Інтерферони

ЗМІСТ.

Введення.

1. Інтерферони.

2. Індуктори інтерферонів.

3. Імуномодулятори зі здатністю індукції ендогенних інтерферонів.

4. Побічна дія препаратів інтерферону.

Література.

Введення.

Проблема клінічного застосування інтерферонів є на сьогоднішній день актуальною для широкого кола фахівців, включаючи клініцистів, а також лікарів практічечкого охорони здоров'я. Зростаючий інтерес практичних лікарів до цієї проблеми обумовлений не тільки високою ефективністю застосування препаратів інтерферону при таких патологічних станах, як вірусні та онкологічні захворювання, хвороби крові, але і неухильним зростанням числа хворих, що страждають вищепереліченими захворюваннями.

Останнім часом виходить у світ багато оглядів, статей і книг, присвячених вивченню фармакологічних властивостей препаратів інтерферону, але, на жаль, досвід їх клінічного застосування накопичується значно повільніше.

У даному посібнику ми спробували об'єднати численні закордонні та вітчизняні роботи, що стосуються цієї проблеми. Були використані літературні дані переважно останніх 5-6 років, а також деякі власні розробки.

Крім того, приділено увагу порівняльній характеристиці препаратів інтерферону, представлених на вітчизняному фармацевтичному ринку, і диференційованого підходу до їх застосування в різних клінічних ситуаціях. Крім клінічних аспектів застосування інтерферонів, автор визнав за необхідне коротко розглянути біолоніческіе аспекти противірусної, протипухлинної, імуномоделюючий активності різних типів інтерферонів, що важливо для розуміння фармаколоніческіх ефектів, які надають препаратами інтерферону.

Очевидно, що в такому багатоплановому і точному справі, як створення довідкового посібника, можливі вади і недоліки, тому всі зауваження та пропозиції будуть прийняті автором з вдячністю.

Автор висловлюємо подяку всім особам, які надали допомогу в підготовці книги, особливо співробітникам Смоленської державної медичної академії, чиї практичні, критичні і редакційні зауваження були дуже корисні.

1. Інтерферони.

Найбільш ефективними в лікуванні ВГ препаратами в даний час визнані інтерферони. Інтерферони (ІФН) - група аутогенних глікопротеїнів, биомеханизм дії яких пов'язаний з одночасним противірусним ефектом - активацією клітинних генів, в результаті чого синтезуються білки, інгібуючі синтез вірусної ДНК (РНК) і володіють імуномодулюючою ефектом - здатністю посилювати експресію антигенів HLA на клітинних мембранах і збільшувати активність цитотоксичних Т-клітин і природних кілерів [4]. ІФН поділяються на два типи. До першого типу, що діє як інгібітори реплікації вірусу і який надає переважно противірусний ефект, відносяться 22 різних підтипу ІФН-α і один підтип ІФН-β. До другого типу, який виявляє імумономодуляторної активність, відносяться ІФН-γ.

Існує три імунологічно різних класу ІФН: ІФН-α, ІФН-β, ІФН-γ. До ІФН природного походження відносяться лімфобластоідний і лейкоцитарний ІФН (ІФН-α), синтезовані відповідно стимульований моноцитами і В-лімфоцитами людини, які потім екстрагуються і очищаються; фібробластний ІФН (ІФН-β), що отримується з культури фібробластів людини, і Т-лімфоцитарний ІФН (ІФН-γ). До штучно синтезується ІФН належить рекомбінантний ІФН-α, який представляє собою високоочищений єдиний підтип ІФН-α, одержаний по рекомбінантної молекулярної технології.

Серед рекомбінантних ІФН виділяють ІФН-α-2а (Роферон-А), ІФН-α-2b (Інтрон-А), ІФН-α-2с (бероферон). Комерційна назва препарату лімфобластоідного ІФН-α - веллферон, а людського лейкоцитарного інтерферону - реаферон (Росія). Крім того, зовсім недавно в клінічній практиці почали використовуватися препарати рекомбінантних ІФН-α пролонгованої дії (кон'юговані ІФН-α), виготовлені у вигляді комерційних препаратів Пегасіс і ПегІнтрону. Пегасіс - це препарат ІФН-α-2а, з'єднаний з молекулою поліетиленгліколю з загальною молекулярною масою 40 кDa, ПегІнтрон - препарат ІФН-α-2b, об'єднаний з молекулою поліетиленгліколю з молекулярною масою 12 кDa. Дані препарати володіють найбільшою противірусну активність серед усіх рекомбінантних ІФН-α.

