Державна освітня установа вищої професійної освіти
Тюменська державна медична академія
Федерального агентства по охороні здоров'я і соціальному розвитку
Факультет підвищення кваліфікації професійної перепідготовки фахівців
КАФЕДРА ФАРМАЦІЇ
На тему
«Біотехнологія - новий напрямок у фармацевтичній технології»
Виконала
Мухамедьярова Ганна Юріївна
Провізор аптеки ТОВ «Авіценна»
м. Нижньовартовськ
Зміст
Введення
Визначення біотехнології
Історія розвитку біотехнології (дати, події)
Нові технології в біофармацевтики
Висновок
Список літератури
Введення
Біотехнологія - одна з найважливіших сучасних наукових дисциплін, необхідних фармацевту, що працює як в лабораторіях і цехах підприємств, що випускають лікарські засоби, так і в аптеках і контрольних установах. У кожному випадку крім знання загальних засад цієї науки (і сфери виробництва) обов'язково також глибоке знайомство з тими її розділами, які будуть найбільш близькі профілю роботи фахівця. Знайомство з біотехнологією необхідно всім випускникам медичних вузів незалежно від їх спеціалізації: біотехнологічні методи все більш інтенсивно проникають в практику діагностики, профілактики і лікування різних захворювань, сучасні ж концепції біотехнології сприяють формуванню світогляду людини, адекватного стрімкого течією науково-технічного прогресу в сучасному світі.
У загальному значенні технологія, як правило, пов'язана з виробництвом, метою якого є задоволення потреб людського суспільства. Іноді висловлюється думка, що біотехнологія - це здійснення природного процесу в штучних, створених людиною умовах. Однак в останнє десятиліття на основі біотехнологічних методів у біореакторах (техногенних нішах) відтворюються не тільки природні, але й не протікають в природі процеси з використанням ферментів (біокаталізаторів - безклітинних ферментних комплексів), одноклітинних і багатоклітинних організмів.
1. Визначення біотехнології
Загальновизнано, що змістом біотехнології є використання досягнень фундаментальних біологічних наук у практичних цілях. Чверть століття тому Європейська федерація з біотехнології висунула наступну тезу: «Біотехнологія - застосування біологічних систем і процесів у промисловості та сфері послуг», не підкресливши науковий зміст біотехнології, крім того, занадто широким представляється поняття «сфера послуг». На одному з конгресів 10 років по тому було дано більш докладне визначення: «Біотехнологія - це наука про основи реалізації процесів одержання за допомогою біокаталізаторів різних продуктів і про використання таких процесів при захисті навколишнього середовища», все ж невиправдано звужує її можливості.
У деяких навчальних посібниках біотехнологія трактується як «напрям науково-технічного прогресу, що використовує біологічні процеси і агенти для цілеспрямованого впливу на природу, а також в інтересах промислового отримання корисних для людини продуктів, зокрема лікарських засобів».
З цього і попередніх визначень випливає, що біотехнологія - і наука, і сфера виробництва. Вона включає розділи ензимології, промислової мікробіології, прикладної біохімії, медичної мікробіології та біохімії, а також розділи, пов'язані з конструюванням заводського обладнання і створенням спеціалізованих потокових ліній.
У сучасних умовах нерідко спостерігається тісне переплетення біотехнології та біоорганічної хімії. Так, при отриманні багатьох лікарських речовин використовуються перемежовувалися етапи біо-та органічного синтезу з подальшою трансформацією цільових продуктів, здійснюваної біологічним чи хімічним методом. При обговоренні перспектив біотехнології та її стратегічних цілей все частіше підкреслюється її зв'язок з молекулярною біологією і молекулярної генетикою. Широке поширення одержало поняття молекулярної біотехнології як наукової дисципліни, вже в основному сформувалася на стику технології рекомбінантної ДНК (генетична або генна інженерія) і традиційних біологічних дисциплін, в першу чергу мікробіології, що пояснюється технічними причинами більш легкого оперування мікробними клітинами. Ведеться конструювання нових продуцентів біологічно активних речовин за допомогою технології рекомбінантної ДНК. В даний час бурхливо розвивається і така область молекулярної генетики як геноміка, основна мета якої - повне пізнання геному, тобто сукупності всіх генів будь-якої клітини, включаючи клітини людини. Шляхом секвенування - встановлення повної послідовності нуклеотидів в кожному без винятку гені створюється своєрідне «досьє», що відбиває не тільки видові, а й індивідуальні особливості організму.
