання як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та інші.
Основні механізми скасування толерантності та розвитку аутоімунних реакцій
1. Зміни хімічної структури аутоантигенов (наприклад-зміна нормальної структури антигенів клітинних мембран при вірусних інфекціях, поява опікових антигенів).
2. Скасування толерантності на перехресно-реагуючі антигени мікроорганізмів і епітопи аутоантигена.
3. Поява нових антигенних детермінант в результаті зв'язування чужорідних антигенних детермінант з клітинами господаря.
4. Порушення гісто-гематіческіх бар'єрів.
5. Дія суперантігенов.
6. Порушення регуляції імунної системи (зменшення кількості або функціональна недостатність супрессірующего лімфоцитів, експресія молекул МНС класу 2 на клітинах, в нормі їх не експресують-тиреоцитів при аутоімунному тиреоїдиті).
За функціональними властивостями всі імунокомпетентні клітини поділяють на ефекторні і регуляторні. Взаємодія клітин в імунній відповіді здійснюється за допомогою гуморальних медіаторів - цитокінів. Основні клітини імунної системи-Т-і В-лімфоцити.
Лімфоцити.
В організмі лімфоцити постійно циркулює між зонами скупчення лімфоїдної тканини. Розташування лімфоцитів у лімфоїдних органах і їх міграція по кровоносних і лімфатичних руслу строго впорядковані і пов'язані з функціями різних субпопуляцій.
Лімфоцити мають загальну морфологічну характеристику, однак їхні функції, поверхневі CD (від claster differenciation) маркери, індивідуальне (клональне) походження, різні.
За наявності поверхневих CD маркерів лімфоцити поділяють на функціонально різні популяції і субпопуляції, перш за все на Т-(тімусзавісімие, що пройшли первинну диференціювання в тимусі) лімфоцити і В - (bursa-залежні, що пройшли дозрівання в сумці Фабриціуса у птахів або його аналоги у ссавців) лімфоцити.
Т-лімфоцити.
Локалізація.
Зазвичай локалізуються в так званих Т-залежних зонах периферичних лімфоїдних органів (періартикулярно у білій пульпі селезінки і паракортикальній зонах лімфовузлів).
Опції.
Т-лімфоцити розпізнають процессірованний і представлений на поверхні антиген-представляють (А) клітин антиген. Вони відповідають за клітинний імунітет, імунні реакції клітинного типу. Окремі субпопуляції допомагають В-лімфоцитів реагувати на Т-залежні антигени виробленням антитіл.
Походження і дозрівання.
Родоначальницею всіх клітин крові, в тому числі лімфоцитів, є єдина стовбурова клітина кісткового мозку. Вона генерує два типи клітин-попередників-лімфоїдну стволову клітку і попередника клітин червоної крові, від якої походять і клітини-попередники лейкоцитів і макрофагів.
Освіта і дозрівання імунокомпетентних клітин здійснюється в центральних органах імунітету (для Т-лімфоцитів-в тимусі). Клітини-попередники Т-лімфоцитів потрапляють в тимус, де пре-Т-клітини (тимоцити) дозрівають, проліферують і проходять диференціювання на окремі субкласи в результаті взаємодії з епітеліальними і дендритними клітинами строми і впливу гормоноподібних поліпептидних факторів, секретується епітеліальними клітинами тимусу (альфа1- тимозин, тімопоетіна, тимуліну та ін.)
При диференціюванні Т-лімфоцити набувають певний набір мембранних CD - маркерів. Т-клітини поділяють на субпопуляції відповідно до їх функцією і профілем CD-маркерів.
Т-лімфоцити розпізнають антигени за допомогою двох типів мембранних глікопротеїнів-Т-клітинних рецепторів (сімейство Ig-подібних молекул) і CD 3, нековалентно пов'язаних між собою. Їх рецептори, на відміну від антитіл і рецепторів В-лімфоцитів, не розпізнають вільно циркулюють антигени. Вони розпізнають пептидні фрагменти, які подаються нею А-клітинами через комплекс чужорідних речовин з відповідним білком головної системи гістосумісності 1 і 2 класу.
Виділяють три основні групи Т-лімфоцитів-помічники (активатори), ефектори, регулятори.
Перша група-помічники (активатори), до складу яких входять Т-хелпери1, Т-хелпери2, індуктори Т-хелперів, індуктори Т-супресорів.