Рекомбінантні ІФН-α є в даний час препаратами вибору при лікуванні гемоконтактних ВГ. Основними показаннями для лікування ними стала наявність активної вірусної реплікації, маркерами якої в крові є: при HBV-інфекції - HBeAg, DNA HBV; при HDV-інфекції - anti-HDV-IgM, RNA HDV; при HCV-інфекції - RNA HCV.

Сприятливими в прогностичному відношенні факторами у хворих на хронічні вірусні гепатити B, C, D при проведенні ІФН-терапії можуть вважатися: невелика тривалість захворювання (менше 5 років), молодий вік (менше 45 років), відсутність гістологічних ознак цирозу печінки, низький рівень амінотрансфераз сироватки крові (не більше 3 норм), низький вміст заліза в тканині печінки (менше 650 мкг / г нативної маси) і нормальні показники сироваткового заліза (17-22 мкмоль / л) [5, 6, 7].

Протипоказаннями до призначення ІФН-терапії є: декомпенсований цироз печінки, важкі супутні серцево-судинні та психічні захворювання, наркоманія, алкоголізм, аутоімунні захворювання, хронічна ниркова недостатність.

Методи, що використовуються зараз численні схеми лікування різних за етіологією та активності вірусних гепатитів можна підрозділити на три види (терапія Інтрон А).

Режим високих доз - 10 000 000 МО щодня до отримання нормальних трансаміназ, потім 3 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 6 місяців.

Режим середніх доз - 5 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 2 - 3 місяців, потім 3 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 4 - 12 місяців.

Режим малих доз - 3 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 3 місяців.

Режим високих доз часто застосовується при гострій фазі перебігу вірусних гепатитів. При хронічному перебігу починають з режиму високих або середніх доз, якщо є незадовільна переносимість ІФН, переходять на режим малих доз [5, 6, 8].

Оцінка ефективності ІФН-терапії проводиться відповідно до тестами контролю за лікуванням хронічних вірусних гепатитів: нормалізацією рівня трансаміназ, усуненням маркерів фази реплікації вірусів гепатиту В, С, D і морфологічним зміною тканини печінки до і після курсу лікування.

На тлі терапії рекомбінантними ІФН-α можуть спостерігатися побічні ефекти, найбільш поширеним з яких є грипоподібний синдром (лихоманка, озноб, головний біль, міалгії), що розвивається в першу або другу тиждень лікування, який може бути ослаблений, як показали клінічні спостереження, ін'єкціями ІФН-α у вечірні години. Крім того, у пацієнтів відзначаються диспепсичні явища, порушення сну, втрата ваги, слабкість, лейкопенія, тромбоцитопенія у 12% хворих, а також розвиток тиреотоксикозу [15]. Більшість побічних ефектів залежить від дози і можуть бути усунені ретельним підбором дози препарату [1, 5, 6].

