ПАТОЛОГІЯ тканинного ЗРОСТАННЯ.
ПУХЛИНИ
Пухлинний процес, як і інші типові патологічні процеси, може розвиватися в будь-якому органі чи тканині. Чинники, що викликають розвиток пухлини, поширені у виробництві, у навколишньому середовищі, побуті. Оскільки пухлина являє собою особливий вид патології, знання причин і механізмів розвитку і виникнення необхідно для формування лікарського мислення.
Пухлина-це типове порушення тканинного росту, що виявляється у безконтрольному розмноженні клітин, які характеризуються атипізму, або анаплазії.
Під атипізму розуміють сукупність ознак, що відрізняють пухлинну тканину від нормальної і складових біологічні особливості пухлинного росту.
Анаплазія-термін, що підкреслює схожість пухлинної клітини з ембріональної (посилене розмноження, інтенсивний процес гліколізу та ін.) Але, пухлинні клітини не тотожні ембріональним: вони ростуть, але не дозрівають (не диференціюються), здатні до інвазивного росту в навколишні тканини з руйнуванням останніх і т.д.
Основні біологічні атипізму доброякісних і злоякісних пухлин:
1. метаболічний
2. мембранний
3. фізико-хімічний
4. функціональний
5. антигенний
6. морфологічний
7. енергетичного обміну
8. розмноження (безконтрольне розмноження)
9. диференціювання
10. взаємодії з організмом господаря
До біологічних особливостей (атипізму), характерним лише для злоякісних пухлин, відносять:
1. інфільтративний (інвазивний) зростання
2. метастазування
3. кахексию
4. рецидивирование
Пухлини можуть бути доброякісними і злоякісними. Злоякісна пухлина-розростання тканини, обумовлене проліферацією неопластичних трансформованих клітин.
Відмінність доброякісних пухлин від злоякісних
Етіологія і патогенез злоякісних пухлин
Всі відомі екзогенні канцерогенні фактори поділяють на 3 основні групи:
1) хімічні, 2) фізичні (радіаційні, механічні), 3) біологічні. Відповідно до причин виникли 3 теорії канцерогенезу-хімічна, фізична і біологічна, які взаємодоповнюють один одного. Тому зараз говорять про три групи причин, і теорія пухлин називається поліетіологічним (Н. Н. Петров).
Група хімічних факторів
Класифікація:
1) по вихідної канцерогенної активності:
- Пре (о) канцерогени (не володіють канцерогенними властивостями, але купують їх по ходу метаболічних перетворень в тканинах у процесі окислення монооксигеназної ферментної системою, локалізованої в ендоплазматичної мережі гепатоцитів, альвеолоцитов, лейкоцитів і клітинах інших органів. Основним діючим початком моноооксігеназной ферментної системи є цитохром Р-450-гемопротеід.
- Кінцеві канцерогени (прямі генотоксичні канцерогени) мають вихідними канцерогенними властивостями (епоксиди, лактони, хлоретіламіни).
2) з локалізації канцерогенного ефекту
- Місцевого
- Віддаленого або резорбтивної
- Змішаного
3) за кількістю слабости органів
- Моноорганние
- Поліорганні
4) по хімічній природі
- Органічні
- Неорганічні
5) за походженням
- Екзогенні
- Ендогенні
Властивості, притаманні хімічним канцерогенів (проканцерогенними):
1) електрофільного-здатність взаємодіяти з нуклеофільними центрами макромолекули ДНК
2) мутагенність
3) здатність викликати репарацію ДНК
4) здатність викликати саркоми на місці введення
5) короткий (годинник-хвилина) період напівжиття.
Серед хімічних канцерогенів особливе місце займають речовини, які виділяються в процесі тютюнопаління: бензпірен, антрацен, нікель, хром, миш'як, радіоактивні речовини (в основному, полоній). Куріння різко підвищує ймовірність розвитку пухлинного росту в дихальних шляхах, сечовому міхурі, підшлунковій залозі, печінці, стравоході, гортані і ротової порожнини.
Фізичні фактори:
- Надлишкова сонячна радіація (електромагнітні хвилі з довжиною 800-400 нанометрів-нм)
- Ультрафіолетові промені (довжина хвилі в діапазоні 320-280 нм). Викликають базальноклітинний, плоскоклітинний рак і меланому відкритих ділянок шкіри-голови, шиї, рук, ніг, причому люди білої раси хворіють частіше, ніж темношкірі (найбільш чутливі блондини зі світлими шкірою і волоссям).
- Іонізуюча радіація. Відомо, що лікарі-рентгенологи хворіють на рак в 6-10 разів частіше, ніж лікарі інших спеціальностей.
Онкологічні захворювання, що виникли внаслідок лікувальних і діагностичних заходів із застосуванням джерел іонізуючого випромінювання, отримали найменування ятрогенних пухлин (ятро-лікар).
До них відносяться:
- Лейкози у хворих спондилоартрозом, підданих рентгенотерапії,
- Карцинома щитовидної залози внаслідок прийому радіоактивного ізотопу йоду або рентгенотерапії
- Рак молочної залози у хворих на туберкульоз, підданих багаторазового рентгенівському дослідженню
- Рак, саркома, карцинома печінки, жовчних проток, нирок і легень, викликаних застосуванням рентгенконтрастного речовини-торотраста, до складу якого входять радіоактивні радій, торій і мезоторий.
Величезному онкологічного ризику піддаються жителі "заражених" радіонуклідами територій після аварії на ЧАЕС. захворюваність на рак щитовидної залози у дітей цих регіонів виросла в 100-200 разів. Кількість хворих на лейкоз після атомних бомбардувань в 1945 р. над Хіросімою і Нагасакі збільшилася в 15 разів, а в групі опромінених жителів гемобластози зустрічалися в 45 разів частіше у тих, хто отримав велику дозу радіації. Частота і види злоякісних новоутворень, індукованих іонізуючими випромінюваннями, залежать від багатьох факторів, в тому числі від проникаючої здатності випромінювання, характеру впливу (зовнішнє або внутрішнє), органотропность радіонуклідів, розподілу дози в часі-опромінення гостре, хронічне, дробове і т.д.
- Повторні опіки (наприклад, опіковий побутової рак "Кангрі" у індійців північних областей Індії або рак стравоходу у людей, які використовують у їжу гарячі страви та напої).
- Повторні механічні травми (наприклад, "протезний" рак слизової порожнини рота в стоматологічній практиці).
Біологічні фактори.
- ДНК-содержат онкогенні віруси: віруси групи Папов. Відомо близько 60 субклассов вірусів Папов, викликають доброякісні та злоякісні пухлини человекабородавкі, доброякісні пухлини шкіри, ануса, геніталій, а також назальні і параназальні, оральні, ларингеальна, кон'юнктивальні карцинома і деякі інші доброякісні новоутворення.
Віруси гепатиту В (сімейство гепадновірусов), викликають гепатоцелюлярну карциному
Віруси Епштейна-Барра (сімейство герпесвірусів), викликають лімфому Беркітта, назофарингеального рак і В-лімфому, особливо у людей з ослабленим імунітетом.
- РНК-віруси, або онкорнавіруси, або ретровіруси. найбільш поширеними в природі серед онкогенних ретровірусів є віруси лейкозної-саркоматозного комплексу, викликають саркоми і лейкози у птахів і ссавців.
Найбільш часто онковірус ставляться в зв'язок з розвитком наступних пухлин:
1. Африканська лімфома Беркітта (викликається ДНК-вірус Епштейна-Барр). Пухлина поширюється у вигляді ендемії серед дітей в країнах центральної Африки.