1. Т-хелпери1 несуть рецептори CD4 (як і Т-хелпери2) і CD44, відповідають за дозрівання Т-цитотоксичних лімфоцитів (Т-кілерів), активують Т-хелпери2 і цитотоксичну функцію макрофагів, секретують ІЛ-2, ІЛ-3 та інші цитокіни.
2. Т-хелпери2 мають загальний для хелперів CD4 і специфічний CD28 рецептори, забезпечують проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів в антітелпродуцірующіе (плазматичні) клітини, синтез антитіл, гальмують функцію Т-хелперов1, секретують ІЛ-4, ІЛ-5 та ІЛ-6.
3. Індуктори Т-хелперів несуть CD29, відповідають за експресію антигенів HLA класу 2 на макрофагах і інших А-клітинах.
4. Індуктори Т-супресорів несуть CD45 специфічний рецептор, відповідають за секрецію ІЛ-1 макрофагами, активацію диференціювання попередників Т-супресорів.
Друга група-Т-ефектори. У неї входить тільки одна субпопуляція.
5. Т-цитотоксичні лімфоцити (Т-кілери). Мають специфічний рецептор CD8, лізують клітини-мішені, що несуть чужорідні антигени або змінені аутоантигени (трансплантат, пухлина, вірус та ін.) ЦТЛ розпізнають чужорідний епітопи вірусного або пухлинного антигену в комплексі з молекулою класу 1 HLA в плазматичної мембрани клітини-мішені.
Третя група-Т-клітини-регулятори. Представлена двома основними субпопуляціями.
6. Т-супресори мають важливе значення в регуляції імунітету, забезпечуючи придушення функцій Т-хелперів 1 і 2, В-лімфоцитів. Мають рецептори CD11, CD8. Група функціонально різнорідна. Їх активація відбувається внаслідок безпосередньої стимуляції антигеном без істотної участі головної системи гістосумісності.
7. Т-контсупрессори. Не мають CD4, CD8, мають рецептор до особливого Лейкин. Сприяють придушення функцій Т-супресорів, виробляють резистентність Т-хелперів до ефекту Т-супресорів.
В-лімфоцити.
Існує кілька підтипів В-лімфоцитів. Основна функція В-клітин-Ефекторна участь у гуморальних імунних реакціях, диференціація в результаті антигенної стимуляції у плазматичні клітини, що продукують антитіла.
Освіта В-клітин у плода відбувається в печінці, надалі-в кістковому мозку. Процес дозрівання В-клітин здійснюється у дві стадії-антиген - незалежну і антиген - залежну.
Антиген-незалежна фаза. По-лімфоцит в процесі дозрівання проходить стадію пре-В-лімфоцита-активно пролиферирующей клітини, що має цітоплазменние H-ланцюга типу C мю (тобто IgM). Наступна стадія-незрілий По-лімфоцит характеризується появою мембранного (рецепторного) IgM на поверхні. Кінцева стадія антігеннезавісімой диференціювання-освіта зрілого По-лімфоцита, який може мати два мембранних рецептора з однаковою антигенної специфічністю (ізотип) - IgM і IgD. Зрілі В-лімфоцити покидають кістковий мозок і заселяють селезінку, лімфовузли і інші скупчення лімфоїдної тканини, де їх розвиток затримується до зустрічі зі "своїм" антигеном, тобто до здійснення антиген-залежною диференціювання.
Антиген-залежна диференціювання включає активацію, проліферацію і диференціювання В-клітин в плазматичні клітини і В-клітини пам'яті. Активація здійснюється різними шляхами, що залежить від властивостей антигенів та участі інших клітин (макрофагів, Т-хелперів). Більшість антигенів, індукують синтез антитіл, для індукції імунної відповіді вимагають участі Т-клітин-тимус-залежні пнтігени. Тимус-незалежні антигени (ЛПС, високомолекулярні синтетичні полімери) здатні стимулювати синтез антитіл без допомоги Т-лімфоцитів.
По-лімфоцит з допомогою своїх іммуноглобулінових рецепторів розпізнає і пов'язує антиген. Одночасно з В-кліткою антиген за поданням макрофага розпізнається Т-хелперів (Т-хелперів 2), який активується і починає синтезувати фактори росту і диференціювання. Активоване цими факторами По-лімфоцит зазнає ряд поділок і одночасно диференціюється в плазматичні клітини, що продукують антитіла.