Ефективність терапії ІФН-α досить висока. Приблизно у третини хворих з хронічним гепатитом В і С і у 10% хворих з HDV-інфекцією досягається стійкий позитивний відповідь на лікування ІФН-α у звичайних дозах (відсутність реплікації вірусу, нормальний рівень АЛТ і АСТ через 6 місяців після закінчення монотерапії ІФН-α ). Разом з тим більшість авторів сьогодні поділяють думку про те, що лікування гемоконтактних вірусних гепатитів вже не може і не повинно здійснюватися за допомогою однієї тільки ІФН-терапії [9, 10, 11, 12]. Стала очевидною необхідність одночасного використання декількох препаратів, здатних впливати як на різні ланки власне реплікації вірусу, так і на імунну систему в цілому, хоча інтерферони продовжують залишатися базисним компонентом лікування. Наприклад, у разі виникнення рецидиву після першого курсу монотерапії ІФН-α передбачаються комбінації ІФН-α з ламівудином при HBV-інфекції [5] і ІФН-α з рибавірином при HCV-інфекції з позитивним ефектом у значної частини хворих [11]. Викладені на 36-му конгресі Європейської асоціації з вивчення хвороб печінки в Празі в квітні 2001 року результати дослідження клінічної ефективності застосування кон'югованого рекомбінантного ІФН-α - ПегІнтрону в поєднанні з рибавірином свідчать про ще більш високу противірусну активність комбінованої терапії HCV-інфекції. Частота доведеного відповіді у пацієнтів з не-1b-генотипом HCV перевищує 55%. Ще більш обнадійливими здаються результати, отримані при використанні кон'югованого рекомбінантного ІФН-α - Пегасіса: навіть монотерапія цим новим препаратом, згідно з попередніми даними, за своєю ефективністю перевершує комбіноване застосування ПегІнтрону і рибавірину [12].

2. Індуктори інтерферонів.

Індуктори інтерферонів є препаратами з комбінованим ефектом: етіотропним, спрямованим безпосередньо на вірус-збудник, та імуномодулюючу, тобто коригує порушення системи імунітету. Індуктори інтерферонів представляють собою досить різнорідне за складом сімейство високо-і низькомолекулярних природних і синтетичних сполук, об'єднаних здатністю викликати в організмі утворення власного ендогенного інтерферону. Вони індукують синтез всіх імунологічних класів інтерферонів: α, β і γ в різних пропорціях. Всі вони добре поєднуються один з одним, рекомбінантними ІФН-α, імуномодуляторами і хіміотерапевтичними засобами. Комбіноване застосування з іншими препаратами часто призводить до потенціювання ефектів індукторів інтерферонів.

Індуктори інтерферонів відносяться до нового покоління ліків і мають ряд переваг перед рекомбінантними ІФН.

• Індуктори інтерферонів не володіють антигенів.

• Природний, але стимульований синтез ендогеннного інтерферону не викликає гіперінтерферонеміі, яка нерідко виникає при використанні рекомбінантних ІФН, що в свою чергу призводить до побічних ефектів.

• Одноразове введення індукторів інтерферонів забезпечує тривалу циркуляцію інтерферонів на терапевтичному рівні. Для досягнення такого рівня екзогенних інтерферонів потрібне багаторазове введення високих доз рекомбінантних ІФН.

• Рекомбінантні ІФН, беручи участь в імунних реакціях організму, стимулюють неспецифічну цитотоксичність імуноцитів і викликають експресію молекул HLA в тих популяціях клітин, які зазвичай не експресують ці антигени. Це може бути причиною посилення аутоімунного відповіді організму людини.

• Деякі індуктори інтерферону (аміксин) мають унікальну здатність запускати синтез інтерферону в певних популяціях клітин, що краще, ніж поліклональна стимуляція імуноцитів рекомбінантними ІФН.

• Широко застосовуються рекомбінантні ІФН є препаратами α-інтерферону, що істотно обмежує їх противірусні властивості, оскільки для ефективної противірусного захисту необхідна наявність всіх трьох класів інтерферонів, синтез яких викликається індукторами інтерфероногенезу.

На даний момент проходять період клінічних випробувань і вже застосовуються в практичній охороні здоров'я більше десяти індукторів інтерферону природного та синтетичного походження. Частина з них використовуються для профілактики і лікування вірусних гепатитів.

Аміксин - відомий вітчизняний препарат, є першим пероральним індуктором ендогенних інтерферонів α, β, γ. Він найбільш повно поєднує в собі всі переваги індукторів інтерферону. Будучи поліклональних стимулятором, аміксин викликає синтез інтерферонів першого і другого типу в Т-лімфоцитах, ентероцитах кишечника, гепатоцитах, проникає через гематоенцефалічний бар'єр і індукує інтерферон у клітинах мозку. У нього відсутні мутагенний, тератогенний, ембріотоксичної, канцерогенний і інші токсичні ефекти. Препарат не має антигенів. Важливою особливістю аміксину є викликане їм тривала циркуляція в організмі терапевтичної концентрації інтерферонів (50 - 100 ОД / мл в сироватці крові).

