Герміногенние пухлини яєчок

за матеріалами Міжнародної конференції (2-3 березня 2000 рік, ГУ РОНЦ (Російський онкологічний центр) ім. М. М. Блохіна РАМН)

Курній Олег Констанстіновіч

Питання діагностики та лікування герміногенних пухлини яєчок є особливо актуальними серед онкологів і урологів у всьому світі. Це пов'язано з рідкими можливостями майже повного ізлечіванія молодого контингенту пацієнтів за рахунок сучасного рівня розвитку хіміотерапії та діагностичних методів. Результати лікування даних хворих є основними при оцінці якості та рівня розвитку онкологічної допомоги в цілому. Однак, незважаючи на це, до цих пір, особливо в Росії, не існує єдиного підходу до тактики лікування та подальшого ведення даної патології, тому і результати дуже залежать від рівня кваліфікації та оснащеності різних лікувальних установ, що призводить до втрати значної кількості потенційно виліковних онкологічних хворих. Даним питань і була присвячена Міжнародна конференція «Герміногенние пухлини яєчок» проходила в рамках Європейської школи онкологів 2-3 березня в ГУ РОНЦ РАМН м. Москви за участю провідних спеціалістів Європи.

З питань епідеміології виступив проф. В.Г. Джонс (Великобританія). У своїй доповіді він відзначив більш високу захворюваність серед білошкірих. У Швейцарії захворюваність складає 9 на 100 тисяч чоловіків, зростання захворюваності з 5 до 30% кожні 5 років, значний вплив спадковості (у близнюків ризик захворіти в понад 10 разів вище), хромосомних аберацій (Xg27 - 1 на 500), крипторхізму (1 на 100, при 2-х сторонньому - 1 на 50) і практично незначний вплив шкідливих звичок (куріння, алкоголь).

Питанням патоморфологічної діагностики герміногенних пухлин була присвячена доповідь доктора І. У. Остерхіуса (Нідерланди). У своєму виступі він велику увагу приділив хромосомним досліджень, зокрема хромосомі i12p, яка виявляється в більшості герміногенних пухлин при інвазивному зростанні, і визначив подальші можливі напрямки досліджень на генному рівні для пошуку можливих онкогенів (KRAS2 SOX5), залежність хромосомних змін і мікроскопічної картини від типу пухлини (для семіноми більш характерні внутріканальцевие carcinoma in situ, для несеміноми - внеканальцевие), диференціальної діагностики Сьоміним на підставі імуно-гістохімічних методів досліджень (таблиця 1), результатами дослідження залишків пухлинних мас після лікування (45% - некроз, 40% - зріла тератома ), проте зазначено, що зростаюча тератома є CIS низького ступеня злоякісності. Додатково зазначено, що єдиний спосіб довести походження пухлини з зародкових клітин при внегонадной локалізації є наявність аберації 12р.

Таблиця 1. Диференціальна діагностика семіномних пухлин

З питань визначення пухлинних маркерів виступила З.Г. Кадалідзе (м. Москва). У своїй доповіді вона зазначила доцільність визначення маркерів до і через 5-6 днів після операції (АФП повинен знизитися в 2 рази і більше, ХГ в 5 разів при Т1 / 2), далі протягом 1 року - щомісячно, 2 роки - через 3 місяці, 3 роки - через 6 місяців. При підвищенні маркерів у 85% випадків спостерігається рецидив, за 1-6 міс. до клінічного прояву. Використання маркерів дозволяє прогнозувати ефективність планованого лікування та потрібну тактику лікування.

Таблиця 2

У виступі доктора В.Г. Джонса велику увагу приділено питанню своєчасної діагностики захворювання і термінів від початку захворювання (75дней - I стадія, 105 днів-II стадія, 140 днів - III стадія), послідовності діагностичних заходів (таблиця 3)

Таблиця 3. Послідовність діагностичних заходів

Доктор Г. Ван дер Маасі виступив з оглядом захворюваності по Данії: захворюваність 10 на 100 т., поступове збільшення на 2% на рік, семінома спостерігається в 53% випадків, несеміноми - в 47% .. Розподіл пухлин яєчок в Данії представлено в таблиці 4.

Таблиця 4. Розподіл пухлин яєчок в Данії.

