Реферат на тему:
«Запалення як фактор дестабілізації атеросклеротичної бляшки і розвитку гострого коронарного синдрому»
Клінічний перебіг ІХС часто характеризується непрогнозованістю, і більш ніж у 60% осіб ВКБ розвивається на тлі гемодинамічно незначущого стенозу, що не перевищує 50% і не викликає ішемічних подій. За даними метааналізу 4 великих досліджень, тільки у 14% пацієнтів гострий ІМ виникав на тлі стенозу з вираженістю більше 70%, а в осіб з попередніми ОКС або ІМ.
Дані ряду клінічних спостережень свідчать про те, що причиною розвитку ГКС є не вираженість стенозу, а нестабільність атеросклеротичної бляшки, тому реваскуляризаційних втручання зменшують тяжкість симптомів стенокардії, підвищують якість життя хворих з ІХС, але мало відбиваються на ризику розвитку ІМ. З іншого боку, лісідокорігірующая терапія, практично не впливаючи на тяжкість скалка, має виражену профілактичну дію на виникнення кінцевих точок.
В останні роки накопичується все більше фактів, що свідчать про провідну роль запалення ініціації атеросклерозу. Нестабільність бляшки визначається, перш за все, поточним в ній запальним процесом. І в цих випадках розвиток ОКС провокується інфікуванням. Відомо, що частота розвитку ІМ та кардіальна летальність значно зростають під час і після бактеріальних інфекцій та епідемій грипу.
Встановлено також, що приблизно у 4% пацієнтів з бактеріємією протягом 1 міс розвивається ІМ, і до 10% всіх інсультів пов'язані з попереднім бактеріальним інфікуванням. При порожнинних хірургічних втручаннях часто відбувається транзиторна бактеріємія або попадання бактеріального ендотоксину (ЛПС) в циркуляцію, що викликає системний запальний відповідь і продукцію цитокінів; у цих хворих протягом декількох тижнів після втручання відзначають підвищений ризик розвитку гострого ІМ. Все це свідчить про те, що інфекція або гостре системне запалення можуть тимчасово підвищувати ризик розвитку гострих коронарних подій, на це вказує також кореляція між рівнем маркерів запалення (СРП, цитокінів, кількістю лейкоцитів) в плазмі і ризиком загострення ІХС.
У ряді великих багатоцентрових досліджень підтверджено, що системний запальний процес є найважливішим компонентом нестабільної стенокардії, а у хворих з ГКС підвищений рівень маркерів запалення означає погіршення прогнозу. Так, в тривалому (протягом 23 років) спостереженні 2014 здорових осіб було встановлено, що збільшена ШОЕ є сильним прогностичною ознакою найбільш агресивних форм ІХС та високої кардіальної летальності. Збільшення ШОЕ викликається білками плазми, передусім білками гострої фази запалення, які пригнічують негативний заряд, що підтримує суспензійну стабільність еритроцитів. До цих білків відносять фібриноген, імуноглобуліни, ЛП і а-2 макроглобуліну. В іншому великому дослідженні за участю 1726 пацієнтів з ІХС і ангіографічно підтвердженим атеросклерозом венозних артерій також показано вірогідне зростання ШОЕ, корелює з вираженістю ураження. За 92 роки спостереження ризик розвитку летального результату у пацієнтів у верхньому квартиль величини ШОЕ був підвищений на 72% [193].
Більше 20% всіх летальних результатів при нестабільній стенокардії відзначено при величині ШОЕ, що перевищує 15 мм / ча, як фактор ризику це відповідає змісту загальної кількості у 8 ммоль / л. У той же час, у більшості осіб, які загинули від кардіальних причин, ШОЕ залишається нормальної або тільки збільшеною, і тому її високе значення розглядають як достовірний показник високої агресивності і злоякісності перебігу ІХС. Це ж характерно і для іншого маркера системного запалення - УРП, нормальний рівень якого відзначений приблизно у 75% хворих з гострим ІМ [166].
Участь системного запалення в розвитку нестабільної стенокардії підтверджується наявністю в периферичній крові хворих активованих лімфоцитів і моноцитів, високим рівнем білків гострої фази, і вираженість цих змін є предиктором клінічного результату. Активація моноцитів при розвитку ГКС більшою мірою є наслідком системного запалення, ніж ушкодження міокарда, і підвищений рівень тропоніну виявляють не більш ніж у 30% хворих з дестабілізацією.