2. Лімфолейкоз з Т-лімфоцитів, що викликається HTLV-1 у дорослих (Human T-Leukemia Virus-1, або Т-лейкозних вірус-1 людини). Наводяться докази виявлення у хворих Т-клітинним лімфолейкоз антитіл проти вірусу, що викликав дану форму гемобластозах.
3. Саркома Капоші при СНІДі, що викликається HTLV-3.
4. Рак слизової шийки матки, викликаний вірусом простого герпесу-2, HPV.
5. Кондилома статевих органів (по суті, це доброякісна пухлина, але за певних умов, вона може перетворюватися на рак).
6. Папілома гортані.
7. Контагіозний молюск-це пухлина, яка характеризується множинними епітеліальними розростаннями, що нагадують віспяні поразки.
Теорії, що пояснюють механізми канцерогенезу:
1. Мутаційна теорія (Г. Бовері), згідно з якою в основі трансформації нормальної клітини в пухлинну лежить мутація.
Мутаційний механізм хімічного та фізичного канцерогенезу:
Вплив канцерогенного фактора
Деполімеризація молекул ДНК
Утворення вільних груп нуклеотидів (генів)
Рекомбінація генів
"Самозбірка" нової ДНК з новими властивостями
Виникнення здатності до нестримного росту клітин
2. Геномному теорія (К. Гейдельберг з співавт.). Відповідно до даної теорією трансформація нормальної клітини в пухлинну не пов'язана з мутаціями генів, тобто змінами або пошкодженням їх структури, а обумовлена одночасно співіснують репресією генів, що гальмують поділ клітин, і дерепрессии генів, яка стимулює їх розподіл. Це веде до нестримного поділу клітин і передачі їх геномному змін у спадок.
Крім структурних генів існують і регуляторні гени: гени-активатори збільшують число генокопій, гени-репрессора зменшують кількість генокопій.
Відповідно до цієї гіпотези, що активує ген потрапляє на ділянку ДНК, що відповідає за експресію певного гена, наприклад, при плазмоцитома це виявляється в посиленому синтезі імуноглобулінів. У теж час, що активує ген може опинитися поряд з геном, керуючим проліферацією і диференціюванням нормальної клітини. Тоді обидва ці процеси можуть вийти з-під контролю. Результатом же буде утворення пухлини. У нормі така активація відбувається при необхідності відновлення втраченої клітинної популяції, але вона контрольована.
У генах виявлені і туморосупрессівние гени. вони пригнічують експерсіію онкогенів. наприклад, при ретинобластомі-пухлини сітківки ока виявлено відсутність генів, що пригнічують експресію онкогенів, ця спадкова пухлина виявляється у дітей найчастіше у дворічному віці. ген ретинобластоми в 90% випадків передається через батька.
3. Вірусно-генетична теорія (Л. А. Зільбер з співавт.), Згідно з якою пухлинна трансформація пов'язана з впровадженням в клітинний геном вірусної ДНК (або ДНК-копій вірусної РНК). Механізм пухлинної трансформації можна представити таким чином: частинка вірусної ДНК стає частиною геному клітини-хазяїна. ДНК-ген стає онкогенів. РНК-віруси за допомогою зворотної транскриптази на матриці РНК синтезують ДНК, яка також впроваджується в геном клітини господаря.
4. Теорія ендогенних вірусів (Р. Хьюбнер, Г. Тодаро). За цією теорією вірусні гени, або онкогени, перебувають у клітинному геномі людини і тварин у репресоване стані протягом всього життя організму і передаються в спадщину як звичайні клітинні гени. Вірусні онкогени можуть бути активовані впливом будь-якого канцерогену, результатом чого може бути перетворення нормальної клітини в пухлинну. Вважають, що ці ендогенні віруси являють собою колишні онкорнавіруси, упровадилися на ранніх етапах еволюції в клітинний геном всіх багатоклітинних організмів. після інфікування клітин вірусна РНК через власну транскриптазу синтезувала ДНК-копії, що опинилися в геномі і залишилися тут назавжди в латентному стані.
5. Теорія освіти опухолеродного генів-протовірусов (Н. Темін, Д. Балтімор). Відповідно до цієї гіпотези при звичайних нормальних умовах на матрицях РНК за допомогою клітинної ревертази відбувається синтез копій ДНК, необхідної для посилення функцій нормальних генів. Вплив канцерогенів призводить до порушення і змін структури РНК-матриць, що веде до синтезу ними мутаційних ДНК-копій. Ці мутантні ДНК-копії у потенції можуть ставати матрицею для утворення ендогенного РНК-вірусу, останні включаються в клітинний геном і викликають пухлинну трансформацію клітини.
6. Теорія недостатності репарації ДНК (М. М. Виленчик). Відповідно до цієї теорії клітинна ДНК навіть у нормальних умовах постійно піддається агресивним діям з боку екзогенних та ендогенних мутагенів, в т.ч. опухолеродного, генів. У переважній більшості випадків при цьому пухлинної трансформації клітин не відбувається завдяки функціонуванню системи репарації ДНК, що усуває пошкоджені ділянки нуклеотидів. Фактори, що знижують активність системи репарації ДНК, полегшують розвиток індукованих або спонтанних мутацій, в т.ч. і пухлинної, що сприяє пухлинній трансформації клітин.
7. Теорія недостатності імунологічного нагляду за нормальним антигенним складом внутрішнього середовища організму (Ф. Бернет). Відповідно до цієї теорії в організмі постійно відбуваються спонтанні мутації, в результаті чого утворюються мутантні клітини, включаючи пухлинні, що містять у своєму складі антигени, що несуть на собі ознаки генетично чужорідної інформації. Клітини з такими антигенами підлягають знищенню ефекторними механізмами імунної системи. В умовах імунодепресії такі спонтанно виникли пухлинні клітини не піддаються знищенню і продовжують розмножувати з утворенням пухлини. Імунодепресія може бути викликана різними чинниками, у т.ч. і канцерогенами.
8. Теорія двостадійного канцерогенезу (І. Беренблюм). Згідно цієї теорії виділяють дві стадії:
1) індукції (ініціації) - стан, найбільш ймовірно пов'язане з мутацією одного з генів, що регулюють клітинне розмноження, що призводить до утворення латентної, яка дрімає пухлинної клітини. Зворотне перетворення пухлинних клітин у здорові мало ймовірно. Але все це не означає того, що після виникнення пухлинних клітин в організмі виникає відразу і пухлинний процес. Йому передує латентний період, який триває місяцями, роками, іноді десятиліттями. Тобто на даній стадії клітина стає ініційованої, тобто потенційно здатної до необмеженого поділу, але вимагає для прояву цієї здатності ряду додаткових умов.
2) промоції-активація і розмноження раніше латентної пухлинної клітини з виходом в утворення пухлини. Тобто вплив додаткових чинників-промоторів спонукає пухлинні клітини до поділу, внаслідок чого створюється критична маса ініційованих клітин. Це в свою чергу, сприяє:
по-перше, вивільненню ініційованих клітин з-під тканинного контролю,
по-друге, мутаційного процесу
Одноразова дія хімічних канцерогенів на тварин в експерименті може перетворити нормальну клітку на пухлинну, але далі потрібно дію промоторів. В організмі людини синтезуються промоторної дії: гормони стероїдної природи, деякі медіатори запалення, фактори росту. Багато хто з них виділяються в ході запалення (хронічного особливо), забезпечуючи замісну проліферацію клітин.
ПУХЛИНИ
Пухлинний процес, як і інші типові патологічні процеси, може розвиватися в будь-якому органі чи тканині. Чинники, що викликають розвиток пухлини, поширені у виробництві, у навколишньому середовищі, побуті. Оскільки пухлина являє собою особливий вид патології, знання причин і механізмів розвитку і виникнення необхідно для формування лікарського мислення.