У проблемних наукових статтях можна зустріти розраховані на ефект і вільні від будь-яких догм висловлювання про біотехнології деяких великих експериментаторів, що носять свого роду світоглядний характер, наприклад: «Біотехнологія - це наближення до Бога». Тут мається на увазі, що така кардинальна мета молекулярної біології і молекулярної генетики як пізнання геному людини - це загравання з Богом, а подальше оперування геномом, його вдосконалення (область біотехнології) - спроба людини наблизитися за могутністю до Бога.
2. Етапи розвитку біотехнології
У розвитку біотехнології виділяють наступні періоди:
емпіричний,
науковий,
сучасний (молекулярний).
Останній спеціально відокремлюється від попереднього, так як біотехнологи вже можуть створювати і використовувати у виробництві неприродні організми, отримані генно-інженерними методами.
1) Емпірична біотехнологія невіддільна від цивілізації, переважно як сфера виробництва (з найдавніших часів - приготування тіста, отримання молочнокислих продуктів, сиро-, виноробство, пивоваріння, ферментація тютюну і чаю, вироблення шкіри та обробка рослинних волокон). Протягом тисячоліть людина використовувала у своїх цілях ферментативні процеси, не маючи поняття ні про ферменти, ні про клітини з їх видовою специфічністю і, тим більше, генетичним апаратом. Причому прогрес точних наук довгий час не впливав на технологічні прийоми, використовувані в емпіричній біотехнології.
2) Швидкий розвиток біотехнології як наукової дисципліни з середини XIX ст. було ініційовано роботами Л. Пастера (1822 - 1895).
Саме Л. Пастер ввів поняття біооб'єкту, не прибігаючи, втім, до такого терміну, довів «живу природу» бродінь: кожне здійснювалося у виробничих умовах бродіння (спиртове, оцтово-, молочнокисле і т.д.) викликається своїм мікроорганізмом, а зрив виробничого процесу обумовлений недотриманням чистоти культури мікроорганізму, що є в даному випадку біооб'єктів.
Практичне значення цих досліджень Л. Пастера зводиться до вимоги підтримки чистоти культури, тобто до проведення виробничого процесу з індивідуальним, що мають точні характеристики біооб'єктів.
Пізніше, приступивши до робіт в галузі медицини, Л. Пастер виходив зі своєї концепції про причину заразних хвороб, зводячи її в кожному випадку до конкретного, певного мікроорганізму. Хоча техніка того часу не дозволяла побачити збудника інфекції, як, наприклад, у випадку вірусу сказу, однак Л. Пастер вважав, що «ми його не бачимо, але ми їм керуємо». Цілеспрямований вплив на збудника інфекції (з метою ослаблення його патогенності) дозволяє отримувати вакцини.
Ослаблений патоген і тварина, в організм якого він введений, можуть розглядатися як своєрідний біооб'єктів, а отримувана вакцина - як біотехнологічний препарат. Л. Пастер створив строго наукові основи отримання вакцин, тоді як чудові досягнення Е. Дженнера в боротьбі з віспою були результатом освоєння емпіричного досвіду індійської медицини.
3) Сучасна біотехнологія, заснована на досягненнях молекулярної біології, молекулярної генетики та біоорганічної хімії (на практичному втіленні цих досягнень), виросла з біотехнології Л. Пастера і, будучи також строго наукової, відрізняється від останньої перш за все тим, що здатна створювати і використовувати в виробництві неприродні біооб'єкти, що відбивається як на виробничому процесі в цілому, так і на властивостях нових біотехнологічних продуктів.
Говорячи про біотехнології, не можна не згадати публікацію в 1953 р. першого повідомлення про двуспіральной структурі ДНК, що став основоположним для виникнення зазначених фундаментальних дисциплін, досягнення яких реалізуються в сучасній біотехнології.
У результаті серій публікацій у 1960-х рр.. в літературу були впроваджені принципово важливі для біотехнолога поняття «оперон» і «структурний ген».
У 1973 р. було опубліковано повідомлення про успішне перенесення генів з одного організму в іншій - по суті, вже про технології рекомбінантної ДНК, що визначає виникнення генетичної інженерії.