Моноцити пацієнтів з нестабільною стенокардією мають виразні ознаки стимуляції 1РК-у, який є їх найбільш потужним активатором і вміст якого в крові при нестабільній стенокардії достовірно вище, ніж при стабільній. Те, що джерелом 1РК-у є переважно Т-лімфоцити, вказує на провідну роль імунної відповіді у розвитку запалення при ІХС.
Значимість системного запалення у розвитку гострих форм перебігу ІХС чітко проявилася у великому дослідженні, в якому протягом 22 років спостереження було відзначено 280 випадків розвитку гострого ІМ. Частота його розвитку в кожному послідовному періоді зменшення вмісту в плазмі альбуміну зростала у чоловіків на 74%. Після врахування всіх інших факторів ризику зворотна залежність між вмістом у плазмі альбуміну і ризиком ІМ залишалася закономірною.
Одним з найбільш достовірних показників ризику виникнення гострого ІМ у пацієнтів з безсимптомним перебігом захворювання є високий рівень СРП, і пропорційно йому зростає ефективність аспірину у попередженні ІМ.
Така залежність між активністю системного запалення, наявністю зруйнованої атеросклеротичної бляшки була в дослідженні, що включало 90 пацієнтів з гострим ІМ, яким в терміни до 6 годин від появи симптоматики проводили внутрішньосудинне ультразвукове дослідження та визначали рівень УРП. Зруйновану бляшку виявляли у 70% хворих з вмістом СРП понад 3 мл / л і у 43% - з нормальним вмістом СРП. При багатофакторному аналізі наявність зруйнованої бляшки було єдиним чинником, коррелирующим з рівнем СРП. Між рівнем тропоніну при надходженні і змістом УРП не було зазначено залежності. На підставі цих даних було зроблено висновок, що рівень СРП у плазмі у хворих з ІХС відображає запальну активність атеросклеротичної бляшки і ризик її руйнування [236].
Встановлено також, що зниження активності локального запалення в атеросклеротичної бляшці сприяє її стабілізації. Так, застосування аспірину в низьких дозах у мишей призводило до вірогідного зменшення вмісту в крові цитокінів 1Сам-1, МСР-1, ФНП-а, ІЛ-12, не впливаючи на рівень ліпідів. При цьому зміст макрофагів в стінці судини зменшувалася на 57%, вміст ГМК і колагену в ній зростала на 77% [51].
Завдяки ряду клінічних і експериментальних досліджень, участь запалення та імунних реакцій в ерозії та руйнуванні атероматозної бляшки і розвитку ГКС в даний час не викликає сумнівів. У симптоматичних бляшках запалення має більш виражений характер, і в їх покришці виявляють велику кількість макрофагів і Т-клітин при відносно малій кількості ГМК, здатних продукувати колаген та інші компоненти сполучнотканинного матриксу. У них також встановлена посилена експресія ЦОГ-2, яка поєднується з макрофагами і ГМК, з посиленою продукцією РоЕ, ММР-2 і ММР-9, що є одним з найважливіших механізмів руйнування бляшки [45].
Активація запальних клітин, інфільтруючих бляшку (макрофагів, Т-лімфоцитів, опасистих клітин) призводить локальної продукції прозапальних медіаторів, протеолітичних ферментів, насамперед мікропрокоагулянтних сполук. Поєднання цих факторів є основою зв'язку між запаленням, деградацією малярійних білків, підвищенням коагуляціейного потенціалу.
Ознаки запалення у пацієнтів з нестабільною стенокардією виявляються як локально в області ураженої судини, так і системно, в циркулюючої крові. Локальна активація запальних клітин є наслідком процесу, що відбувається в бляшці, і сприяє її руйнуванню з посиленою експресією прокоагулянтних і вазоконстрикторних сполук. У осіб з ГКС значно зростає вміст у крові ІЛ-6, який активує макрофаги і стимулює продукцію ними ММРз. Ці процеси визначаються активацією локальної РАС, так як в атеросклерозних бляшках вінцевих артерій пацієнтів з ІХС відзначають сочетанную експресію АПФ, А II, його рецепторів, ІЛ-6 і макрофагів. Активація АПФ в стінці кінцевих артерій, уражених атеросклерозом, посилює локальну продукцію А II, який потім індукує синтез ІЛ-6 макрофагах і ГМК, сприяє рекрутированию моноцитів. Це обумовлює участь А II запалення в стінці судини, підвищенні коагуляції потенціалу крові та розвитку ГКС.