Пухлина-це типове порушення тканинного росту, що виявляється у безконтрольному розмноженні клітин, які характеризуються атипізму, або анаплазії.
Під атипізму розуміють сукупність ознак, що відрізняють пухлинну тканину від нормальної і складових біологічні особливості пухлинного росту.
Анаплазія-термін, що підкреслює схожість пухлинної клітини з ембріональної (посилене розмноження, інтенсивний процес гліколізу та ін.) Але, пухлинні клітини не тотожні ембріональним: вони ростуть, але не дозрівають (не диференціюються), здатні до інвазивного росту в навколишні тканини з руйнуванням останніх і т.д.
Основні біологічні атипізму доброякісних і злоякісних пухлин:
1. метаболічний
2. мембранний
3. фізико-хімічний
4. функціональний
5. антигенний
6. морфологічний
7. енергетичного обміну
8. розмноження (безконтрольне розмноження)
9. диференціювання
10. взаємодії з організмом господаря
До біологічних особливостей (атипізму), характерним лише для злоякісних пухлин, відносять:
1. інфільтративний (інвазивний) зростання
2. метастазування
3. кахексию
4. рецидивирование
Пухлини можуть бути доброякісними і злоякісними. Злоякісна пухлина-розростання тканини, обумовлене проліферацією неопластичних трансформованих клітин.
Відмінність доброякісних пухлин від злоякісних
| № п / п | Злоякісні пухлини | Доброякісні пухлини |
| 1 | Швидке зростання. Чи не відмежовані чітко, не мають сполучно-тканинної капсули. На певній стадії розвитку характеризуються швидким збільшенням маси | Порівняно повільне зростання. Добре відмежовані від навколишньої тканини, часто мають капсулу |
| 2 | Інфільтративний ріст (проростають в навколишні тканини, руйнуючи їх) | Експансивний ріст (розсовують навколиш-ющие тканини, але не проростають у них) |
| 3 | Мають тенденцію до метастазування і віддаленій дисемінації | Не дають метастазів з наступних причин: елементи доброякісної пухлини зчеплені один з одним значно міцніше, ніж елементи злоякісного новоутворення, відриву окремих елементів пухлини та їх переміщення в інші органи і тканини в значній мірі перешкоджає капсула, кровоносні судини, що проходять через доброякісну пухлину, нормальні - пухлинні клітини не складають їх стінок, як це характерно для злоякісної пухлини |
| 4 | Рецидивують | Як правило, не рецидивують |
| 5 | Кахексія | Кахексія буває рідко або слабко виражена, виняток можуть становити лише випадки глибокої деформації масивної доброякісною пухлиною тих чи інших відділів шлунково-кишкового тракту |
| 6 | Імунодепресія | Імунодепресія відсутня |
| 7 | Клітини не диференційовані (характерний і клітинний та тканинної атипізм) | Клітини диференційовані добре (характерний тільки тканинної атипізм) |
| 8 | Поліморфізм клітин та ядер | Відсутність поліморфізму клітин |
| 9 | Судини сформовані за типом капілярів | Судини сформовані нормально |
| 10 | Спостерігається перекручення обміну речовин | Обмін речовин такий же, як і в нормальній тканині. |
Всі відомі екзогенні канцерогенні фактори поділяють на 3 основні групи:
1) хімічні, 2) фізичні (радіаційні, механічні), 3) біологічні. Відповідно до причин виникли 3 теорії канцерогенезу-хімічна, фізична і біологічна, які взаємодоповнюють один одного. Тому зараз говорять про три групи причин, і теорія пухлин називається поліетіологічним (Н. Н. Петров).
Група хімічних факторів
Класифікація:
1) по вихідної канцерогенної активності:
- Пре (о) канцерогени (не володіють канцерогенними властивостями, але купують їх по ходу метаболічних перетворень в тканинах у процесі окислення монооксигеназної ферментної системою, локалізованої в ендоплазматичної мережі гепатоцитів, альвеолоцитов, лейкоцитів і клітинах інших органів. Основним діючим початком моноооксігеназной ферментної системи є цитохром Р-450-гемопротеід.
- Кінцеві канцерогени (прямі генотоксичні канцерогени) мають вихідними канцерогенними властивостями (епоксиди, лактони, хлоретіламіни).
2) з локалізації канцерогенного ефекту
- Місцевого
- Віддаленого або резорбтивної
- Змішаного
3) за кількістю слабости органів
- Моноорганние
- Поліорганні
4) по хімічній природі
- Органічні
- Неорганічні
5) за походженням
- Екзогенні
- Ендогенні
Властивості, притаманні хімічним канцерогенів (проканцерогенними):
1) електрофільного-здатність взаємодіяти з нуклеофільними центрами макромолекули ДНК
2) мутагенність
3) здатність викликати репарацію ДНК
4) здатність викликати саркоми на місці введення
5) короткий (годинник-хвилина) період напівжиття.
Серед хімічних канцерогенів особливе місце займають речовини, які виділяються в процесі тютюнопаління: бензпірен, антрацен, нікель, хром, миш'як, радіоактивні речовини (в основному, полоній). Куріння різко підвищує ймовірність розвитку пухлинного росту в дихальних шляхах, сечовому міхурі, підшлунковій залозі, печінці, стравоході, гортані і ротової порожнини.
Фізичні фактори:
- Надлишкова сонячна радіація (електромагнітні хвилі з довжиною 800-400 нанометрів-нм)
- Ультрафіолетові промені (довжина хвилі в діапазоні 320-280 нм). Викликають базальноклітинний, плоскоклітинний рак і меланому відкритих ділянок шкіри-голови, шиї, рук, ніг, причому люди білої раси хворіють частіше, ніж темношкірі (найбільш чутливі блондини зі світлими шкірою і волоссям).
- Іонізуюча радіація. Відомо, що лікарі-рентгенологи хворіють на рак в 6-10 разів частіше, ніж лікарі інших спеціальностей.
Онкологічні захворювання, що виникли внаслідок лікувальних і діагностичних заходів із застосуванням джерел іонізуючого випромінювання, отримали найменування ятрогенних пухлин (ятро-лікар).
До них відносяться:
- Лейкози у хворих спондилоартрозом, підданих рентгенотерапії,
- Карцинома щитовидної залози внаслідок прийому радіоактивного ізотопу йоду або рентгенотерапії
- Рак молочної залози у хворих на туберкульоз, підданих багаторазового рентгенівському дослідженню
- Рак, саркома, карцинома печінки, жовчних проток, нирок і легень, викликаних застосуванням рентгенконтрастного речовини-торотраста, до складу якого входять радіоактивні радій, торій і мезоторий.
Величезному онкологічного ризику піддаються жителі "заражених" радіонуклідами територій після аварії на ЧАЕС. захворюваність на рак щитовидної залози у дітей цих регіонів виросла в 100-200 разів. Кількість хворих на лейкоз після атомних бомбардувань в 1945 р. над Хіросімою і Нагасакі збільшилася в 15 разів, а в групі опромінених жителів гемобластози зустрічалися в 45 разів частіше у тих, хто отримав велику дозу радіації. Частота і види злоякісних новоутворень, індукованих іонізуючими випромінюваннями, залежать від багатьох факторів, в тому числі від проникаючої здатності випромінювання, характеру впливу (зовнішнє або внутрішнє), органотропность радіонуклідів, розподілу дози в часі-опромінення гостре, хронічне, дробове і т.д.
- Повторні опіки (наприклад, опіковий побутової рак "Кангрі" у індійців північних областей Індії або рак стравоходу у людей, які використовують у їжу гарячі страви та напої).