Препарат випускається в таблетках по 0,125 г, по 6 або 10 таблеток в упаковці.

Поєднання в одному препараті етіотропних, імуномодулюючих і патогенетичних властивостей, а також його повна сумісність з антибіотиками та іншими засобами традиційного лікування вірусних та бактеріальних інфекцій дозволяють застосовувати аміксин для лікування таких захворювань, як гострі і хронічні вірусні гепатити, грип, інші ГРВІ, герпес, розсіяний склероз, кліщовий енцефаліт, СНІД та ін

Дослідження, що проводилися в клініці інфекційних хвороб РМАПО (Москва) і в клініці дитячих хвороб ВМА з вивчення ефективності аміксину при вірусних гепатитах, показали, що при гострому перебігу вірусних гепатитів аміксин скорочує «вірусне навантаження», сприяє елімінації вірусів у перші 2 - 3 тижні лікування , прискорює процеси нормалізації клініко-біохімічних показників. При лікуванні хронічних гепатитів, особливо що викликаються HCV, або мікст-інфекції, у разі задовільного найближчого ефекту потрібне подальше курсове застосування аміксину протягом року [13].

Лікування амиксином гострих і хронічних форм вірусних гепатитів В, С, В + С проводиться на фоні загальноприйнятої базисної терапії під контролем маркерів вірусної інфекції в крові: HBeAg і ДНК HBV при HBV-інфекції, РНК HCV при HCV-інфекції, а також HBsAg і показників рівня білірубіну, АлТ, АсТ, лужної фосфатази.

Для лікування гострої форми вірусних гепатитів В, С, В + С аміксин призначається одним курсом за схемою: у перший день - 2 таблетки по 0,125, потім через кожні 48 год по 0,125 (10 - 12 таблеток на курс).

Для лікування хронічних вірусних гепатитів В, С, В + С призначається від 4 до 6 курсів по 10 - 12 таблеток (загальна кількість - від 40 - 48 до 60 - 72 таблеток).

Неовір - низькомолекулярний синтетичний суперіндуктор ІФН. Являє собою похідне карбоксіметілакрідона з молекулярною масою менше 300. Неовір активує стовбурні клітини кісткового мозку, усуває дисбаланс у субпопуляція Т-лімфоцитів з активацією ефекторних ланок Т-клітинного імунітету і макрофагів. Неовір посилює активність природних кілерів, стимулює продукцію інтерлейкіну-2 (ІЛ-2), нормалізує продукцію фактора некрозу пухлини, забезпечуючи антитуморогенною ефект. Він також має виражений стимулюючий ефект на активність поліморфно-ядерних лейкоцитів.

Неовір застосовується при гострому гепатиті А, хронічних гепатитах В і С, герпесвірусних інфекціях, а також для лікування і профілактики респіраторних інфекцій, викликаних вірусами парагрипу, риновіруси, РС-вірусом, аденовірусами, вірусом грипу.

Неовір випускається в ін'єкційній формі у вигляді стерильного 12,5%-ного розчину в 2 мл фізіологічно сумісного буфера. Проводиться системне (в / в, в / м) введення препарату.

У 3 - 4% хворих на тлі лікування неовір спостерігається підйом температури до субфебрильних цифр, що супроводжується артралгіями. У цих випадках рекомендується комбінована терапія неовір та НПЗЗ [13].

Циклоферон - метілглюкаміновая сіль карбоксіметілакрідона, є синтетичним аналогом природного алкалоїду Citrus Grandis. Він має пролонговану противірусною, протизапальною та імуномодулюючою дією. Циклоферон здатний викликати утворення α-, β-і γ-інтерферонів в організмі. Стимульована індукція інтерферону досягає 60 - 80 ОД / мл в сироватці крові. Ендогенний інтерферон продукують імунокомпетентні клітини - лейкоцити, макрофаги, фібробласти і епітеліальні клітини людини. Для циклоферона характерна низька токсичність, відсутність мутагенного, тератогенного, ембріотоксичної, канцерогенного ефекту, м'яке пролонгована імуномодулюючу дію, препарат добре поєднується з традиційними засобами терапії.