При наявності підвищення АФП і підвищення ХГ більше 200 u / l семіноми розцінюються як несеміноми, що має важливе значення для тактики лікування. Крім того, в Данії обов'язково при операції проводиться біопсія контралатерального яєчка. Тактика лікування в Данії:

Семінома I ст. - Спостереження

Семінома II А-В - променева терапія

Несемінома II CD - хіміотерапія

При даній тактиці виживання складає 95%.

З питання CIS і лікуванню Сьоміним виступив д-р Ван дер Маасі. Він зазначив, що 50% carcinoma in situ (CIS) протягом 5 років розвиваються в інвазивний рак, а в 5% випадків carcinoma in situ виявляються в контралатеральной яєчку. Для лікування на підставі проведених досліджень рекомендована променева терапія на яєчко СОД 18Гр в 6-8 фракцій або 2 курсу хіміотерапії з попередніми парканом сперми.

Лікуванню семіномних пухлин були присвячено виступ і проф. Бен Міда. В основному зазначено, що при I стадії можна не проводити променеву терапію, а залишити хворого під нагляд (у тих, хто усвідомлює ризик), при II А-В стадії - проведення променевої терапії на парааортальні лімфовузли СОД 30-35 Гр, при II З і при рецидиві - показана хіміотерапія. За результатами рандомізованого дослідження карбоплатин не виправдав сподівань, поступаючись цисплатину (виживаність 84% проти 89%). Зате 3 та 4 курсу ВЕР в даний час вважаються рівноцінними.

Доктор Поттамак з Гамбурга доповів результати профілактичної нейросберегающей забрюшинной лімфаденектомії (ЗНЛЕ) при несеміномних пухлинах I-II стадії: 32% хворих I стадії мали метастази в лімфовузли, а у 23,4% хворих II стадії визначалися нормальні тканини. Виживаність склала 99%, післяопераційної летальності не було, еякуляція збережена в 97% випадків. Переваги даної методики: точне стадіювання, зменшення частоти рецидивів, відсутність залишкових тератом в заочеревинному просторі, можливість лікування IIА стадії, менша психологічне навантаження, менша вартість лікування.

Професор Хорвіч виступив з доповіддю про тактику спостереження при несеміномних пухлинах 1 стадії. Обов'язковими заходами є визначення рівня маркерів, рентгенографія органів грудної клітини, КТ протягом 2 років кожні 3 міс!, Далі через 6 міс, після 5-ти років - зняти або 1 раз на рік. Обгрунтування тактики: 74% пацієнта залишаються без рецидиву після орхфунікулектоміі, і 98% хворих з рецидивом можуть бути в подальшому вилікувані за допомогою хіміотерапії, крім того - немає ризику операції, рецидиви спостерігаються в перші 2 роки, а після 5 років - їх практично їх немає . Фактори ризику рецидивів: залученість лімфососудов, лімфовузлів сім'яного канатика, інвазія в кровоносні судини, елементи жовткового мішка в пухлині. У цьому випадку необхідно додавати хіміотерапію (при 3-4 чинниках - 2 курсу ВЕР). Також необхідно враховувати точку зору пацієнтів при виборі лікування.

Професор Хартман (Німеччина) доповів результати забрюшинной лімфаденектомії після хіміотерапії при дисемінованих формах, яку вони намагаються проводити за нейросберегающей методикою: рецидиви спостерігалися в 7% випадків, хірургічні ускладнення у 12%.

У дискусії обговорювалися наступні питання. Що краще при I стадії несеміном - тактика спостереження або хіміотерапія або заочеревинна лімфодіссекція? Зазначалося, що краще навчитися розпізнавати судинну інвазію, ніж проводити забрюшинной лімфодіссекціі, додатково відзначалася доцільність адювантной хіміотерапії при II стадії і можливість забрюшинной лімфодіссекціі при III стадії.

Питанням хіміотерапії при дисемінованих пухлинах яєчка було присвячено виступ докторів Г. Шмоль (Німеччина) та Г. М. Міда (Великобританія). Зроблено акцент на необхідність урахування прогнозу захворювання.