- Повторні механічні травми (наприклад, "протезний" рак слизової порожнини рота в стоматологічній практиці).
Біологічні фактори.
- ДНК-содержат онкогенні віруси: віруси групи Папов. Відомо близько 60 субклассов вірусів Папов, викликають доброякісні та злоякісні пухлини человекабородавкі, доброякісні пухлини шкіри, ануса, геніталій, а також назальні і параназальні, оральні, ларингеальна, кон'юнктивальні карцинома і деякі інші доброякісні новоутворення.
Віруси гепатиту В (сімейство гепадновірусов), викликають гепатоцелюлярну карциному
Віруси Епштейна-Барра (сімейство герпесвірусів), викликають лімфому Беркітта, назофарингеального рак і В-лімфому, особливо у людей з ослабленим імунітетом.
- РНК-віруси, або онкорнавіруси, або ретровіруси. найбільш поширеними в природі серед онкогенних ретровірусів є віруси лейкозної-саркоматозного комплексу, викликають саркоми і лейкози у птахів і ссавців.
Найбільш часто онковірус ставляться в зв'язок з розвитком наступних пухлин:
1. Африканська лімфома Беркітта (викликається ДНК-вірус Епштейна-Барр). Пухлина поширюється у вигляді ендемії серед дітей в країнах центральної Африки.
2. Лімфолейкоз з Т-лімфоцитів, що викликається HTLV-1 у дорослих (Human T-Leukemia Virus-1, або Т-лейкозних вірус-1 людини). Наводяться докази виявлення у хворих Т-клітинним лімфолейкоз антитіл проти вірусу, що викликав дану форму гемобластозах.
3. Саркома Капоші при СНІДі, що викликається HTLV-3.
4. Рак слизової шийки матки, викликаний вірусом простого герпесу-2, HPV.
5. Кондилома статевих органів (по суті, це доброякісна пухлина, але за певних умов, вона може перетворюватися на рак).
6. Папілома гортані.
7. Контагіозний молюск-це пухлина, яка характеризується множинними епітеліальними розростаннями, що нагадують віспяні поразки.
Теорії, що пояснюють механізми канцерогенезу:
1. Мутаційна теорія (Г. Бовері), згідно з якою в основі трансформації нормальної клітини в пухлинну лежить мутація.
Мутаційний механізм хімічного та фізичного канцерогенезу:
Вплив канцерогенного фактора
Деполімеризація молекул ДНК
Утворення вільних груп нуклеотидів (генів)
Рекомбінація генів
"Самозбірка" нової ДНК з новими властивостями
Виникнення здатності до нестримного росту клітин
2. Геномному теорія (К. Гейдельберг з співавт.). Відповідно до даної теорією трансформація нормальної клітини в пухлинну не пов'язана з мутаціями генів, тобто змінами або пошкодженням їх структури, а обумовлена одночасно співіснують репресією генів, що гальмують поділ клітин, і дерепрессии генів, яка стимулює їх розподіл. Це веде до нестримного поділу клітин і передачі їх геномному змін у спадок.
Крім структурних генів існують і регуляторні гени: гени-активатори збільшують число генокопій, гени-репрессора зменшують кількість генокопій.
Відповідно до цієї гіпотези, що активує ген потрапляє на ділянку ДНК, що відповідає за експресію певного гена, наприклад, при плазмоцитома це виявляється в посиленому синтезі імуноглобулінів. У теж час, що активує ген може опинитися поряд з геном, керуючим проліферацією і диференціюванням нормальної клітини. Тоді обидва ці процеси можуть вийти з-під контролю. Результатом же буде утворення пухлини. У нормі така активація відбувається при необхідності відновлення втраченої клітинної популяції, але вона контрольована.
У генах виявлені і туморосупрессівние гени. вони пригнічують експерсіію онкогенів. наприклад, при ретинобластомі-пухлини сітківки ока виявлено відсутність генів, що пригнічують експресію онкогенів, ця спадкова пухлина виявляється у дітей найчастіше у дворічному віці. ген ретинобластоми в 90% випадків передається через батька.
3. Вірусно-генетична теорія (Л. А. Зільбер з співавт.), Згідно з якою пухлинна трансформація пов'язана з впровадженням в клітинний геном вірусної ДНК (або ДНК-копій вірусної РНК). Механізм пухлинної трансформації можна представити таким чином: частинка вірусної ДНК стає частиною геному клітини-хазяїна. ДНК-ген стає онкогенів. РНК-віруси за допомогою зворотної транскриптази на матриці РНК синтезують ДНК, яка також впроваджується в геном клітини господаря.
4. Теорія ендогенних вірусів (Р. Хьюбнер, Г. Тодаро). За цією теорією вірусні гени, або онкогени, перебувають у клітинному геномі людини і тварин у репресоване стані протягом всього життя організму і передаються в спадщину як звичайні клітинні гени. Вірусні онкогени можуть бути активовані впливом будь-якого канцерогену, результатом чого може бути перетворення нормальної клітини в пухлинну. Вважають, що ці ендогенні віруси являють собою колишні онкорнавіруси, упровадилися на ранніх етапах еволюції в клітинний геном всіх багатоклітинних організмів. після інфікування клітин вірусна РНК через власну транскриптазу синтезувала ДНК-копії, що опинилися в геномі і залишилися тут назавжди в латентному стані.
5. Теорія освіти опухолеродного генів-протовірусов (Н. Темін, Д. Балтімор). Відповідно до цієї гіпотези при звичайних нормальних умовах на матрицях РНК за допомогою клітинної ревертази відбувається синтез копій ДНК, необхідної для посилення функцій нормальних генів. Вплив канцерогенів призводить до порушення і змін структури РНК-матриць, що веде до синтезу ними мутаційних ДНК-копій. Ці мутантні ДНК-копії у потенції можуть ставати матрицею для утворення ендогенного РНК-вірусу, останні включаються в клітинний геном і викликають пухлинну трансформацію клітини.
6. Теорія недостатності репарації ДНК (М. М. Виленчик). Відповідно до цієї теорії клітинна ДНК навіть у нормальних умовах постійно піддається агресивним діям з боку екзогенних та ендогенних мутагенів, в т.ч. опухолеродного, генів. У переважній більшості випадків при цьому пухлинної трансформації клітин не відбувається завдяки функціонуванню системи репарації ДНК, що усуває пошкоджені ділянки нуклеотидів. Фактори, що знижують активність системи репарації ДНК, полегшують розвиток індукованих або спонтанних мутацій, в т.ч. і пухлинної, що сприяє пухлинній трансформації клітин.
7. Теорія недостатності імунологічного нагляду за нормальним антигенним складом внутрішнього середовища організму (Ф. Бернет). Відповідно до цієї теорії в організмі постійно відбуваються спонтанні мутації, в результаті чого утворюються мутантні клітини, включаючи пухлинні, що містять у своєму складі антигени, що несуть на собі ознаки генетично чужорідної інформації. Клітини з такими антигенами підлягають знищенню ефекторними механізмами імунної системи. В умовах імунодепресії такі спонтанно виникли пухлинні клітини не піддаються знищенню і продовжують розмножувати з утворенням пухлини. Імунодепресія може бути викликана різними чинниками, у т.ч. і канцерогенами.