Випускається циклоферон у вигляді 12,5%-ного стерильного водного розчину в ампулах по 2 мл, а також ліофілізованого порошку в ампулах або флаконах по 0,25 г активної речовини. В упаковці 5 ампул або флаконів.

Циклоферон ефективний відносно вірусів гепатиту А, В, С, D, Е, кліщового енцефаліту, герпесу, цитомегаловірусної інфекції, ВІЛ-інфекції та ін З успіхом застосовується для лікування хламідіозу, в комплексній терапії реактивного і ревматоїдного артриту. Циклоферон вводиться в / в або в / м 1 раз на добу в дозі 2 мл - 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12-й день курсу лікування. У гострий період захворювання в перший день додатково призначається одна в / в або в / м ін'єкція 4 мл - 500 мг. Для закріплення ефекту можливе повторення курсу лікування. Схеми лікування гепатитів: гепатит А - курс лікування 23 дні (на курс 10 ін'єкцій), гостра фаза гепатиту В - курс лікування 23 дні (на курс 10 ін'єкцій), хронічні гепатити В і С - лікування протягом 70 днів (3 курси по 10 ін'єкцій по 4 мл - 500 мг в / в). Позитивний ефект від лікування спостерігається при гепатиті А в 98% випадків, гострому гепатиті В - 75%, хронічному гепатиті В - в 60%, хронічному гепатиті С - у 25% випадків.

Полудан (поліаденур) - синтетичний індуктор інтерферону, складається з двухнитевой комплексу поліаденіловой і поліурідіновой кислот. Він має імуномодулюючу дію, індукуючи утворення ендогенного α-і β-інтерферону. Показано застосування Полудан при гепатиті В, герпетичних кератитах і кератокон'юнктивіту. При лікуванні хронічного гепатиту В полудан вводиться в / в по 150 мг двічі на тиждень на 24 тижні. Для підвищення ефекту від лікування одразу після закінчення 6-місячного курсу полуданом хворого переводять на терапію ІФН-α.

Полігуаціл - індуктор інтерферону, що відноситься до синтетичних полімерів з двуспіральной ДНК. Він стимулює вироблення ендогенного інтерферону в клітинах крові, печінки, потім підвищення рівня інтерферону спостерігається в селезінці, легенів, м'язової тканини, лімфоїдних органах. Спектр активності полігуаціла охоплює гостру фазу вірусних гепатитів, гострі енцефаліти, грип, сказ. Застосування полігуаціла системне: в / в, в / м, можливо підшкірне, інтраназальне і аерозольне застосування препарату.

Кагоцел - препарат природних індукторів інтерферонів, який належить до низькомолекулярних поліфенолам, похідним госсіптола. Він викликає підвищення рівня ендогенного інтерферону в крові, печінки, селезінці, нирках, лімфоїдних органах. Кагоцел застосовується при гепатитах, кліщовий енцефаліт, сказі, грипі, ГРВІ. Вводиться в / м, п / о.

Рогасін - препарат природних індукторів інтерферонів з тієї ж групи, що і кагоцел. Викликає підвищення рівня ендогенного інтерферону в крові, печінки, селезінці, кишечнику. Доклінічними дослідженнями було встановлено, що рогасін ефективний у лікуванні гепатитів А і В і новоутворень. Вводиться він системно: в / в, в / м, п / к, п / о.

3. Імуномодулятори зі здатністю індукції ендогенних інтерферонів.

 Цитокіни-інтерлейкіни.

Інтерлейкін-2 (ІЛ-2) являє собою глікопротеїн, індукуючий проліферацію та диференціювання Т-лімфоцитів. Посилення за допомогою ІЛ-2 продукції ІФН-α веде до активації макрофагів.

Інтерлейкін-12 (ІЛ-12) активує ТНJ-лімфоцити і NK-клітини, а також індукує вироблення ІФН-α та ІЛ-2.