У 1980 р. Верховний суд США визнав, що генно-інженерні мікроорганізми можуть бути запатентовані, а розвиток біотехнологічних методів отримало юридичний статус.
У 1990 р. відбулися два принципово важливі події: була дозволена генотерапія (але тільки стосовно до соматичних клітин людини, тобто без передачі чужого гена потомству) і затверджений міжнародний проект «Геном людини». Образно кажучи, людині було юридично дозволено пізнавати свою сутність.
В даний час інтенсивно зростає кількість таких успішно застосовуються в медицині біотехнологічних продуктів, як рекомбінантні білки, вторинні метаболіти мікроорганізмів і рослин, а також напівсинтетичних лікарських агентів, що є продуктами одночасно біо-і оргсінтезу.
В останні роки народилася нова галузь генетики - геноміка, що вивчає не окремі гени, а цілих геномів. Досягнення молекулярної біології та генної інженерії дали людині можливість читати генетичні тексти спочатку вірусів, бактерій, дріжджових грибків, багатоклітинних тварин. Наприклад, знання геномної структури патогенних бактерій дуже важливо при створенні раціонально сконструйованих вакцин, для діагностики та інших медичних цілей.
Квітень 2003 ознаменувався сенсацією в біології та медицині: Міжнародний консорціум по складанню генетичної карти людини (Центр геномного секвенування: Вашингтонський університет і Сенгеровскій центр у Кембриджі) опублікував заяву, що вдалося повністю розшифрувати геном людини. Титанічна праця сотень дослідників з США, Великобританії, Німеччини, Франції, Японії та Китаю зайняв більше 10 років і обійшовся майже в 3 млрд доларів. При цьому були розроблені високоефективні технології та інструменти картування, такі як колекції клітин, в яких є невеликі фрагменти кожної з хромосом або штучні дріжджові хромосоми, що містять великі фрагменти хромосом людини, бактеріальні і фагів вектори, що дозволяють розмножити (клонувати) фрагменти ДНК людини. Швидко прогресувала техніка секвенування (наприклад, багатоканальний капілярний електрофорез прискорив і здешевив розшифровку первинної структури ДНК). Створені комп'ютерні програми, що дозволяють знаходити гени в розшифрованих ділянках ДНК.
3. Історія розвитку біотехнології (дати, події).
1917 - введено термін біотехнологія;
- Проведений в промисловому масштабі пеніцилін;
- Показано, що генетичний матеріал представляє собою ДНК;
1953 - встановлено структуру інсуліну, розшифрована структура ДНК;
1961 - засновано журнал «Biotechnology and Bioengineering»;
1961-1966 - розшифровано генетичний код, який виявився універсальним для всіх організмів;
1953 - 1976 - розшифрована структура ДНК, її функції в збереженні і передачі організмом спадкової інформації, здатність ДНК організовуватися в гени;
1963 - здійснено синтез біополімерів за встановленою структурі;
1970 - виділена перша рестрикційних ендонуклеаза;
- Здійснено синтез ДНК;
1972 - синтезований повнорозмірний ген транспортної РНК;
1975 - отримані моноклональні антитіла;
1976 - розроблені методи визначення нуклеотидної послідовності ДНК;
1978 - фірма «Genentech» випустила людський інсулін, отриманий за допомогою Є. соli;
- Синтезовані фрагменти нуклеїнових кислот;
- Дозволена до застосування в Європі перша вакцина для тварин, отримана за технологією рекомбінантних ДНК;
1983 - гібридні Ti - плазміди застосовані для трансформації рослин;
1990 - офіційно розпочаті роботи над проектом «геном людини»;
1994 - 1995 - опубліковані докладні генетичні та фізичні карти хромосом людини;
1996 - щорічний обсяг продажів першого рекомбінантного білка (еритропоетину) перевищив 1 млрд доларів;
1997 - клоновано ссавець з диференційованої соматичної клітини;
2003 - розшифровано геном (набір генів, притаманний організму) людини, який містить близько 30 тисяч генів і три мільярди «літер» молекул ДНК.