8. Теорія двостадійного канцерогенезу (І. Беренблюм). Згідно цієї теорії виділяють дві стадії:
1) індукції (ініціації) - стан, найбільш ймовірно пов'язане з мутацією одного з генів, що регулюють клітинне розмноження, що призводить до утворення латентної, яка дрімає пухлинної клітини. Зворотне перетворення пухлинних клітин у здорові мало ймовірно. Але все це не означає того, що після виникнення пухлинних клітин в організмі виникає відразу і пухлинний процес. Йому передує латентний період, який триває місяцями, роками, іноді десятиліттями. Тобто на даній стадії клітина стає ініційованої, тобто потенційно здатної до необмеженого поділу, але вимагає для прояву цієї здатності ряду додаткових умов.
2) промоції-активація і розмноження раніше латентної пухлинної клітини з виходом в утворення пухлини. Тобто вплив додаткових чинників-промоторів спонукає пухлинні клітини до поділу, внаслідок чого створюється критична маса ініційованих клітин. Це в свою чергу, сприяє:
по-перше, вивільненню ініційованих клітин з-під тканинного контролю,
по-друге, мутаційного процесу
Одноразова дія хімічних канцерогенів на тварин в експерименті може перетворити нормальну клітку на пухлинну, але далі потрібно дію промоторів. В організмі людини синтезуються промоторної дії: гормони стероїдної природи, деякі медіатори запалення, фактори росту. Багато хто з них виділяються в ході запалення (хронічного особливо), забезпечуючи замісну проліферацію клітин.
На стадії ініціації грають важливу роль фармокінетіка канцерогену, його метаболізм, зв'язування з ДНК, активність процесів реплікації і репарації ДНК. Подальший розвиток-прогресія пухлинних клітин буде визначатися модифікуючими факторами. Здебільшого вони надають промоторні дію. До модифицирующим чинників відносять стать, вік, гормональний та імунний фактори, спосіб життя, харчування людини.
9. Теорія онкогенів вірусної та іншої природи (Д. Балтімор, м.Бардацід). У сімдесяті роки було встановлено, що геном ретровірусу (наприклад, вірус Рауса) складається з 4-х генів (клітинний геном людини включає в себе 50-100 тис. генів). Кожен ген кодує синтез певних білків. Один з цих чотирьох вірусних генів виявився онкогенів, що кодує синтез "саркомного" онкобелка, що викликає трансформацію нормальної клітини в пухлинну (src-онкоген). Якщо вилучити з вірусу Рауса src-онкоген, то вірус втрачає здатність індукувати пухлинний ріст. До теперішнього часу виявлено близько 30 онкогенів у 20 вивчених онкорнавірусов. Всі вірусні онкогени прийнято позначати трьома буквами: наприклад, V-src (V-вірус, src-саркома Рауса).
Встановлено, що ДНК соматичних клітин ссавців містить ділянки, гомологічні по нуклеотидного складу онкогенного вірусу саркоми Рауса-src. У нормальних клітинах аналог вірусного онкогена неактивний. Він був названий протоонкогенів, на відміну від пухлинної клітини, де він активний-називається клітинних онкогенів. Додатково в пухлинах відкрито низку клітинних онкогенів, які не знайдені у вірусах.
Джерелами клітинних онкогенів є клітинні протоонкогеныпредшественники онкогенів. Вважається, що клітинні онкогени і їх попередники не відбуваються з вірусних онкогенів, швидше, вірусні онкогени виникли з клітинних онкогенів.
Таким чином, онкогени в онкорнавіруса не є початково властивими вірусам, а "вкрадені" ними з генома тих клітин, в яких вони побували. Є підстави вважати, що клітинні протоонкогеи, з яких безпосередньо утворюються клітинні онкогени, являють собою нормальні гени, що програмують розподіл і дозрівання клітин в період ембріонального розвитку плоду людини. При зміні їх структури або активності під впливом канцерогенів вони перетворюються в активні клітинні онкогени, викликають пухлинну трансформацію клітин.
Стадії розвитку
Канцерогенез-тривалий процес накопичення генетичних пошкоджень: латентний період (т.е.період від початкових змін в клітини до перших клінічних проявів) може становити 10-20 років.
У иделяют чотири основні стадії канцерогенезу: трансформації (ініціації), проліферації (активації, промоції (см.теорію двостадійного канцерогенезу), прогресії і результату.
Прогресія-це наростання різних ознак злоякісності пухлини, які з'являються в міру її росту.
Концепцію прогресії пухлин сформулював в 1969 г.L.Foulds. Він постулював принцип незалежності виникнення і еволюції ознак злоякісності пухлини, Саме в цьому полягає принципова відмінність між прогресією пухлини, яку ніколи не можна вважати завершеною, і нормальної диференціюванням тканини, яка завжди жорстко запрограмована, аж до моменту формування кінцевої структури.
Клональне походження пухлин
Фундаментальне значення для онкології має положення про клональне походження пухлини, тобто уявлення про пухлину як потомство (клон) однієї первинної клітини, яка в результаті багатостадійного процесу придбала здатність нерегульованого зростання. Оточуючі пухлину нормальні клітини в процес виникнення злоякісної пухлини не залучені. Іншими словами, первинна трансформована клітина передає свої властивості (у тому числі головне-здатність неконтрольованого розмноження) тільки своїм нащадкам (тобто "вертикально, але не" горизонтально ", як це має місце при інфекційних захворюваннях).
На пізніх стадіях пухлинного процесу нерідко відбувається діссемініція (метастазування) пухлини-її поширення по всьому організму з виникненням вторинних вогнищ у віддалених тканинах.
Клональная гетерогенність пухлин
Трансформована клітина в результаті багаторазового розподілу виробляє клон подібних собі клетокс однаковими генотипом і фенотипом. Однак властива їй нестабільність геному призводить до появи нових клонів, що розрізняються генотипически і фенотипічно. У результаті виникає клональная гетерогенність пухлини, це її кардинальне властивість і рушійна сила всіх наступних метаморфозом. Популяція пухлинних клітин постійно перебуває під пресом природного відбору. Селективним перевагою володіють клони, найбільш швидко зростаючі і резистентні до захисних кошти організму. Завдяки дії відбору фенотип пухлини постійно змінюється, стаючи все більш агресивним і злоякісним. Нестабільність геному і як наслідок клональная гетерогенність пухлини наділяють її особливою живучістю, пристосованість до умов середовища, опірністю до терапевтичних впливів.
Пухлинний ріст
Бластомогенез-процес перетворення пухлинної клітини в пухлинну тканину-рак, коли йде інтенсивне накопичення маси пухлинних клітин.
Складний багатоступінчастий процес. Він починається з пренеопластіческого стану-передраку.
Передрак-"це патологічний стан, що характеризуються тривалим співіснуванням атрофічних, дистрофічних та проліферативних процесів, яке передує розвитку злоякісної пухлини і у великому числі випадків з наростаючою вірогідністю в неї переходить" (Л. М. Шабад).
Класифікація передпухлинних стану (за Л. М. Шабаду)
SHAPE \ * MERGEFORMAT
З наведеної схеми видно, що до суто передракових станів відносяться вогнищеві проліферати (та стадія процесу, коли вже утворюються осередки, вузли бурхливо розмножуються клітин, але без явищ як клітинного, так і тканинного атипізму) і доброякісні пухлини, які вже володіють тканинним атипізмом, але ще не мають клітинного.
В даний час ланцюг послідовних змін тканин в процесі бластомогенеза представляється наступним чином:
нерівномірна дифузна гіперплазія ----> вогнищеві проліферати, включаючи регенерацію та метаплазію ----> доброякісні пухлини ----> дисплазія I ступеня ----> дисплазія III ступеня ----> предінвазівний рак ----> інвазивний рак.
Метаплазія (від латинського metaplasis-перетворення) - це:
- "Перетворення однією характерною тканини в іншу характерну тканина, що відрізняється морфологічно і функціонально" (І. Орт, 1910)
- Стійке зміна морфологічних властивостей клітин (тканини), що супроводжується перетворенням їх у клітини (тканина) іншого типу.