Так, у 47 хворих при проведенні АКШ встановлена пряма залежність між активністю ММРз в перикардіальній рідини і функціональними обсягами серця. Це означає, що оксидантний стрес у хворих з ІХС грає важливу роль в активації ММРз і ремоделюванні ЛШ [134].
У попередніх розділах уже згадувалося, що в процесі взаємодії клітин атероми істотна роль належить системі СВ40/СВ40Ь. Активовані Т-лімфоцити в бляшці продукують гликопротеид СО40Ь і через нього регулюють активність клітин, що містять СВ40, - В-лімфоцитів, моноцитів і ендотеліоцитів, експресію молекул адгезії з рекрутуванням циркулюючих лейкоцитів, продукцію цитокінів, ММРз і ТФ [225].
У осіб, які загинули від ІМ, переважаючими типами клітин в зруйнованій бляшці є макрофаги і Т-лімфоцити. Активовані Т-лімфоцити і тромбоцити активують СВ40 ендотеліоцитів, підсилюють продукцію вільних радикалів кисню і пригнічують міграцію ендотеліоцитів. Цей ефект відтворювався рекомбінантним СО40, що імітує дію активованих Т-лімфоцитів і тромбоцитів, усувався М-ацілцістеіном і вітаміном С, що свідчило про залучення вільних радикалів кисню в його розвиток [277]. Крім цього, 1РК-у, який вивільнюється Т-лімфоцитами, пригнічує синтез колагену і підвищує схильність бляшки до руйнування, а також сприяє затримці й активації макрофагів в стінці судини, вивільненню ММРз, руйнування колагену і еластину. Цитокіни стимулюють неоваскуляризації бляшки, а руйнування новоообразованних судин під дією протеолітичних ферментів призводить до геморагій, тромбозу, сприяє деструкції бляшки і розвитку ГКС.
Схильність бляшки до руйнування в значно більшій мірі визначається наявністю великої ліпідного ядра, запального клітинного інфільтрату і истончением фіброзної оболонки. При цьому відзначають не тільки посилену експресію ММРз і руйнування матриксу, але й ослаблений його синтез ГМК. Це пов'язано з тим, що 1РК-у, секретується Т-лімфоцитами, сприяє апоптозу ГМК, пригнічує їх проліферацію і продукцію колагену [242].
Вільні радикали кисню і пептідотріени, що вивільняються нейтрофілами, активують тромбоцити, а останні симулюють адгезію нейтрофілів. Розвиток ОКС в цих умовах поєднується з посиленою експресією макрофагами ТФ, що сприяє ініціації тромбозу. Основним регулятором цих процесів є Т-клітини, що вивільняють відповідні медіатори, а одним з найважливіших ефекторних механізмів - активовані нейтрофіли.
У ряді досліджень показано, що інфільтрація нейтрофілів у атеросклеротичну бляшку чітко корелює з ризиком розвитку гострих коронарних подій. Відповідно до даних аутопсії, наявність нейтрофілів встановлено в 14 з 32 біоптатів вінцевих артерій, отриманих від 13 осіб з нестабільною стенокардією і гострим ІМ, і лише в 2 з 35 біоптатів від 45 осіб, які померли від некардіального причин [192].
Сироватка пацієнтів з гострими формами перебігу ІХС містить фактори, які надають апоптозние дію на клітини ендотелію і тому сприяють руйнуванню атеросклеротичної бляшки. До цих факторів відносять окислені ЛПНЩ, зміст яких у плазмі у хворих з ГКС збільшено на 60% в порівнянні з хворими в хронічній фазі перебігу ІХС, ФНП-а, ІЛ-113, ІЛ-6, і їх рівень у плазмі підвищується відповідно в 2 ; 5,5 і 10 разів. Крім того, одним з найважливіших ознак ОКС є активація циркулюючих цитотоксичних СВ8 Т-лімфоцитів, здатних вивільняти перфорини, активні форми кисню і надавати за допомогою них дістатнтное шкідливу дію на ендотелій [278]. Показано, що при інкубації ендотеліоцитів пупкової вени людини з сироваткою пацієнтів з ГКС кількість апоптозних клітин збільшилося в 10 разів.