При гарному прогнозі ефективна стандартна хіміотерапія: 3ВЕР або 4 BEP:

цисплатин 50мг/м2 1, 2 день,

етопозид 120 мг / м 2 1-3 дні, (етопозид 100 мг/м2 1-5 дні Німеччина)

блеомицин 30 мг 1,3,5 дні

або

цисплатин 20мг/м2 1-5 дні

етопозид 120 мг / м 2 1-3 дні, (етопозид 100 мг/м2 1-5 дні Німеччина)

блеомицин 30 мг 1 р / тиждень 9 тижнів

Безрецидивна 2-х річна виживаність склала 90,2% і 89,2% відповідно.

У доповіді професора М. Хартмана говорилося про складність і незадоволення результатами постхіміотерапевтіческіх хірургічних втручань: при II А / В резидуальні пухлини більше 1 см спостерігалися в 22% випадків, при II С - у 75%. Частота рецидивів 4-10%. Особливий акцент зроблений на "синдромі швидкозростаючою тератоми", відзначена доцільність оперативного лікування після біопсії під УЗКТ-контролем. При семіноме, у зв'язку з вираженою інфільтрацією і технічними складнощами, залишкові утворення менш 3 см не підлягають оперативному лікуванню. А більші освіти підлягають видаленню тільки у випадку ідентифікації в них «живої» пухлини. Ідеальним неінвазивним методом для цього може стати позитронна емісійна томографія (ПЕТ), що дозволяє відрізнити живу пухлина від фіброзу або некрозу. При цисплатин-резистентних формах пухлини цілком обгрунтована "операція відчаю", при локалізації в однієї анатомічної області, що дозволяє врятувати більше ніж 20% таких хворих. Відзначалася обгрунтованість при таких операціях втручання на магістральних судинах, аж до повної перев'язки нижньої порожнистої вени нижче ниркових судин або судинної пластики.

З результатами забрюшинной лімфодіссекціі після індукційної хіміотерапії в ГУ РОНЦ познайомив професор Б.П. Матвєєв. П'ятирічна виживаність склала 77% і залежала від розмірів освіти, радикальності проведеного втручання і гістологічної будови віддалених утворень.

З питання внегонадних герміногенних пухлин виступив професор К. Бокемейер. Він зазначив, що вони становлять 2-3% всіх герміногенних пухлин. Основна локалізація - середостіння і заочеревинного простору. Прогноз хворих з внегонадной семіномой істотно не відрізняється від прогнозу при тестикулярною метастатичної семіноме. Методом вибору є хіміотерапія із включенням цисплатину та етопозиду. Всім хворим з вперше виявленої внегонадной Несемінома лікування слід починати з хіміотерапії (4 циклу ВЕР) у зв'язку з гіршим прогнозом. Хірургічний метод використовується для видалення залишилися після хіміотерапії утворень у разі нормалізації пухлинних маркерів. Хворі з рецидивами захворювання після операції мають украй несприятливий прогноз: є кандидатами для високодозової хіміотерапії. Хворі з забрюшинной локалізацією метастазів мають кращий прогноз, ніж зі середостіння. Внегонадная несеміномних пухлина середостіння пов'язана з розвитком гематологічних ускладнень (гострий мегакаріобластний лейкоз і мієлодиспластичний синдром) і синдромом Клайнфельтера, які протікають дуже агресивно (частота 6%). Інтервал між ними в середньому 6 місяців. Грунтуючись на цитогенетичних дослідженнях, які виявили i (12p) і у лейкемічних клітинах, можна припустити, що гострий лейкоз і герміногенних несеміномних пухлина середостіння походять з однієї клітини-попередниці. У подальшій дискусії піднімалося питання можливого метастатичного характеру з яєчка, але проведені морфологічні дослідження біопсій у більшості випадків не давали carcinoma in situ. Розглядалася можливість зв'язку лейкозів з хіміотерапією, але їх тип відрізнявся від типових, хоча можливість такого зв'язку не заперечувалася.

Питанням подальшого після основного лікування динамічного спостереження присвячений виступ проф.А.Хорвіча, в якому відзначений підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, тенденція до підвищеного ризику інших видів пухлин, високий ризик сенсорної периферичної нейропатії (22%), синдрому Рейно (21%) і шуму у вухах (22%) після хіміотерапії. Ризик розвитку рецидиву захворювання досягає 10-30% і в основному залежить від поширеності захворювання. В основному рецидиви виникають протягом перших 2 років. Таким чином, динамічне спостереження може бути припинено через 5 років, за винятком випадків метастатичних несеміномних пухлин на момент встановлення діагнозу (табл.6).