Метаплазія виникає внаслідок хронічного запалення, порушень харчування, порушень функцій. Наприклад, перехідний епітелій сечового міхура при хронічному запаленні може перетворюватися в багатошаровий плоский або залізистий призматичний з вираженим слизоутворенням; при тривалому дефіциті вітаміну А виникає плоскоепітеліальная метаплазія дихальних шляхів, острівці багатошарового плоского ороговіваючого епітелію виявляються в молочній, щитовидної, передміхурової залозах при хронічних запальних процесах і в умовах проліферації, зумовленої гормональними впливами.
Дисплазія (від латинського dys-порушення, розлад і plasis-форма, освіта) - порушення в пухлинному осередку характерною для даної тканини структури, її атипія (за своєю будовою, розташуванням та взаєминам клітинних елементів пухлина різко відрізняється від вихідної нормальної тканини). Тобто, під терміном "дисплазія" розуміють відхилення від нормальної структури клітин і всього тканинного комплексу в напрямку неопластичного розвитку (тобто порушення диференціювання клітин і тканин). На практиці дисплазією позначають тільки контрольовані та оборотні порушення диференціювання клітин передпухлинного характеру в результаті проліферації камбіальних елементів (недиференційованих клітин-попередників, стовбурових клітин) з розвитком їх атипії і порушенням гістоструктури без інвазії базальної мембрани. Від групи непухлинних, тобто контрольованих проліферативних процесів, таких як регенерація, гіперплазія, метаплазія, в цілому диспластичні зміни відрізняються найбільш вираженими порушеннями. Виникаючи в епітеліальних тканинах, дисплазія проявляється як порушеннями в структурі клітин, так і в тканинній архітектоніці. Клітини втрачають мономорфность, широко варіюючи за розміром і формою. Ядра стають гіперхромними, занадто великими по відношенню до нормальних розмірів ядер і клітин.
У відповідності зі ступенем проліферації епітелію і виразністю структурної та клітинної атипії виділяють різні ступені дисплазії:
I-слабка (мала), II-помірна (середня), III-виражена (значна) дисплазії, що розрізняються вираженістю поліморфізму і гіперхромією ядер. Наростають ядерно-цитоплазматичне співвідношення (у бік ядра), число мітозів, скорочується тривалість життя клітин, що веде до швидкого оновлення клітинної популяції.
Важка дисплазія межує з завершилася малігнізацією за типом раку in situ (або рак на місці, маючи на увазі під цим, що в даній тканини вже є клітинний атипізм і спостерігається зростання в межах епітеліального пласта) або навіть інвазивного раку.
Описують перехідні форми від нормальних до атипових клітин. Одним з ранніх ознак починається неопластичного розвитку є наростання в проліферати атипових мітозів при незмінному їх кількості, а також наростання поліплоїдних ядер і збільшення числа клітин в G-фазі клітинного циклу.
Імовірність злоякісного перетворення регенераторного, гіперплазованого або метаплазованого епітелію невелика. небезпека малігнізації зростає при дисплазії, особливо тяжкого ступеня.
Системна дія пухлини. Паранеопластический синдром
Онкологічні хворі нерідко страждають від серйозних ускладнень основного захворювання, які можуть привести організм з смертельного результату. Ці ускладнення носять назву паранеопластичною синдрому. До них відносяться:
1. стан імунодепресії (особлива схильність інфекційним процесам: нагноєння, перитоніти, пневмонії, абсцеси, медіастиніт, перикардити)
2. тенденція до підвищення згортання крові (тромбоемболії)
3. м'язова дистрофія
4. гостра гіпоглікемія при пухлинах великих розмірів
5. знижена толерантність до глюкози
6. остеопороз, пов'язаний з виходом кальцію з кісткової тканини
7. дерматоміозіти (аутоімунні захворювання)
8. у молодих чоловіків відбувається інволюція сім'яників і пригнічення сперматогенезу.
9. серцево-судинна недостатність
Бурхливий розпад тканинних елементів веде до ракової інтоксикації. Частим симптомом є анемія. Можливе ураження печінки без метастазів, пов'язане з її аутолізу, яке завершує виснаження її жирових резервів. Результатом може стати гостра печінкова недостатність. Серйозні порушення, особливо в кровотворної системи, виникають в наслідок хіміотерапії.
Одним з проявів паранеопластичною синдрому є так звана ракова кахексія (загальне виснаження організму), яка виникає у періоді, близькому до термінального, і часто спостерігається при раках шлунка, підшлункової залози та печінки. Вона характеризується втратою маси тіла в основному з-за посиленого розпаду білків скелетних м'язів (частково міокарда), а також виснаження жирових депо. Супроводжується відразою до їжі (анорексія) і зміною смакових відчуттів. Одна з причин кахексії-підвищений (іноді на 20-50%) витрата енергії, обумовлений, мабуть, гормональним дисбалансом.
Біохімічні показники
Біохімічне дослідження крові онкологічного хворого дозволяє в ряді випадків судити про ступінь поширення пухлини, функціональному стані життєво важливих органів і систем, супутніх захворювань і локалізації пухлини.
Найбільш важливі кількісні показники:
- Для оцінки білоксинтезуючої функції печінки-загальний білок, альбумін, білірубін, активність аланіновой трансамінази
- Для оцінки функції нирок і сечовидільної системи-сечовина
- Інсулярного апарату підшлункової залози-глюкоза
- Про можливість ураження кісток скелета первинної пухлиною судять за вмістом у сироватці крові лужної фосфатази
- пухлинні маркери-з'єднання, які виявляються в біологічних рідинах онкологічних хворих і синтезовані або власне раковими клітинами, або клітинами нормальних тканин у відповідь на інвазію пухлини:
· Б-фетопротеїн (підвищений його вміст у сироватці крові може служити вказівкою на гепатоцелюлярний рак) раково-ембріональний антиген (виявлений у значної частини хворих на рак товстої кишки, підшлункової залози, молочної залози і легені)
· Тканинний поліпептидний антиген (виявляється при раку сечового міхура, передміхурової залози і нирок)
· Хоріонічний гонадотропін (при пухлинах трофобласта зміст маркера в сироватці крові корелює з масою пухлинних клітин)
- Маркери, асоційовані з пухлиною-білки гострої фази запалення (церулоплазмін, гаптоглобін, a 2 - глобуліни, С-реактивний білок). Їх посилена продукція при пухлинному рості може бути викликана або секретується пухлиною ростовими факторами, або вторинним запаленням.
- Лактатдегідрогеназа (ЛДГ) - один з найважливіших ферментів вуглеводного обміну, представлений 5 ізоформами (тетрамери субодиниць Н і М, які кодуються різними генами). При різних онкологічних захворюваннях виявлено підвищення активності ЛДГ у сироватці крові, причому при деяких формах переважають М-субодиниця, тоді як при інших-Н субодиниця.
- Креатінінкіназа-фермент, що підтримує оптимальні концентрації АТФ і АДФ у клітці, представлений 4 ізоформами. Підвищення концентрації креатинкінази у сироватці крові відзначається найчастіше у хворих з пухлинами шлунково-кишкового тракту.
Література
1. Ю.І. Бандажевський. Імунна регуляція онтогенезу .-- Гомель, 1994 р.
2. Загальна патологія людини. Під ред. А.І.Струкова.-М.: Медіціна.-1990р.
3. Патологічна фізіологія. Під ред. А.Д. Адо .- Томськ, видавництво Томського університету .- 1994
4. Патологічна фізіологія. Під ред. Зайко Н.Н., Кіев.1985 р.