Шляхи активації В-клітин і кооперації клітин в імунній відповіді на різні антигени і з участю популяцій мають і не мають антиген Lyb5 популяцій В-клітин відрізняються. Активація В-лімфоцитів може здійснюватися:
- Т-залежним антигеном за участю білків МНС класу 2 Т-хелпери;
- Т-незалежним антигеном, що мають в складі мітогенний компоненти;
- Поліклональних активатором (ЛПС);
- Анти-мю імуноглобулінами;
- Т-незалежним антигеном, що не мають мітогеном компонента.
Кооперація клітин в імунній відповіді.
У формуванні імунної відповіді включаються всі ланки імунної системи-системи макрофагів, Т-і В-лімфоцитів, комплементу, інтерферонів і головна система гістосумісності.
У стислому вигляді можна виділити наступні етапи.
1. Поглинання і процесинг антигену макрофагом.
2. Представлення процессірованного антигену макрофагом з допомогою білка головної системи гістосумісності класу 2 Т-хелперів.
3. Пізнавання антигену Т-хелперами і їх активація.
4. Пізнавання антигену і активація В-лімфоцитів.
5. Диференціація В-лімфоцитів у плазматичні клітини, синтез антитіл.
6. Взаємодія антитіл з антигеном, активація систем комплементу і макрофагів, інтерферонів.
7. Вистава за участю білків МНС класу 1 чужорідних антигенів Т-кілерів руйнування інфікованих чужорідними антигенами клітин Т-кілерами.
8. Індукція Т-і В-клітин імунної пам'яті, здатних специфічно розпізнавати антиген і брати участь у вторинному імунній відповіді (антігенстімулірованние лімфоцити).
Клітини імунної пам'яті. Підтримання довгоживучих і метаболічно малоактивних клітин пам'яті, рециркулює в організмі, є основою тривалого збереження набутого імунітету. Стан імунної пам'яті обумовлено не тільки тривалістю життя Т-і В-клітин пам'яті, але і їх антигенною стимуляцією. Тривале збереження антигенів в організмі забезпечується дендритними клітинами (депо антигенів), що зберігають їх на своїй поверхні.
Дендритні клітини - популяції отросчатих клітин лімфоїдної тканини кістковомозкового (моноцитарного) генезу, що представляє антигенні пептиди Т-лімфоцитів і зберігає антигени на своїй поверхні. До них відносяться фолікулярні отросчатие клітини лімфовузлів і селезінки, клітини Лангерханса шкіри та дихальних шляхів, М-клітини лімфатичних фолікулів травного тракту, дендритні епітеліальні клітини тимуса.
CD антигени.
Кластерна диференціація поверхневих молекул (антигенів) клітин, перш за все лейкоцитів, крокує далеко вперед. До теперішнього часу CD антигени-не абстрактні маркери, а функціонально значущі для клітини рецептори, домени і детермінанти, в тому числі початково не є специфічними для лейкоцитів.
Найважливішими диференційовані антигенами Т-лімфоцитів людини є наступні.
1. CD2 - антиген, характерний для Т-лімфоцитів, тимоцитів, NK клітин. Він ідентичний рецептора еритроцитів барана і забезпечує утворення розеток з ними (методика визначення Т-клітин).
2. CD3 - необхідні для функціонування будь-яких Т-клітинних рецепторів (ТКР). Молекули CD3 мають всі субкласи Т-лімфоцитів. Взаємодія ТКР-CD3 (вона складається з 5 субодиниць) з представляє антиген молекулою МНС класу 1 або 2 визначає характер і реалізацію імунної відповіді.
3. CD4. Ці рецептори мають Т-хелпери 1 і 2 та Т-індуктори. Є корецептора (місцем зв'язування) детермінант білкових молекул МНС класу 2. Є специфічним рецептором для оболонкових білків вірусу імунодефіциту людини ВІЛ-1 (gp120) і ВІЛ-2.
4. CD8. Популяція CD8 + Т-лімфоцитів включає цитотоксичні та супресорної клітини. При контакті з клітиною-мішенню CD8 виступає в ролі корецептора для білків HLA класу 1.
Диференційовані рецептори В-лімфоцитів.