ІЛ-2 та ІЛ-12 призначаються в дозі 500 мкг п / к 2 - 5 разів на тиждень на 4 - 6 місяців. Неспецифічна стимуляція ними інгібує реплікацію ДНК НВV без знищення інфікованих гепатоцитів. Біохімічна ремісія досягається у 20% випадків. Однак після закінчення лікування рівень трансаміназ знову підвищується і нормальні показники зберігаються лише у 8% хворих.

Гліциризин має виражений імуномодулюючий ефект, що характеризується посиленням Т-клітинної активності, стимуляцією і продукцією ендогенного g-інтерферону, підвищенням фагоцитарної активності та антитілоутворення. Гліциризин застосовується в лікуванні хронічного реплікативного гепатиту В. У перший місяць лікування препарат призначають по 40 мл 3 рази на тиждень, потім 2 рази на тиждень. Терапію гліциризину продовжують не менше року, після чого призначається ІФН. Таке предлеченіе потенціює наступний ефект інтерферонотерапії у 60% хворих з сероконверсією HBeAg, а у частини хворих спостерігається зникнення ДНК HBV. Допускається і пряме інгібуючий вплив гліциризину на реплікативну активність HBV.

Амантадин - препарат, широко застосовується для лікування грипу. В останні роки він став використовуватися для лікування хворих хронічними гепатитами. Амантадин використовувався в якості монотерапії в дозі 1000 мг 2 рази на день протягом 6 місяців. У 30% хворих до кінця лікування була досягнута біохімічна ремісія і у більше 50% знизилася віремія [1]. У ряді європейських країн (Австрія, Німеччина) офіційно застосовуються схеми «потрійний» терапії хронічного гепатиту С, в ході якої поряд з ІФН-α і рибавірином використовуються препарати амантадіновой групи (амантадин, ремантадин, сімметрель, мідантан) у добовій дозі 200 мг. Частота доведеного відповіді при такому режимі лікування у пацієнтів з не-1b-генотипом вірусу становить 60 - 70% і 50% у хворих з 1b-генотипом вірусу, що не відповіли до цього на монотерапію ІФН-α або з рецидивом після її скасування [12] .

Тимозин-α - пептид, що складається з 28 амінокислот, здатний модифікувати імунну відповідь організму людини. Використовується в клінічній практиці для лікування «дикого типу» (HBeAg +) HBV-інфекції. Призначається 1 мг тимозин-α 2 рази на день на 6 - 12 місяців. Однак більш доцільно комбіноване лікування тимозин-α у дозі 1мг 2 рази на день і лімфобластоідним ІФН-α у дозі 3000000 ОД 3 рази на тиждень. Після курсового лікування в 1 рік ефективність терапії становить 40 - 73% [1].

Всі вищевказані препарати вже знайшли своє місце в клінічній практиці. Проте в гепатології існує ще кілька перспективних напрямів створення нових противірусних лікарських препаратів, про які не можна не згадати. Крім недавно вийшли на ринок кон'югованих рекомбінантних ІФН-γ пролонгованої дії, які зараз всебічно вивчаються практичною медициною, цікавим видається застосування в майбутньому високоактивних хімічних сполук, що блокують ряд ферментів вірусу гепатиту С - геліказа, протеазу, РНК-залежну РНК-полімеразу, що приймають участь у механізмах реплікації. Клінічні випробування проходить схема генної терапії хронічного гепатиту В з використанням протівосмислових олігонуклеотидів і рибозимів. Розроблено також принципово новий підхід до лікування хронічного гепатиту С, коли в якості об'єкта зовнішнього впливу («рибосомальні ножиці», Pipe-line) виступає найбільш стабільна частина генома - Core-протеїн. Результатом такого підходу стало створення препарату heptozyme, що проходить зараз другу фазу клінічних випробувань [11, 12].

4. Побічна дія препаратів інтерферону.

Одним з факторів, що обмежують широке застосування препаратів інтерферону в клінічній практиці, є наявність у них побічних ефектів. Вираженість побічних ефектів може широко варіювати і залежить від цілого ряду чинників: складу препарату (клас інтерферону, стабілізатори, що входять до складу препарату), режиму дозування, шляху введення, лікарської форми препарату та стану хворого.