5. Патофізіологія. Курс лекцій. Під ред. П.Ф. Литвицького. М. - "Медицини" .- 1995.
6. Дильман В.М. Ендокринологічна онкологія. - Медицина. - 1974.
7. Кривчик А.А. Патофізіологічні аспекти пухлинного росту. - Мн., Обчислюємо. шк. - 1987. - 143 с.
8. Берштейн Л.М. та ін Рак і циклічні нуклеотиди: механізм пухлинного росту, гормоночутливості пухлинної тканини. - Мн., Навука i Технiка. - 1993. - 230 с.
9. Ходосова І.А. Ферменти пухлинних клітин. - Л., Наука. - 1988. - 176 с.
9. Теорія онкогенів вірусної та іншої природи (Д. Балтімор, м.Бардацід). У сімдесяті роки було встановлено, що геном ретровірусу (наприклад, вірус Рауса) складається з 4-х генів (клітинний геном людини включає в себе 50-100 тис. генів). Кожен ген кодує синтез певних білків. Один з цих чотирьох вірусних генів виявився онкогенів, що кодує синтез "саркомного" онкобелка, що викликає трансформацію нормальної клітини в пухлинну (src-онкоген). Якщо вилучити з вірусу Рауса src-онкоген, то вірус втрачає здатність індукувати пухлинний ріст. До теперішнього часу виявлено близько 30 онкогенів у 20 вивчених онкорнавірусов. Всі вірусні онкогени прийнято позначати трьома буквами: наприклад, V-src (V-вірус, src-саркома Рауса).
Встановлено, що ДНК соматичних клітин ссавців містить ділянки, гомологічні по нуклеотидного складу онкогенного вірусу саркоми Рауса-src. У нормальних клітинах аналог вірусного онкогена неактивний. Він був названий протоонкогенів, на відміну від пухлинної клітини, де він активний-називається клітинних онкогенів. Додатково в пухлинах відкрито низку клітинних онкогенів, які не знайдені у вірусах.
Джерелами клітинних онкогенів є клітинні протоонкогеныпредшественники онкогенів. Вважається, що клітинні онкогени і їх попередники не відбуваються з вірусних онкогенів, швидше, вірусні онкогени виникли з клітинних онкогенів.
Таким чином, онкогени в онкорнавіруса не є початково властивими вірусам, а "вкрадені" ними з генома тих клітин, в яких вони побували. Є підстави вважати, що клітинні протоонкогеи, з яких безпосередньо утворюються клітинні онкогени, являють собою нормальні гени, що програмують розподіл і дозрівання клітин в період ембріонального розвитку плоду людини. При зміні їх структури або активності під впливом канцерогенів вони перетворюються в активні клітинні онкогени, викликають пухлинну трансформацію клітин.
Стадії розвитку
Канцерогенез-тривалий процес накопичення генетичних пошкоджень: латентний період (т.е.період від початкових змін в клітини до перших клінічних проявів) може становити 10-20 років.
У иделяют чотири основні стадії канцерогенезу: трансформації (ініціації), проліферації (активації, промоції (см.теорію двостадійного канцерогенезу), прогресії і результату.
Прогресія-це наростання різних ознак злоякісності пухлини, які з'являються в міру її росту.
Концепцію прогресії пухлин сформулював в 1969 г.L.Foulds. Він постулював принцип незалежності виникнення і еволюції ознак злоякісності пухлини, Саме в цьому полягає принципова відмінність між прогресією пухлини, яку ніколи не можна вважати завершеною, і нормальної диференціюванням тканини, яка завжди жорстко запрограмована, аж до моменту формування кінцевої структури.
Клональне походження пухлин
Фундаментальне значення для онкології має положення про клональне походження пухлини, тобто уявлення про пухлину як потомство (клон) однієї первинної клітини, яка в результаті багатостадійного процесу придбала здатність нерегульованого зростання. Оточуючі пухлину нормальні клітини в процес виникнення злоякісної пухлини не залучені. Іншими словами, первинна трансформована клітина передає свої властивості (у тому числі головне-здатність неконтрольованого розмноження) тільки своїм нащадкам (тобто "вертикально, але не" горизонтально ", як це має місце при інфекційних захворюваннях).
На пізніх стадіях пухлинного процесу нерідко відбувається діссемініція (метастазування) пухлини-її поширення по всьому організму з виникненням вторинних вогнищ у віддалених тканинах.
Клональная гетерогенність пухлин
Трансформована клітина в результаті багаторазового розподілу виробляє клон подібних собі клетокс однаковими генотипом і фенотипом. Однак властива їй нестабільність геному призводить до появи нових клонів, що розрізняються генотипически і фенотипічно. У результаті виникає клональная гетерогенність пухлини, це її кардинальне властивість і рушійна сила всіх наступних метаморфозом. Популяція пухлинних клітин постійно перебуває під пресом природного відбору. Селективним перевагою володіють клони, найбільш швидко зростаючі і резистентні до захисних кошти організму. Завдяки дії відбору фенотип пухлини постійно змінюється, стаючи все більш агресивним і злоякісним. Нестабільність геному і як наслідок клональная гетерогенність пухлини наділяють її особливою живучістю, пристосованість до умов середовища, опірністю до терапевтичних впливів.
Пухлинний ріст
Бластомогенез-процес перетворення пухлинної клітини в пухлинну тканину-рак, коли йде інтенсивне накопичення маси пухлинних клітин.
Складний багатоступінчастий процес. Він починається з пренеопластіческого стану-передраку.
Передрак-"це патологічний стан, що характеризуються тривалим співіснуванням атрофічних, дистрофічних та проліферативних процесів, яке передує розвитку злоякісної пухлини і у великому числі випадків з наростаючою вірогідністю в неї переходить" (Л. М. Шабад).
Класифікація передпухлинних стану (за Л. М. Шабаду)
SHAPE \ * MERGEFORMAT
Пренеоплазіі |
Неоплазії |
Нерівномірне дифузна гіперплазія |
Осередкові проліферати |
Доброякісні пухлини |
Злоякісні Пухоля |
Передрак |
З наведеної схеми видно, що до суто передракових станів відносяться вогнищеві проліферати (та стадія процесу, коли вже утворюються осередки, вузли бурхливо розмножуються клітин, але без явищ як клітинного, так і тканинного атипізму) і доброякісні пухлини, які вже володіють тканинним атипізмом, але ще не мають клітинного.
В даний час ланцюг послідовних змін тканин в процесі бластомогенеза представляється наступним чином:
нерівномірна дифузна гіперплазія ----> вогнищеві проліферати, включаючи регенерацію та метаплазію ----> доброякісні пухлини ----> дисплазія I ступеня ----> дисплазія III ступеня ----> предінвазівний рак ----> інвазивний рак.
Метаплазія (від латинського metaplasis-перетворення) - це:
- "Перетворення однією характерною тканини в іншу характерну тканина, що відрізняється морфологічно і функціонально" (І. Орт, 1910)
- Стійке зміна морфологічних властивостей клітин (тканини), що супроводжується перетворенням їх у клітини (тканина) іншого типу.
Метаплазія виникає внаслідок хронічного запалення, порушень харчування, порушень функцій. Наприклад, перехідний епітелій сечового міхура при хронічному запаленні може перетворюватися в багатошаровий плоский або залізистий призматичний з вираженим слизоутворенням; при тривалому дефіциті вітаміну А виникає плоскоепітеліальная метаплазія дихальних шляхів, острівці багатошарового плоского ороговіваючого епітелію виявляються в молочній, щитовидної, передміхурової залозах при хронічних запальних процесах і в умовах проліферації, зумовленої гормональними впливами.