На поверхні В-лімфоцитів може знаходитися до 150 тисяч рецепторів, серед яких описано понад 40 типів з різними функціями. Серед них - рецептори до Fc-компоненту імуноглобулінів, до С3 компоненту комплементу, антигенспецифической Ig рецептори, рецептори до різних факторів росту і диференціювання.
Коротка характеристика методів оцінки Т-і В-лімфоцитів.
Для виявлення В-лімфоцитів використовують метод розеткоутворення з еритроцитами, обробленими антитілами і комплементом (EAC-РОК), спонтанного розеткоутворення з еритроцитами миші, метод флуоресцентних антитіл з моноклональними антитілами (МКА) до рецепторів В-клітин (CD78, CD79a, b, мембранні Ig ).
Для кількісної оцінки Т-лімфоцитів використовують метод спонтанного розеткоутворення з еритроцитами барана (Е-РОК), для виявлення субпопуляцій (наприклад, Т-хелперів і Т-супресорів) - імунофлюоресцентний метод з МКА до CD рецепторів, для визначення Т-кілерів-тести цитотоксичності .
Функціональну активність Т-і В-клітин можна оцінити в реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) на різні Т-і В-мітогени.
Сенсибілізовані Т-лімфоцити, що беруть участь в реакціях гіперчутливості сповільненого типу (ГСТ) можна визначити по виділенню одного з цитокінів - MIF (міграцію інгібуючого фактора) в реакції гальмування міграції лейкоцитів (лімфоцитів) - РГМЛ. Докладніше про методи оцінки імунної системи-в лекціях з клінічної імунології.
Однією з особливостей імунокомпетентних клітин, особливо Т-лімфоцитів, є здатність продукувати велику кількість розчинних речовин - цитокінів (інтерлейкінів), що здійснюють регуляторні функції. Вони забезпечують узгоджену роботу всіх систем і факторів імунної системи, завдяки прямим і зворотним зв'язкам між різними системами і субпопуляціями клітин забезпечують стійку саморегуляцію імунної системи. Їх визначення дає додаткове уявлення про стан імунної системи.
У цілому гомеостаз організму забезпечується узгодженої роботою (взаємодією) імунної, ендокринної та нервової систем.
Алергія. ГНТ, ГСТ. Особливості розвитку, методи діагностики. Імунологічна толерантність
Алергічні захворювання широко поширені, що пов'язано з рядом обтяжливих факторів - погіршенням екологічної обстановки і широким поширенням алергенів, посиленням антигенного тиску на організм (у тому числі-вакцинація), штучним вигодовуванням, спадковою схильністю.
Алергія (allos + ergon, в перекладі-яка інша дія) - стан патологічно підвищеної чутливості організму до повторного введення антигену. Антигени, що викликають алергічні стани, називають алергенами. Алергічними властивостями володіють різні чужорідні рослинні і тваринні білки, а також гаптени в комплексі з білковим носієм.
Алергічні реакції - імунопатологічні реакції, пов'язані з високою активністю клітинних і гуморальних факторів імунної системи (імунологічної гіперреактивністю). Імунні механізми, що забезпечують захист організму, можуть призводити до пошкодження тканин, реалізуючись у вигляді реакцій гіперчутливості.
Класифікація Джеллі і Кумбса виділяє 4 основних типу гіперчутливості в залежності від переважаючих механізмів, що беруть участь в їх реалізації.
За швидкістю прояву та механізму алергічні реакції можна розділити на дві групи - алергічні реакції (або гіперчутливість) негайного типу (ГНТ) та уповільненого типу (ГСТ).
Алергічні реакції гуморального (негайного) типу обумовлені головним чином функцією антитіл класів IgG і особливо IgE (реагинов). У них беруть участь огрядні клітини, еозинофіли, базофіли, тромбоцити. ГНТ ділять на три типи. За класифікацією Джеллі і Кумбса до ГНТ відносяться реакції гіперчутливості 1, 2 і 3 типів, тобто анафілактична (атопічна), цитотоксична імунних комплексів.
ГНТ характеризується швидким розвитком після контакту з алергеном (хвилини), в ній беруть участь антитіла.
Тип 1. Анафілактичні реакції - негайного типу, атопические, реагінових. Вони викликаються взаємодією надходять ззовні алергенів з антитілами класу IgE, фіксованими на поверхні тучних клітин і базофілів. Реакція супроводжується активацією і дегрануляції клітин-мішеней з вивільненням медіаторів алергії (головним чином гістаміну). Приклади реакцій типу 1 - анафілактичний шок, атопічна бронхіальна астма, поліноз.