Хронічний уповільнений системний запальний процес, що виявляється збільшеним вмістом СРП в крові, є Вірогідним прогностичним критерієм розвитку ГКС і коронарної смерті. Це характерно не тільки для пацієнтів високого ризику. Тобто хворих зі стабільною і нестабільною стенокардією, але для практично здорових осіб молодого віку. У більшості обстежених з високим ризиком розвитку гострих коронарних гострий рівень СРП був підвищений (3 мг / л), що свідчило іншими запаленнями низькою градації. При цьому рівень в крові патогенической чинників атеросклерозу (загального ХС, ХС ЛПВЩ, ТГ) не корелював з вмістом маркерів і ризиком дестабілізації ІХС. У той же час показано, що залежність між системним запаленням і розвитком ГКС має опосередкований характер і визначається активацією хронічного локального запалення, поточного безпосередньо в атеросклеротичної бляшки. Про зв'язок системного і локального запалення і її патогенетичної ролі у розвитку ГКС свідчать результати дослідження вмісту в сироватці прозапального цитокіну М-С5Р, який сприяє дозріванню і диференціації моноцитів і відображає наявність активного запального процесу в стінці судини. При проспективному дослідженні 142 пацієнтів з ІХС було встановлено, що початковий зміст М-С8Р в крові у хворих з розвинувся протягом 14 міс гострим ІМ було на 70% більше, ніж в осіб без загострень. Концентрація М-С8Р у пацієнтів з нестабільною стенокардією була на 45% вище, ніж у контролі, а при стабільній стенокардії не відрізнялася від такої в контролі.
Наявність активного запального процесу в атеросклеротичної бляшки в сонній або вінцевої артеріях проявляється значним температурним градієнтом між нормальними і ураженими судинними сегментами, який досягає 1 градуса. Більш того, відзначений градієнт температури між стабільною і нестабільною бляшкою, схильної до руйнування, тому що зміни температури в бляшці визначаються її складом і відображають інтенсивність поточного запального процесу, накопичення ліпідів і макрофагів. Показано, що при перекладі тварин з аліментарної ГХЕ на нормальну дієту температура в бляшці нормалізується паралельно зменшенню вмісту в ній ліпідів і макрофагів, хоча розмір бляшки практично не змінюється в результаті посиленого утворення колагену [283].
Одним з найважливіших ефекторних механізмів локального запалення і руйнування атеросклеротичної бляшки є експресія ЦОГ-2 макрофагами; це призводить до посиленої продукції РоЕ 2 і потім - ММРз, які і є безпосередніми чинниками ерозії капсули. При нестабільній стенокардії, незважаючи на більш ніж 95% придушення активної тромбоцитарної ЦОГ-1 аспірином, зберігається високий рівень екскреції метаболітів тромбоксану, що свідчить про індукуванні ЦОГ-2 і запуску механізмів, відповідальних за деградацію матриксних білків [45].
Наявність запального інфільтрату в нестабільній коронарної бляшці, висока ступінь активації циркулюючих нейтрофілів, лімфоцитів і моноцитів свідчать про участь як локального, так і системного запалення в патогенезі ГКС. Системне запалення часто супроводжує перебіг ІХС, однак у пацієнтів зі стенокардією напруги і вираженим коронарним стенозом воно, як правило, не прогресує, і рівень УРП і показники імунного статусу не змінюються протягом тривалих періодів спостереження. У той же час, у пацієнтів з нестабільною стенокардією зміст УРП в плазмі підвищений до 25 - 45 мг / л у порівнянні з 2-3 мг / л у контролі і знижується при сприятливому перебігу до 7,8 мг / л через 7-15 діб . і до 6,8 мг / л - через 6 міс. Рівень УРП залишається довгостроково підвищеним переважно у випадках несприятливого результату нестабільної стенокардії та проводяться на її тлі інвазивних втручань. При аналізі результатів ангіопластики і стентування в осіб з ГКС було встановлено, що внутрішньогоспітальної летальність в осіб з рівнем СРП, що перевищує 10 мг / л, збільшена в 3 рази. При спостереженні протягом 20 міс частота летальних результатів при рівні УРП менше 3 мг / л становила 3,4%, в межах 3-10 мг / л - 4,4%, більше 10 мг / л - 12,7%. Виживання хворих протягом 4 років при рівні УРП менше 3 мг / л становила 98%, 3 - 10 мг / л - 88%, вище 10 мг / л - 78%. При многофактором аналізі Рівень СРП був незалежним прогностичним фактором летальності при тривалому спостереженні, і пацієнти з його значенням, що перевищує 10 мг / л, характеризувалися збільшенням летальності більш ніж в 4 рази [184].