4. Нові технології в біоформацевтіке
Сьогодні людство цілком справедливо вважає, що біотехнологічні науки займають пріоритет у галузі сучасних високих технологій. Сиквенирування геномів і валідація нових мішеней для дії лікарських сполук є одним з перспективних напрямків сучасної фармакології. Враховуючи, що з'явилися нові принципові можливості для сиквенирування, постає питання про генетичну паспортизації населення, коли кожному буде виданий його генетичний паспорт, і людина буде вирішувати проблеми свого здоров'я. Найважливішим досягненням минулого століття є стовбурові клітини, що стало можливим завдяки розвитку всієї ембріології та цитології. Це дозволило підійти до розробки шляхів створення штучних органів, одержувати нові речовини, специфічно впливають на органи-мішені.
На сучасному етапі розвитку біотехнології велика увага приділяється розробці підходів до створення нових процесів у медичній біотехнології. Це різні методи модифікації мікроорганізмів, рослин і тварин, в т.ч. культивування рослинних клітин як джерела отримання нових речовин; конструювання молекул, нанотехнології, комп'ютерне моделювання, біокаталітичний трансформація речовин і т.д.
Так, наприклад, існують численні розробки лікарських препаратів, створених на основі морських організмів. Використання морських природних сполук в якості основи ліків - вельми перспективний шлях створення нових фармацевтичних препаратів, особливо методами біотехнології. Колекція морських мікроорганізмів ТІБОХ, з яких можна продукувати біологічно-активні сполуки, містить 800 штамів бактерій, актиноміцетів і грибів. Ці штами можна культивувати, що важливо для вирішення проблеми збереження біологічної рівноваги.
Таким чином, в отриманні лікарських препаратів, що виробляються біотехнологічним способом, можна виділити хіба що два пулу - нові сполуки, одержані за допомогою біотехнологічних процесів, комбінаторної хімії, і нові мішені, які ідентифікуються в процесі вивчення геномів. Це дає можливість відбирати молекули, які мають новими біологічними і фізіологічними властивостями, які і будуть виконувати роль ліків.
Перш за все, звернемося до медичної гілки біотехнології. Розглядаючи різні класи сполук, що використовуються в клінічній практиці, і одержувані методами біотехнології, в першу чергу, необхідно назвати антибіотики - найбільший клас фармацевтичних сполук, синтез яких здійснюється мікробними клітинами. До цього ж класу належать протигрибкові агенти, протипухлинні ліки і алкалоїди. Виробництво антибіотиків обчислюється тисячами тонн. Пеніциліни, як відомо, були виділені при вирощуванні грибів роду Penicillium. У 1945 р. з проби морської води була виділена цвіль Cephalosporium acremonium, що синтезує кілька антибіотиків; один з них, цефалоспорин С, виявився особливо ефективний проти стійких до пеніциліну грампозитивних бактерій.
З декількох тисяч відкритих антибіотиків левова частка належить актиноміцетів. Серед актиноміцетів найбільший внесок вносить рід Streptomyces, один тільки вигляд Streptomyces griseus синтезує більше п'ятдесяти антибіотиків. Починаючи з середини 1960-х рр.. у зв'язку із збільшеною складністю виділення ефективних антибіотиків і поширенням стійкості до найбільш широко застосовуваним з'єднанням у великої кількості патогенних бактерій дослідники перейшли від пошуку нових антибіотиків до модифікації структури вже наявних. Вони прагнули підвищити ефективність антибіотиків, знайти захист від інактивації ферментами стійких бактерій і поліпшити фармакологічні властивості препаратів. Антибіотики виробляються в результаті спільної дії продуктів 10-30 генів, тому практично неможливо виявити окремі спонтанні мутації, які могли б підвищити вихід антибіотика з декількох міліграмів на літр у штамі дикого типу до 20 г / л і більше. Такі високопродуктивні штами Penicillium chrysogenum або Streptomyces auerofaclens (продуценти пеніциліну або тетрацикліну) були отримані в результаті послідовних циклів мутагенезу та селекції. Певні мутанти, так звані ідіотрофи, здатні синтезувати тільки половину молекули антибіотика, а середовище має бути збагачена інший її половиною. Така форма мутаційного біосинтезу привела до відкриття нових похідних антибіотиків.
Число протипухлинних речовин мікробного походження досить обмежено. Блеоміцин, виділений з культур Streptomyces verticilliis, являє собою глікопептид, який діє, розриваючи ДНК пухлинних клітин і порушуючи реплікацію ДНК і РНК. Інша група протипухлинних агентів створена на основі комбінації аміноглікозидний одиниці і молекули антрацикліна. Недоліком обох сполук є їх потенційна небезпека для серця.