Тип 2. Цитотоксичні реакції. У них беруть участь цитотоксичні антитіла (IgM і IgG), які пов'язують антиген на поверхні клітин, активують систему комплементу і фагоцитоз, призводять до розвитку антитіло-залежної клітинно-опосередкованого цитолізу та пошкодження тканин. Приклад-аутоімунна гемолітична анемія.
Тип 3. Реакції імунних комплексів. Комплекси антиген-антитіла відкладаються в тканинах (фіксовані імунні комплекси), активують систему комплементу, залучають до місця фіксації імунних комплексів поліморфноядерні лейкоцити, призводять до розвитку запальної реакції. Приклади-гострий гломерулонефрит, феномен Артюса.
Гіперчутливість сповільненого типу (ГСТ) - клітинно-опосередкована гіперчутливість або гіперчутливість типу 4, пов'язана з наявністю сенсибілізованих лімфоцитів. Ефекторними клітинами є Т-клітини ГЗТ, що мають CD4 рецептори на відміну від CD8 + цитотоксичних лімфоцитів. Сенсибілізацію Т-клітин ГЗТ можуть викликати агенти контактної алергії (гаптени), антигени бактерій, вірусів, грибів, найпростіших. Близькі механізми в організмі викликають антигени пухлин у протипухлинному імунітет, генетично чужорідні антигени донора-прі трансплантаційний імунітет.
Т-клітини ГЗТ розпізнають чужорідні антигени і секретують гамма-інтерферон і різні лімфокіни, стимулюючи цитотоксичність макрофагів, посилюючи Т-і В-імунну відповідь, викликаючи виникнення запального процесу.
Історично ГЗТ виявлялася в шкірних алергічних пробах (з туберкуліном-туберкулінова проба), що виявляються через 24 - 48 годин після внутрішньошкірного введення антигену. Розвитком ГЗТ на запроваджуваний антиген відповідають тільки організми з попередньою сенсибілізацією цим антигеном.
Класичний приклад інфекційної ГЗТ - освіта інфекційної гранульоми (при бруцельозі, туберкульозі, черевному тифі та ін.) Гістологічно ГЗТ характеризується інфільтрацією вогнища спочатку нейтрофілами, потім лімфоцитами і макрофагами. Сенсибілізовані Т-клітини ГЗТ розпізнають гомологічні епітопи, представлені на мембрані дендритних клітин, а також секретують медіатори, активують макрофаги і привертають у вогнище інші клітини запалення. Активовані макрофаги і інші що у ГЗТ клітини виділяють ряд біологічно активних речовин, що викликають запалення і знищують бактерії, пухлинні й інші чужорідні клітини - цитокіни (ІЛ-1, ІЛ-6, альфа-фактор некрозу пухлин), активні метаболіти кисню, протеази, лізоцим і лактоферин.
Методи лабораторної діагностики алергії: виявлення рівня сироваткових IgE, фіксованих на базофілах і тучних клітинах антитіл класу Е (реагинов), циркулюючих і фіксованих (тканинних) імунних комплесах, провокаційні і шкірні проби з передбачуваними алергенами, виявлення сенсибілізованих клітин тестами in vitro - реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ), реакція гальмування міграції лейкоцитів (РГМЛ), цитотоксичні тести.
Імунологічна толерантність.
Імунологічна толерантність - специфічний придушення імунної відповіді, викликане попереднім введенням антигену. Імунологічна толерантність як форма імунної відповіді специфічна.
Толерантність може виявлятися в пригніченні синтезу антитіл та гіперчутливості уповільненого типу (специфічного гуморального та клітинного відповіді) або окремих видів і типів імунної відповіді. Толерантність може бути повною (немає імунної відповіді) або частковою (істотне зниження відповіді).
Якщо на введення антигену організм відповідає придушенням тільки окремих компонентів імунної відповіді, то це - імунологічне відхилення (розщеплена толерантність). Найбільш часто виявляється специфічна ареактівность Т-клітин (зазвичай Т-хелперів) при збереженні функціональної активності В-клітин.