Дуже часто причиною, що змушує лікаря відмовитися від проведення і (або) продовження лікування препаратами інтерферону, є розвиток побічних ефектів. У цілому 10,7% хворих припиняють лікування внаслідок розвитку побічних ефектів. У таких випадках, на наш погляд, необхідно чітко уявляти, якого характеру ефекти мають місце у кожного конкретного хворого. Існують побічні ефекти, які потребують негайної відміни препарату (анафілактичні реакції, набряк легенів і ін), зниження дози і (або) зміни режиму дозування (помірна анемія, деякі психічні розлади), і ефекти, що не потребують відміни препарату ("грипоподібні" симптоми) .

а. Природні -ІФН

Однією з причин виникнення побічних ефектів є введення препарату у високих дозах. Найбільш часто спостерігаються "грипоподібні" симптоми: озноб, іноді тремтіння, лихоманка, головний біль, загальне нездужання, міалгія. Препарати володіє дозозалежної токсичністю, пов'язаної з розвитком загальних "грипоподібних" симптомів. Зазначені явища зазвичай стають менш вираженими або зникають при введенні парацетамолу і мають тенденцію до зменшення в процесі терапії. Однак при продовженні терапії можлива поява сонливості, слабкості, відчуття втоми, які супроводжуються втратою апетиту й зниженням маси тіла.

Система кровотворення. Можливо чинять вплив на кістковий мозок, що призводить до падіння кількості лейкоцитів (особливо гранулоцитів), тромбоцитів і зниження рівня гемоглобіну. Крім того, можливі порушення процесу згортання крові, що може вести до збільшення ризику виникнення геморагій. Рідко розвиваються імунна тромбоцитопенія, гемолітична анемія.

Центральна нервова система. Збільшення повільної хвилі активності на ЕЕГ, важка депресія, апатія, сплутаність свідомості, кома. У деяких випадках можливі епілептичні напади; у дітей ці напади можуть супроводжуватися різкими підйомами температури. Є повідомлення про розвиток рухових розладів (включаючи екстрапірамідні і мозжечкові порушення) у пацієнтів, які страждають на рак.

Серцево-судинна система. В окремих випадках - артеріальна гіпотензія, гіпертензія, аритмії. Є окремі повідомлення про розвиток інфаркту міокарда, порушень мозкового кровообігу, ішемічних порушень периферичного кровообігу.

Шлунково-кишковий тракт. Іноді нудота, блювота, діарея. Можливе підвищення рівня печінкових ферментів, що звичайно носить транзиторний характер, але в деяких випадках може бути постійним. Описані випадки некрозу печінки.

Сечовидільна система. Рідко - нефротичний синдром і (або) ниркова недостатність (особливо у пацієнтів з міеломатозом і попередніми порушеннями функції нирок різного ступеня).

Алергічні реакції. У поодиноких випадках - кропив'янка, шкірний висип, вузлувата еритема.

Місцеві реакції. У деяких хворих відзначається місцева реакція в області введення препарату.

Інші. У поодиноких випадках - запалення слизових оболонок; рідко, при тривалому лікуванні - алопеція. Можуть зустрічатися гіпотиреоїдизм, зміни рівня антидіуретичного гормону. Після повторного внутрішньовенного введення дуже високих доз препарату (100-200x10 ⁶ МО) можливий розвиток гіпокальціємії і гіперкаліємії. Підвищення ризику розвитку інфекцій.

б. Природні -ІФН

При введенні природних -ІФН іноді виникають алергічні реакції, найбільш часто у вигляді кропивниці, при яких препарат відміняють. Можуть розвиватися лейкопенія, тромбоцитопенія, гіпохромна анемія. Нерідко зростає рівень печінкових трансаміназ, а також лужної фосфатази і лактатдегідрогенази, з'являється альбумінурія.

Погіршення загального стану хворого проявляється в підвищенні температури (знімається введенням жарознижуючих засобів), появі ознобу, загальної апатії та ін Можуть з'явитися головний біль, відчуття тяжкості в голові, безсоння і запаморочення. При локальному введенні препарату в пухлину головного мозку можливий судомний синдром, потребує припинення введення. При місцевому введенні в злоякісну меланому шкіри в місці введення можуть виникнути хворобливість, почервоніння, відчуття печіння, набряклість, пігментація. З інших симптомів відзначаються біль в суглобах, іноді міалгії, відчуття здавлення в грудях, гіпергідроз.