«Запалення як фактор дестабілізації атеросклеротичної бляшки і розвитку гострого коронарного синдрому»
Клінічний перебіг ІХС часто характеризується непрогнозованістю, і більш ніж у 60% осіб ВКБ розвивається на тлі гемодинамічно незначущого стенозу, що не перевищує 50% і не викликає ішемічних подій. За даними метааналізу 4 великих досліджень, тільки у 14% пацієнтів гострий ІМ виникав на тлі стенозу з вираженістю більше 70%, а в осіб з попередніми ОКС або ІМ.
Дані ряду клінічних спостережень свідчать про те, що причиною розвитку ГКС є не вираженість стенозу, а нестабільність атеросклеротичної бляшки, тому реваскуляризаційних втручання зменшують тяжкість симптомів стенокардії, підвищують якість життя хворих з ІХС, але мало відбиваються на ризику розвитку ІМ. З іншого боку, лісідокорігірующая терапія, практично не впливаючи на тяжкість скалка, має виражену профілактичну дію на виникнення кінцевих точок.
В останні роки накопичується все більше фактів, що свідчать про провідну роль запалення ініціації атеросклерозу. Нестабільність бляшки визначається, перш за все, поточним в ній запальним процесом. І в цих випадках розвиток ОКС провокується інфікуванням. Відомо, що частота розвитку ІМ та кардіальна летальність значно зростають під час і після бактеріальних інфекцій та епідемій грипу.
Встановлено також, що приблизно у 4% пацієнтів з бактеріємією протягом 1 міс розвивається ІМ, і до 10% всіх інсультів пов'язані з попереднім бактеріальним інфікуванням. При порожнинних хірургічних втручаннях часто відбувається транзиторна бактеріємія або попадання бактеріального ендотоксину (ЛПС) в циркуляцію, що викликає системний запальний відповідь і продукцію цитокінів; у цих хворих протягом декількох тижнів після втручання відзначають підвищений ризик розвитку гострого ІМ. Все це свідчить про те, що інфекція або гостре системне запалення можуть тимчасово підвищувати ризик розвитку гострих коронарних подій, на це вказує також кореляція між рівнем маркерів запалення (СРП, цитокінів, кількістю лейкоцитів) в плазмі і ризиком загострення ІХС.
У ряді великих багатоцентрових досліджень підтверджено, що системний запальний процес є найважливішим компонентом нестабільної стенокардії, а у хворих з ГКС підвищений рівень маркерів запалення означає погіршення прогнозу. Так, в тривалому (протягом 23 років) спостереженні 2014 здорових осіб було встановлено, що збільшена ШОЕ є сильним прогностичною ознакою найбільш агресивних форм ІХС та високої кардіальної летальності. Збільшення ШОЕ викликається білками плазми, передусім білками гострої фази запалення, які пригнічують негативний заряд, що підтримує суспензійну стабільність еритроцитів. До цих білків відносять фібриноген, імуноглобуліни, ЛП і а-2 макроглобуліну. В іншому великому дослідженні за участю 1726 пацієнтів з ІХС і ангіографічно підтвердженим атеросклерозом венозних артерій також показано вірогідне зростання ШОЕ, корелює з вираженістю ураження. За 92 роки спостереження ризик розвитку летального результату у пацієнтів у верхньому квартиль величини ШОЕ був підвищений на 72% [193].
Більше 20% всіх летальних результатів при нестабільній стенокардії відзначено при величині ШОЕ, що перевищує 15 мм / ча, як фактор ризику це відповідає змісту загальної кількості у 8 ммоль / л. У той же час, у більшості осіб, які загинули від кардіальних причин, ШОЕ залишається нормальної або тільки збільшеною, і тому її високе значення розглядають як достовірний показник високої агресивності і злоякісності перебігу ІХС. Це ж характерно і для іншого маркера системного запалення - УРП, нормальний рівень якого відзначений приблизно у 75% хворих з гострим ІМ [166].
Участь системного запалення в розвитку нестабільної стенокардії підтверджується наявністю в периферичній крові хворих активованих лімфоцитів і моноцитів, високим рівнем білків гострої фази, і вираженість цих змін є предиктором клінічного результату. Активація моноцитів при розвитку ГКС більшою мірою є наслідком системного запалення, ніж ушкодження міокарда, і підвищений рівень тропоніну виявляють не більш ніж у 30% хворих з дестабілізацією.