Природна імунологічна толерантність - імунологічна ареактівность до власних антигенів (аутоімунна толерантність) виникає в ембріональному періоді. Вона запобігає вироблення антитіл і Т-лімфоцитів, здатних руйнувати власні тканини.
Придбана імунологічна толерантність - відсутність специфічної імунної реакції до чужорідного антигену.
Імунологічна толерантність представляє особливу форму імунної відповіді, що характеризується забороною, що накладаються Т-і В-супрессорами на освіту клітин-ефекторів проти цього, в тому числі власного, антигену (А. І. Коротяєв, С. А. Бабічев, 1998).
В основі індукованої імунологічної толерантності лежать різні механізми, серед яких прийнято виділяти центральні і периферичні.
Центральні механізми пов'язані з безпосереднім впливом на імунокомпетентні клітини. Основні механізми:
- Елімінація антигеном імунокомпетентних клітин в тимусі і кістковому мозку (Т-і В-клітин відповідно);
- Підвищення активності супресорних Т-і В-клітин, недостатність контрсупрессоров;
- Блокада ефекторних клітин;
- Дефектність презентації антигенів, дисбаланс процесів проліферації та диференціації, кооперації клітин в імунній відповіді.
Периферичні механізми пов'язані з перевантаженням (виснаженням) імунної системи антигеном, пасивним введенням високоаффінних антитіл, дією антіідіотіпіческіе антитіл, блокадою рецепторів антигеном, комплексом "антиген-антитіла", антіідіопатіческімі антитілами.
Історично імунологічну толерантність розглядають як захист проти аутоімунних захворювань. При порушенні толерантності до власних антигенів можуть розвиватися аутоімунні реакції, у тому числі виникати такі аутоімунні захворювання як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та інші.
Основні механізми скасування толерантності та розвитку аутоімунних реакцій
1. Зміни хімічної структури аутоантигенов (наприклад-зміна нормальної структури антигенів клітинних мембран при вірусних інфекціях, поява опікових антигенів).
2. Скасування толерантності на перехресно-реагуючі антигени мікроорганізмів і епітопи аутоантигена.
3. Поява нових антигенних детермінант в результаті зв'язування чужорідних антигенних детермінант з клітинами господаря.
4. Порушення гісто-гематіческіх бар'єрів.
5. Дія суперантігенов.
6. Порушення регуляції імунної системи (зменшення кількості або функціональна недостатність супрессірующего лімфоцитів, експресія молекул МНС класу 2 на клітинах, в нормі їх не експресують-тиреоцитів при аутоімунному тиреоїдиті).
Література:
1. Клінічна імунологія. Керівництво для лікарів / За ред. акад. РАМН Є.І. Соколова. - М.: Медицина, 1998. - 272 с.: Іл.
2. - Клінічна іммунологіяі алергологія / Под ред. Г Лолор-молодшого, Т. Фішера, Д. Адельмана. Пер. з англ. - М., Практика, 2000. - 806 с.
3. - В.Г. Галактіонов. Імунологія: Підручник. - М.: Изд-во МГУ. 1998. - 480 с.
4. - Г.С. Катінас. Тканини внутрішнього середовища. Кров. - СПб.: Відділ оперативної поліграфії НІІХ СПбДУ. 1997. - 16 с.
5. - Гістологія (введення в патологію) / Под ред. Е.Г. Улумбекова, Ю.А. Челишева. - М.: ГЕОТАР, 1997. - 960 с.: Іл. (Підручник для студентів медичних вузів).
1. Клінічна імунологія. Керівництво для лікарів / За ред. акад. РАМН Є.І. Соколова. - М.: Медицина, 1998. - 272 с.: Іл.
2. - Клінічна іммунологіяі алергологія / Под ред. Г Лолор-молодшого, Т. Фішера, Д. Адельмана. Пер. з англ. - М., Практика, 2000. - 806 с.
3. - В.Г. Галактіонов. Імунологія: Підручник. - М.: Изд-во МГУ. 1998. - 480 с.
4. - Г.С. Катінас. Тканини внутрішнього середовища. Кров. - СПб.: Відділ оперативної поліграфії НІІХ СПбДУ. 1997. - 16 с.
5. - Гістологія (введення в патологію) / Под ред. Е.Г. Улумбекова, Ю.А. Челишева. - М.: ГЕОТАР, 1997. - 960 с.: Іл. (Підручник для студентів медичних вузів).