Дисплазія (від латинського dys-порушення, розлад і plasis-форма, освіта) - порушення в пухлинному осередку характерною для даної тканини структури, її атипія (за своєю будовою, розташуванням та взаєминам клітинних елементів пухлина різко відрізняється від вихідної нормальної тканини). Тобто, під терміном "дисплазія" розуміють відхилення від нормальної структури клітин і всього тканинного комплексу в напрямку неопластичного розвитку (тобто порушення диференціювання клітин і тканин). На практиці дисплазією позначають тільки контрольовані та оборотні порушення диференціювання клітин передпухлинного характеру в результаті проліферації камбіальних елементів (недиференційованих клітин-попередників, стовбурових клітин) з розвитком їх атипії і порушенням гістоструктури без інвазії базальної мембрани. Від групи непухлинних, тобто контрольованих проліферативних процесів, таких як регенерація, гіперплазія, метаплазія, в цілому диспластичні зміни відрізняються найбільш вираженими порушеннями. Виникаючи в епітеліальних тканинах, дисплазія проявляється як порушеннями в структурі клітин, так і в тканинній архітектоніці. Клітини втрачають мономорфность, широко варіюючи за розміром і формою. Ядра стають гіперхромними, занадто великими по відношенню до нормальних розмірів ядер і клітин.
У відповідності зі ступенем проліферації епітелію і виразністю структурної та клітинної атипії виділяють різні ступені дисплазії:
I-слабка (мала), II-помірна (середня), III-виражена (значна) дисплазії, що розрізняються вираженістю поліморфізму і гіперхромією ядер. Наростають ядерно-цитоплазматичне співвідношення (у бік ядра), число мітозів, скорочується тривалість життя клітин, що веде до швидкого оновлення клітинної популяції.
Важка дисплазія межує з завершилася малігнізацією за типом раку in situ (або рак на місці, маючи на увазі під цим, що в даній тканини вже є клітинний атипізм і спостерігається зростання в межах епітеліального пласта) або навіть інвазивного раку.
Описують перехідні форми від нормальних до атипових клітин. Одним з ранніх ознак починається неопластичного розвитку є наростання в проліферати атипових мітозів при незмінному їх кількості, а також наростання поліплоїдних ядер і збільшення числа клітин в G-фазі клітинного циклу.
Імовірність злоякісного перетворення регенераторного, гіперплазованого або метаплазованого епітелію невелика. небезпека малігнізації зростає при дисплазії, особливо тяжкого ступеня.
Системна дія пухлини. Паранеопластический синдром
Онкологічні хворі нерідко страждають від серйозних ускладнень основного захворювання, які можуть привести організм з смертельного результату. Ці ускладнення носять назву паранеопластичною синдрому. До них відносяться:
1. стан імунодепресії (особлива схильність інфекційним процесам: нагноєння, перитоніти, пневмонії, абсцеси, медіастиніт, перикардити)
2. тенденція до підвищення згортання крові (тромбоемболії)
3. м'язова дистрофія
4. гостра гіпоглікемія при пухлинах великих розмірів
5. знижена толерантність до глюкози
6. остеопороз, пов'язаний з виходом кальцію з кісткової тканини
7. дерматоміозіти (аутоімунні захворювання)
8. у молодих чоловіків відбувається інволюція сім'яників і пригнічення сперматогенезу.
9. серцево-судинна недостатність
Бурхливий розпад тканинних елементів веде до ракової інтоксикації. Частим симптомом є анемія. Можливе ураження печінки без метастазів, пов'язане з її аутолізу, яке завершує виснаження її жирових резервів. Результатом може стати гостра печінкова недостатність. Серйозні порушення, особливо в кровотворної системи, виникають в наслідок хіміотерапії.
Одним з проявів паранеопластичною синдрому є так звана ракова кахексія (загальне виснаження організму), яка виникає у періоді, близькому до термінального, і часто спостерігається при раках шлунка, підшлункової залози та печінки. Вона характеризується втратою маси тіла в основному з-за посиленого розпаду білків скелетних м'язів (частково міокарда), а також виснаження жирових депо. Супроводжується відразою до їжі (анорексія) і зміною смакових відчуттів. Одна з причин кахексії-підвищений (іноді на 20-50%) витрата енергії, обумовлений, мабуть, гормональним дисбалансом.
Біохімічні показники
Біохімічне дослідження крові онкологічного хворого дозволяє в ряді випадків судити про ступінь поширення пухлини, функціональному стані життєво важливих органів і систем, супутніх захворювань і локалізації пухлини.
Найбільш важливі кількісні показники:
- Для оцінки білоксинтезуючої функції печінки-загальний білок, альбумін, білірубін, активність аланіновой трансамінази
- Для оцінки функції нирок і сечовидільної системи-сечовина
- Інсулярного апарату підшлункової залози-глюкоза
- Про можливість ураження кісток скелета первинної пухлиною судять за вмістом у сироватці крові лужної фосфатази
- пухлинні маркери-з'єднання, які виявляються в біологічних рідинах онкологічних хворих і синтезовані або власне раковими клітинами, або клітинами нормальних тканин у відповідь на інвазію пухлини:
· Б-фетопротеїн (підвищений його вміст у сироватці крові може служити вказівкою на гепатоцелюлярний рак) раково-ембріональний антиген (виявлений у значної частини хворих на рак товстої кишки, підшлункової залози, молочної залози і легені)
· Тканинний поліпептидний антиген (виявляється при раку сечового міхура, передміхурової залози і нирок)
· Хоріонічний гонадотропін (при пухлинах трофобласта зміст маркера в сироватці крові корелює з масою пухлинних клітин)
- Маркери, асоційовані з пухлиною-білки гострої фази запалення (церулоплазмін, гаптоглобін, a 2 - глобуліни, С-реактивний білок). Їх посилена продукція при пухлинному рості може бути викликана або секретується пухлиною ростовими факторами, або вторинним запаленням.
- Лактатдегідрогеназа (ЛДГ) - один з найважливіших ферментів вуглеводного обміну, представлений 5 ізоформами (тетрамери субодиниць Н і М, які кодуються різними генами). При різних онкологічних захворюваннях виявлено підвищення активності ЛДГ у сироватці крові, причому при деяких формах переважають М-субодиниця, тоді як при інших-Н субодиниця.
- Креатінінкіназа-фермент, що підтримує оптимальні концентрації АТФ і АДФ у клітці, представлений 4 ізоформами. Підвищення концентрації креатинкінази у сироватці крові відзначається найчастіше у хворих з пухлинами шлунково-кишкового тракту.
Література
1. Ю.І. Бандажевський. Імунна регуляція онтогенезу .-- Гомель, 1994 р.
2. Загальна патологія людини. Під ред. А.І.Струкова.-М.: Медіціна.-1990р.
3. Патологічна фізіологія. Під ред. А.Д. Адо .- Томськ, видавництво Томського університету .- 1994
4. Патологічна фізіологія. Під ред. Зайко Н.Н., Кіев.1985 р.
5. Патофізіологія. Курс лекцій. Під ред. П.Ф. Литвицького. М. - "Медицини" .- 1995.
6. Дильман В.М. Ендокринологічна онкологія. - Медицина. - 1974.
7. Кривчик А.А. Патофізіологічні аспекти пухлинного росту. - Мн., Обчислюємо. шк. - 1987. - 143 с.
8. Берштейн Л.М. та ін Рак і циклічні нуклеотиди: механізм пухлинного росту, гормоночутливості пухлинної тканини. - Мн., Навука i Технiка. - 1993. - 230 с.
9. Ходосова І.А. Ферменти пухлинних клітин. - Л., Наука. - 1988. - 176 с.