Моноцити пацієнтів з нестабільною стенокардією мають виразні ознаки стимуляції 1РК-у, який є їх найбільш потужним активатором і вміст якого в крові при нестабільній стенокардії достовірно вище, ніж при стабільній. Те, що джерелом 1РК-у є переважно Т-лімфоцити, вказує на провідну роль імунної відповіді у розвитку запалення при ІХС.
Значимість системного запалення у розвитку гострих форм перебігу ІХС чітко проявилася у великому дослідженні, в якому протягом 22 років спостереження було відзначено 280 випадків розвитку гострого ІМ. Частота його розвитку в кожному послідовному періоді зменшення вмісту в плазмі альбуміну зростала у чоловіків на 74%. Після врахування всіх інших факторів ризику зворотна залежність між вмістом у плазмі альбуміну і ризиком ІМ залишалася закономірною.
Одним з найбільш достовірних показників ризику виникнення гострого ІМ у пацієнтів з безсимптомним перебігом захворювання є високий рівень СРП, і пропорційно йому зростає ефективність аспірину у попередженні ІМ.
Така залежність між активністю системного запалення, наявністю зруйнованої атеросклеротичної бляшки була в дослідженні, що включало 90 пацієнтів з гострим ІМ, яким в терміни до 6 годин від появи симптоматики проводили внутрішньосудинне ультразвукове дослідження та визначали рівень УРП. Зруйновану бляшку виявляли у 70% хворих з вмістом СРП понад 3 мл / л і у 43% - з нормальним вмістом СРП. При багатофакторному аналізі наявність зруйнованої бляшки було єдиним чинником, коррелирующим з рівнем СРП. Між рівнем тропоніну при надходженні і змістом УРП не було зазначено залежності. На підставі цих даних було зроблено висновок, що рівень СРП у плазмі у хворих з ІХС відображає запальну активність атеросклеротичної бляшки і ризик її руйнування [236].
Встановлено також, що зниження активності локального запалення в атеросклеротичної бляшці сприяє її стабілізації. Так, застосування аспірину в низьких дозах у мишей призводило до вірогідного зменшення вмісту в крові цитокінів 1Сам-1, МСР-1, ФНП-а, ІЛ-12, не впливаючи на рівень ліпідів. При цьому зміст макрофагів в стінці судини зменшувалася на 57%, вміст ГМК і колагену в ній зростала на 77% [51].
Завдяки ряду клінічних і експериментальних досліджень, участь запалення та імунних реакцій в ерозії та руйнуванні атероматозної бляшки і розвитку ГКС в даний час не викликає сумнівів. У симптоматичних бляшках запалення має більш виражений характер, і в їх покришці виявляють велику кількість макрофагів і Т-клітин при відносно малій кількості ГМК, здатних продукувати колаген та інші компоненти сполучнотканинного матриксу. У них також встановлена посилена експресія ЦОГ-2, яка поєднується з макрофагами і ГМК, з посиленою продукцією РоЕ, ММР-2 і ММР-9, що є одним з найважливіших механізмів руйнування бляшки [45].
Активація запальних клітин, інфільтруючих бляшку (макрофагів, Т-лімфоцитів, опасистих клітин) призводить локальної продукції прозапальних медіаторів, протеолітичних ферментів, насамперед мікропрокоагулянтних сполук. Поєднання цих факторів є основою зв'язку між запаленням, деградацією малярійних білків, підвищенням коагуляціейного потенціалу.
Ознаки запалення у пацієнтів з нестабільною стенокардією виявляються як локально в області ураженої судини, так і системно, в циркулюючої крові. Локальна активація запальних клітин є наслідком процесу, що відбувається в бляшці, і сприяє її руйнуванню з посиленою експресією прокоагулянтних і вазоконстрикторних сполук. У осіб з ГКС значно зростає вміст у крові ІЛ-6, який активує макрофаги і стимулює продукцію ними ММРз. Ці процеси визначаються активацією локальної РАС, так як в атеросклерозних бляшках вінцевих артерій пацієнтів з ІХС відзначають сочетанную експресію АПФ, А II, його рецепторів, ІЛ-6 і макрофагів. Активація АПФ в стінці кінцевих артерій, уражених атеросклерозом, посилює локальну продукцію А II, який потім індукує синтез ІЛ-6 макрофагах і ГМК, сприяє рекрутированию моноцитів. Це обумовлює участь А II запалення в стінці судини, підвищенні коагуляції потенціалу крові та розвитку ГКС.