в. Рекомбінантні -інтерферони

Побічні ефекти, характерні для цієї групи інтерферонів, вивчені й проаналізовані найбільш детально. 15 років клінічного вивчення рекомбінантних препаратів -ІФН показало їх безпеку і порівняно гарну переносимість.

Так, наприклад, безпека інтрони-А була оцінена в клінічному дослідженні 876 пацієнтів з різними типами онкопатології [211]. Пацієнти отримували Інтрон-А в діапазоні доз від 1 до 200x10 ⁶ МО / м ² протягом від менш ніж 1 тижня до більш ніж 99 тижнів. Препарат вводили внутрішньовенно, підшкірно або шляхом комбінації цих двох шляхів введення. Виразність кожної реакції оцінювалася згідно WHO-класифікації: ступінь 0 - відсутність реакції; 1 - слабка; 2 - помірна, 3 - сильна; 4 - дуже сильна або небезпечна для життя

Література

1. Недогода В. В. Фармакотерапія хронічних дифузних захворювань печінки / / Нові ліки та новини фармакотерапії. 2000. № 6. С. 3 - 16.

2. Івашкін В. Т. Термінологія хронічних гепатитів, реакції відторгнення печінкового алотрансплантату і вузлових уражень печінки / / Російський медичний журнал. 1995. № 6. С. 26 - 30.

3. Іоаніді Є. А. Клініко-імунологічна характеристика і наш досвід лікування гемоконтактних вірусних гепатитів / / Нові ліки та новини фармакотерапії. 2000. № 8. С. 3 - 6.

4. Матеріали Третьої Російсько-Італійської конференції з інфекційних хвороб "Вірусні гепатити В, С, D: противірусна терапія на межі століть". М., 1999.

5. Івашкін В. Т. Комбіноване лікування хронічного гепатиту В / / Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 1998. № 5. С. 57 - 60.

6. Горбаків В. В. Сучасні підходи до діагностики та лікування вірусного гепатиту С / / Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 1998. № 5. С. 61 - 67.

7. Нікітін І. Г., Кузнєцов С. Л., Сторожаков Г. І. Рівень сироваткового заліза і результати інтерферонотерапії у хворих з хронічним гепатитом С / / Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 2000. № 3. С. 32 - 36.

8. Вірусний гепатит В: клініка, діагностика, лікування. Інформаційний бюлетень Шерінг Плау в РФ. 1998. Червень. С. 14.

9. Соринсон С. М., Корочкін О. В., Жданов Ю. Є. та ін Гостра фаза гепатиту С: діагностика, перспективи інтерферонотерапії / / Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 1999. № 1. С. 40 - 44.

10. Івашкін В. Т., Маммаев С. М., Лукина Е. А. Особливості імунної відповіді у хворих на хронічний гепатит С / / Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 2001. № 3. С. 24 - 30.

11. Павлов Ч. С. Гепатит С: природний плин і підходи до терапії / / Клінічні перспективи гастроентерології, гепатології. 2001. № 3. С. 2 - 6.

12. Нікітін І. Г., Сторожаков Г. І. Хронічний гепатит С: актуальні питання діагностики та лікування / / Клінічні перспективи гастроентерології, гепатології. 2001. № 3. С. 7 - 11.

13. Петров В. А., Заболотня Г. О. Індуктори інтерферонів в лікуванні та профілактиці вірусних інфекцій / / Нові ліки та новини фармакотерапії. 2000. № 8. С. 7 - 12.

14. Заболотня Г. О., Петров В. А. Ламівудін в лікуванні хронічного гепатиту В / / Нові ліки та новини фармакотерапії. 2000. № 8. С. 13 - 19.

15. Roti E., Minelly R., et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha / / The American Journal Of Medicine. 1996. November. Volum 101. P. 482 - 487.

16. Leung N. Liver disease - significant improvement with lamivudine / / Journal of Medicine Virology. 2000. № 61. P. 380 - 385.