Антибіотики використовуються грибами та актиноміцетами в конкурентній боротьбі в природному середовищі існування. Людина застосував ці сполуки для терапії інфекційних і онкологічних захворювань. Це стало своєрідним поштовхом еволюційних перетворень у мікробній середовищі, стали виникати стійкі штами бактерій. У зв'язку з цим знову виникла проблема створення нового покоління більш ефективних антибіотиків. В даний час протокол лікування інфекційної та хірургічної патології обов'язково включає антибіотики. Але, маючи незаперечні переваги, антибіотики надають на організм людини і негативний вплив: порушується мікрофлора шлунково-кишкового тракту, можливі ускладнення у функціонуванні нирок і печінки, пригнічується робота імунної системи. Тому сучасні схеми лікування є комплексними і спрямовані на підтримку адаптаційних можливостей людини.
Новим напрямком у медицині є використання ферментних препаратів типу «контейнер», виготовлення яких стало можливим появі і вдосконалення методів іммобілізації речовин. Ці препарати є мікросфери з більш-менш твердою і проникною оболонкою. Призначення цих лікарських препаратів різне.
Першим типом «штучних клітин» слід назвати мікрокапсули. Фермент, що знаходиться всередині оболонки, не контактує з рідинами і тканинами організму, не руйнується протеиназа, не інгібується, не викликає імунної відповіді організму. Основна перевага мікрокапсул полягає в тому, що їх можна імплантувати в потрібне місце, наприклад в безпосередній близькості від пухлини. При цьому мікрокапсула з відповідним змістом буде переробляти метаболіти, необхідні для зростання пухлинної тканини, і ця тканина не буде розвиватися. Капсули можуть містити мікроскопічні ділянки тканин. Відомо, що терапії діабетичних захворювань приділяється багато уваги. Імплантація лікарського початку позбавила б пацієнтів від щоденних ін'єкцій інсуліну.
Слід враховувати, що мікрокапсули, що вводяться в кров, можуть забивати кровоносні судини і, отже, бути причиною утворення тромбів. Проте ефективність мікрокапсул при використанні їх у вигляді колонок для діалізу в апараті «штучна нирка» безсумнівна. При цьому обсяг апаратів і, відповідно, кількість необхідних і дуже дорогих розчинів різко скорочується.
У ряді випадків використовуються високомолекулярні сполуки, що розчиняються у певних умовах і зберігають високу міцність оболонок в інших. Так поводиться ацетілфталілцеллюлоза, мікрокапсули з якої інтактні в шлунковому соку і розчиняються у кишечнику, звільняючи вміст. Зараз інтенсивно досліджуються властивості мікрокапсул, стінка яких складається з оболонок еритроцитів. Вміст еритроцитів видаляється, а «тінь» заповнюється ферментом. Серйозні успіхи досягнуті при лікуванні аспарагін-залежних пухлин препаратами аспарагінази в оболонках еритроцитів. Використовуються оболонки та інших клітин. Так, описані лікарські препарати, включені в оболонки макрофагів. Останні мають тенденцію накопичуватися в осередках запалень, а отже, можуть транспортувати туди як низько-, так і високомолекулярний лікарський препарат. Суттєвою позитивною стороною «тіней» клітин в якості носія є їхня повна сумісність з організмом пацієнта, оскільки цей носій готують на основі клітин, виділених з крові пацієнта, і повертають їх йому ж з новим вмістом.
Іншим важливим класом лікарських сполук є генно-інженерні ферменти, відповідні ферментам людини. У порівнянні з ферментами, які отримують з природної сировини, вони мають ряд переваг: низькою антигенів, високою специфічністю фармакологічної дії, відсутністю контамінуючі інфекційних агентів. Генно-інженерні технології дозволяють легко збільшувати промислове виробництво ферментів. Ферменти знаходять все більш широке застосування як біокаталізатори у фармацевтичному виробництві.
Біокаталітичні технології.
Спрямована модифікація за допомогою методів генної інженерії відкриває можливості трансформації структури ферментів таким чином, що вони набувають якісно нових властивостей. Так, особливий інтерес у світі зараз становить можливість переходу від пеніцилінів до цефалоспоринів за допомогою генно-інженерного ферменту експандази, завдяки чому уніфікується біотехнологічна частина отримання антибіотиків. Далі за допомогою інших биокаталитических процесів та суміщення їх з хімічними можна виробляти клас нових антибіотиків для боротьби з інфекціями.