Так, у 47 хворих при проведенні АКШ встановлена пряма залежність між активністю ММРз в перикардіальній рідини і функціональними обсягами серця. Це означає, що оксидантний стрес у хворих з ІХС грає важливу роль в активації ММРз і ремоделюванні ЛШ [134].
У попередніх розділах уже згадувалося, що в процесі взаємодії клітин атероми істотна роль належить системі СВ40/СВ40Ь. Активовані Т-лімфоцити в бляшці продукують гликопротеид СО40Ь і через нього регулюють активність клітин, що містять СВ40, - В-лімфоцитів, моноцитів і ендотеліоцитів, експресію молекул адгезії з рекрутуванням циркулюючих лейкоцитів, продукцію цитокінів, ММРз і ТФ [225].
У осіб, які загинули від ІМ, переважаючими типами клітин в зруйнованій бляшці є макрофаги і Т-лімфоцити. Активовані Т-лімфоцити і тромбоцити активують СВ40 ендотеліоцитів, підсилюють продукцію вільних радикалів кисню і пригнічують міграцію ендотеліоцитів. Цей ефект відтворювався рекомбінантним СО40, що імітує дію активованих Т-лімфоцитів і тромбоцитів, усувався М-ацілцістеіном і вітаміном С, що свідчило про залучення вільних радикалів кисню в його розвиток [277]. Крім цього, 1РК-у, який вивільнюється Т-лімфоцитами, пригнічує синтез колагену і підвищує схильність бляшки до руйнування, а також сприяє затримці й активації макрофагів в стінці судини, вивільненню ММРз, руйнування колагену і еластину. Цитокіни стимулюють неоваскуляризації бляшки, а руйнування новоообразованних судин під дією протеолітичних ферментів призводить до геморагій, тромбозу, сприяє деструкції бляшки і розвитку ГКС.
Схильність бляшки до руйнування в значно більшій мірі визначається наявністю великої ліпідного ядра, запального клітинного інфільтрату і истончением фіброзної оболонки. При цьому відзначають не тільки посилену експресію ММРз і руйнування матриксу, але й ослаблений його синтез ГМК. Це пов'язано з тим, що 1РК-у, секретується Т-лімфоцитами, сприяє апоптозу ГМК, пригнічує їх проліферацію і продукцію колагену [242].
Вільні радикали кисню і пептідотріени, що вивільняються нейтрофілами, активують тромбоцити, а останні симулюють адгезію нейтрофілів. Розвиток ОКС в цих умовах поєднується з посиленою експресією макрофагами ТФ, що сприяє ініціації тромбозу. Основним регулятором цих процесів є Т-клітини, що вивільняють відповідні медіатори, а одним з найважливіших ефекторних механізмів - активовані нейтрофіли.
У ряді досліджень показано, що інфільтрація нейтрофілів у атеросклеротичну бляшку чітко корелює з ризиком розвитку гострих коронарних подій. Відповідно до даних аутопсії, наявність нейтрофілів встановлено в 14 з 32 біоптатів вінцевих артерій, отриманих від 13 осіб з нестабільною стенокардією і гострим ІМ, і лише в 2 з 35 біоптатів від 45 осіб, які померли від некардіального причин [192].
Сироватка пацієнтів з гострими формами перебігу ІХС містить фактори, які надають апоптозние дію на клітини ендотелію і тому сприяють руйнуванню атеросклеротичної бляшки. До цих факторів відносять окислені ЛПНЩ, зміст яких у плазмі у хворих з ГКС збільшено на 60% в порівнянні з хворими в хронічній фазі перебігу ІХС, ФНП-а, ІЛ-113, ІЛ-6, і їх рівень у плазмі підвищується відповідно в 2 ; 5,5 і 10 разів. Крім того, одним з найважливіших ознак ОКС є активація циркулюючих цитотоксичних СВ8 Т-лімфоцитів, здатних вивільняти перфорини, активні форми кисню і надавати за допомогою них дістатнтное шкідливу дію на ендотелій [278]. Показано, що при інкубації ендотеліоцитів пупкової вени людини з сироваткою пацієнтів з ГКС кількість апоптозних клітин збільшилося в 10 разів.