Таблиця 6: безрецидивна виживаність (всього 1264 пацієнта)

Фактори ризику рецидиву пухлини:

пухлинна інвазія лімфатичних щілин і судин

інвазія кровоносних судин

наявність пухлини елементів ембріонального раку

відсутність елементів пухлини жовткового мішка

2-річна безрецидивна виживаність при 1 факторі -91%, при 2-х факторах -75%, 3-4 фактора - 42%.

З аналізом помилок діагностики та лікування дисемінованих герміногенних пухлин яєчок виступив проф. Гарін А.М.; з основних помилок він зазначив несвоєчасне і неадекватне лікування, відсутність єдиного підходу до даної проблеми в Росії, недостатню кваліфікацію і досвід лікарів, які займаються лікуванням даної патології з конкретними прикладами на підставі даних ГУ РОНЦ. З даного питання розгорнулася жвава дискусія, в якій активну участь взяли провідні зарубіжні фахівці, закликаючи використовувати всі можливості, щоб привернути більшу увагу до даної проблеми уряду і преси. У цьому вони бачать можливий вихід з ситуації, важкої ситуації і готові допомогти.

Великий інтерес викликав виступ проф. Фосса з Норвегії, присвячене порушення фертильності у хворих, які пройшли лікування з приводу раку яєчка. На підставі даних опитування пацієнтів 40% з них хотіли б після проведеного лікування мати дітей, а 50% не могли виключити такої можливості. У зв'язку з чим було запропоновано всім хворим молодше 50 років забирати сперму на зберігання і проводити спеціальне обстеження. Найбільш сильний вплив на сперматогенез відзначено при проведенні променевої терапії на пахові області і високодозової хіміотерапії. Кращі результати відновлення сперматогенезу отримані при тактиці динамічного спостереження. Створення банків сперми має сенс для тих хворих, у кого прогноз відновлення сперматогенезу сумнівний. При дискусії було зазначено, що після хіміотерапії повинно пройти не менше року до можливості зачаття дитини.

Питанням токсичності та мутагенності сучасного лікування герміногенних пухлин було присвячено виступ проф. Бокермайера (Німеччина). З основних ускладнень він зазначив нейротоксичність (до 80% після препаратів платини в залежності від дози), фототоксічность, нефротоксичність (при сумарній дозі цисплатина 400мг/м2 на 25% знижується клубочкова фільтрація). Із вторинних пухлин найбільш часто зустрічаються лейкози в перші 5-10 років після хіміотерапії, що погано піддаються лікуванню. Особливо велике значення в їх розвитку має доза етопозиду (менше 2 г / мл - 0,6% випадків лейкозів, більше - 1,3%, 5 г / мл - 2,4-14%). Ризик розвитку вторинних солідних пухлин невисокий і в основному пов'язаний з променевою терапією (1-2%). Тому при плануванні методу лікування необхідно ретельно зважити всі можливі плюси і мінуси.

У розвилася дискусії було піднято питання про можливу концентрації лікування хворих у декількох великих регіональних центрах, для отримання кращих результатів. Думки учасників дискусії розділилися. Доктор Джонс (Великобританія), підтримуючи, в загальному, дана думка, привів, однак приклад більшості країн Європи, в яких лікування проводиться в різних центах, але на підставі широкого обміну інформацією та єдиного підходу з використанням мультицентрове досліджень. Недостатність інформації відзначали і багато інших учасників дискусії. У зв'язку з чим було повідомлено про створення єдиного онкосервера в Інтернеті на базі ГУ РОНЦ, де одними з перших будуть представлені матеріали даної конференції.

З повідомленням про Норвезькому протиракової суспільстві (UISS), організованому на некомерційній основі, виступив заступник голови суспільство. Основні програми: підтримка досліджень з проблем раку, інформація і надання допомоги хворим. UISS готове надати підтримку протиракову товариствам у Росії, інформацію про суспільство можна знайти в Інтернеті.

Із заключним словом виступила проф. Фосса (Норвегія), подякувала всім учасникам і висловив надію на подальше постійне співробітництво в цій області і зміна ситуації на батьківщині її матері, пам'яті якої і була присвячена дана титанічну роботу з організації та проведення конференції.

Висновки.

Семінома

Несеміномних герміногенні пухлини