Біокаталітичні підходи відкривають велике поле для різних варіантів побудови нових фармацевтичних процесів. Зокрема, використання генно-інженерних ферментів дозволяє отримати оптично активні ізомери сполук, які складають більше 70% всіх ліків. При цьому період окупності биокаталитических процесів значно коротший порівняно з хімічним синтезом, а за енерговитратами і капіталовкладенням вони теж мають великі перспективи. Техноінженерние ферменти широко використовуються для створення діагностичних тест-систем в біохімічному, імуноферментному і ДНК-аналізах.
Висновок
Біотехнологія - це виробниче використання біологічних агентів або їх систем для отримання цінних продуктів та здійснення процесів різного призначення. У цілому, біотехнологія являє собою систему прийомів, що дозволяють отримувати промисловим способом цінні продукти за рахунок використання процесів життєдіяльності живих організмів.
У фармацевтичній промисловості біотехнології застосовуються для виробництва антибіотиків, імунобіологічних препаратів, генно-інженерних лікувально-профілактичних препаратів, для виробництва ензимів, біологічно активних речовин та інших медичних препаратів. Важливим напрямком біотехнологій у медицині є використання біотехнологій для реконструкції тканин і органів людини з використанням стовбурових клітин.
Одним з перспективних напрямків є використання нанотехнологій в медичних цілях, створення нових носіїв і коштів цільової доставки лікарських препаратів.
Нові біологічні технології використовуються в діагностиці та лікуванні серцево-судинних, онкологічних, алергічних та ендокринних захворюваннях.
Щорічний приріст світового ринку біотехнологічної продукції становить 7-10%. Вже сьогодні використання біотехнологічних розробок дозволяє вирішувати багато проблем діагностики та лікування особливо небезпечних захворювань, недостатнього або незбалансованого харчування, підвищення якості питної води, знезараження небезпечних для людини і навколишнього середовища відходів.
В даний час біотехнологія вирішує проблеми не лише медицини або створення харчових продуктів шляхом ферментації (традиційної області її застосування); з її допомогою ведеться, наприклад, розробка корисних копалин, вирішується проблема енергоресурсів, ведеться боротьба з порушеннями екологічного рівноваги і т.д. У деяких країнах (наприклад, Японії) біотехнологія оголошена «стратегічної індустрією», а в інших (наприклад, Ізраїлі) включена до числа наукових напрямів із зазначенням «національний пріоритет». У США число біотехнологічних фірм за 1985 - 2005 рр.. досягло півтори тисячі. У Європі їх кілька сотень.
Характерний зростання кількості спеціалізованих періодичних видань з біотехнології, що випускаються в різних країнах, міжнародних та регіональних біотехнологічних конгресів і конференцій.
Список літератури
www.rusbiotech.ru/spec/show.php?id=1719
Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. та ін Молекулярна біологія клітини. М.: Світ, 1994 р., 444 с.
Бейлі Дж., Олліс Д. Основи біохімічної інженерії. У 2-х томах. М.: Світ, 1989 р.
Біотехнологія: Навчальний посібник для ВНЗ / За ред. Н.С. Єгорова, В.Д. Самуїлова .- М.: Вища школа, 1987.
Грачова І.М., Кривова А.Ю. Технологія ферментних препаратів. М.: Елевар, 2000 р., 512 с.
Манаков М.Н., Победимський Д.Г. Теоретичні основи технології мікробіологічних виробництв. М.: Агропромиздат, 1990 р., 272 с.
Матвєєв В.Є. Наукові основи мікробіологічної технології. М.: Агропромиздат, 1985 р., 224 с.
Основи фармацевтичної біотехнології: Навчальний посібник / Т.П. Прищеп, В.С. Чучалін, К.Л. Зайков, Л.К. Михальова. - Ростов-на-Дону.: Фенікс; Томськ: Видавництво НТЛ, 2006.
Сазикін О.Ю. Біотехнологія: навч. посібник для студентів вищ. навч. закладів / Ю.О. Сазикін, С.М. Орєхов, І.І. Чакалева; під ред. А.В. Катлінского. - 3-е вид., Стер. - М.: Видавничий центр «Академія», 2008.
Щелкунов С.А. Генетична інженерія. Ч.1. Новосибірськ: НГУ, 1994р.