Хронічний уповільнений системний запальний процес, що виявляється збільшеним вмістом СРП в крові, є Вірогідним прогностичним критерієм розвитку ГКС і коронарної смерті. Це характерно не тільки для пацієнтів високого ризику. Тобто хворих зі стабільною і нестабільною стенокардією, але для практично здорових осіб молодого віку. У більшості обстежених з високим ризиком розвитку гострих коронарних гострий рівень СРП був підвищений (3 мг / л), що свідчило іншими запаленнями низькою градації. При цьому рівень в крові патогенической чинників атеросклерозу (загального ХС, ХС ЛПВЩ, ТГ) не корелював з вмістом маркерів і ризиком дестабілізації ІХС. У той же час показано, що залежність між системним запаленням і розвитком ГКС має опосередкований характер і визначається активацією хронічного локального запалення, поточного безпосередньо в атеросклеротичної бляшки. Про зв'язок системного і локального запалення і її патогенетичної ролі у розвитку ГКС свідчать результати дослідження вмісту в сироватці прозапального цитокіну М-С5Р, який сприяє дозріванню і диференціації моноцитів і відображає наявність активного запального процесу в стінці судини. При проспективному дослідженні 142 пацієнтів з ІХС було встановлено, що початковий зміст М-С8Р в крові у хворих з розвинувся протягом 14 міс гострим ІМ було на 70% більше, ніж в осіб без загострень. Концентрація М-С8Р у пацієнтів з нестабільною стенокардією була на 45% вище, ніж у контролі, а при стабільній стенокардії не відрізнялася від такої в контролі.
Наявність активного запального процесу в атеросклеротичної бляшки в сонній або вінцевої артеріях проявляється значним температурним градієнтом між нормальними і ураженими судинними сегментами, який досягає 1 градуса. Більш того, відзначений градієнт температури між стабільною і нестабільною бляшкою, схильної до руйнування, тому що зміни температури в бляшці визначаються її складом і відображають інтенсивність поточного запального процесу, накопичення ліпідів і макрофагів. Показано, що при перекладі тварин з аліментарної ГХЕ на нормальну дієту температура в бляшці нормалізується паралельно зменшенню вмісту в ній ліпідів і макрофагів, хоча розмір бляшки практично не змінюється в результаті посиленого утворення колагену [283].
Одним з найважливіших ефекторних механізмів локального запалення і руйнування атеросклеротичної бляшки є експресія ЦОГ-2 макрофагами; це призводить до посиленої продукції РоЕ 2 і потім - ММРз, які і є безпосередніми чинниками ерозії капсули. При нестабільній стенокардії, незважаючи на більш ніж 95% придушення активної тромбоцитарної ЦОГ-1 аспірином, зберігається високий рівень екскреції метаболітів тромбоксану, що свідчить про індукуванні ЦОГ-2 і запуску механізмів, відповідальних за деградацію матриксних білків [45].
Наявність запального інфільтрату в нестабільній коронарної бляшці, висока ступінь активації циркулюючих нейтрофілів, лімфоцитів і моноцитів свідчать про участь як локального, так і системного запалення в патогенезі ГКС. Системне запалення часто супроводжує перебіг ІХС, однак у пацієнтів зі стенокардією напруги і вираженим коронарним стенозом воно, як правило, не прогресує, і рівень УРП і показники імунного статусу не змінюються протягом тривалих періодів спостереження. У той же час, у пацієнтів з нестабільною стенокардією зміст УРП в плазмі підвищений до 25 - 45 мг / л у порівнянні з 2-3 мг / л у контролі і знижується при сприятливому перебігу до 7,8 мг / л через 7-15 діб . і до 6,8 мг / л - через 6 міс. Рівень УРП залишається довгостроково підвищеним переважно у випадках несприятливого результату нестабільної стенокардії та проводяться на її тлі інвазивних втручань. При аналізі результатів ангіопластики і стентування в осіб з ГКС було встановлено, що внутрішньогоспітальної летальність в осіб з рівнем СРП, що перевищує 10 мг / л, збільшена в 3 рази. При спостереженні протягом 20 міс частота летальних результатів при рівні УРП менше 3 мг / л становила 3,4%, в межах 3-10 мг / л - 4,4%, більше 10 мг / л - 12,7%. Виживання хворих протягом 4 років при рівні УРП менше 3 мг / л становила 98%, 3 - 10 мг / л - 88%, вище 10 мг / л - 78%. При многофактором аналізі Рівень СРП був незалежним прогностичним фактором летальності при тривалому спостереженні, і пацієнти з його значенням, що перевищує 10 мг / л, характеризувалися збільшенням летальності більш ніж в 4 рази [184].